PENYAKIT PARKINSON

DAN

OBAT ANTI PARKINSON (gol. Antikolinergik)

DISUSUN OLEH

NAMA : DENNY

NIM : 11.01.034

KLMPK : III (TIGA)

Diajukan Sebagai Tugas Porto Folio

Dalam Rangkaian Matakuliah

FARMAKOLOGI TOKSIKOLOGI 2

Semester Akhir 2012/2013

PROGRAM STUDI S1 FARMASI

SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI

MAKASSAR

2013

1

KATA PENGANTAR

Puji syukur kami panjatkan kehadirat Tuhan Yang Maha Esa karena atas

berkat rahmat dan karunia-Nyalah sehingga saya dapat menyelasaikan makalah

tentang Imunologi ini. Adapun makalah ini membahas tentang “ PENYAKIT

PARKINSON DAN OBAT ANTIPARKINSON”.

Makalah ini dibuat untuk dengan tujuan mengembangkan pengetahuan dan

wawasan kita serta untuk mengetahui tentang pengertian, penyebab, dan akibat

penyakit Parkinson dan mengetahui obat-obat yang bekerja pada penyakit tersebut

serta mengetahui bagaimana obat tersebut bekerja serta pembagian golongan obat

antiparkinson, selain itu banyak hal yang kita ketahui dari Materi ini.

Akhirnya, saya mengucapkan terima kasih kepada Dosen dan teman-teman

yang telah membimbing dalam pembuatan makalah ini maupun penyusunan

makalah ini hingga selesai. Sangat disadari bahwa makalah ini tak luput dari

kesalahan dan kekurangan. Oleh karena itu, saran dan kritik yang bersifat

membangun sangat diharapkan dari para pembaca demi perbaikan makalah ini

untuk selanjutnya. Semoga makalah ini dapat bermanfaat bagi kita semua. Amin….

Makassar, 2013

Penyusun

2

DAFTAR ISI

HALAMAN SAMPUL............................................................................................................. 1

KATA PENGANTAR.............................................................................................................. 2

DAFTAR ISI.............................................................................................................................. 3

A. PENDAHULUAN........................................................................................................... 4

1. PENGERTIAN / URAIAN UMUM TENTANG PARKINSON ............. 4

2. PENYEBAB PARKINSON ............................................................................. 5

3. GEJALA PENYAKIT PARKINSON ............................................................. 7

B. PRINSIP PENGOBATAN / FARMAKOLOGIS ANTIPARKINSON .............. 11

1. PRINSIP PENGOBATAN ANTIPARKINSON ......................................... 11

2. OBAT ANTIPARKINSON GOLONGAN ANTIKOLINERGIK.............. 11

C. KESIMPULAN ............................................................................................................... 15

DAFTAR PUSTAKA

3

A. PENDAHULUAN

1. PENGERTIAN / URAIAN UMUM TENTANG PARKINSON

Penyakit Parkinson (PD) pertama kali dideskripsikan secara lengkap gejalanya

oleh seorang dokter dan geologis dari Inggris yaitu James Parkinson sekitar 2 abad

yang lalu (1817) melalui monografnya An Essay on the Shaking Palsy. Atas jasa dari

Arvid Carlsson sebagai pemenang Nobel Prize, saat ini kita mengetahui lebih dalam

lagi mengenai prinsip kelainan penyakit Parkinson yaitu hilangnya fungsi dopamine

(DA) dan pengobatan menggunakan levodopa sebagai metoda pengobatan yang

dipakai, setidaknya saat ini kita telah mencapai suatu tahap pengertian dimana

kelainan yang terjadi dan bagaimana cara memperbaikinya.

Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegenerative progresif yang

disebabkan karena proses degenerasi spesifik neuron-neuron dopaminergik ganglia

basalis terutama di substansia nigra pars kompakta yang disertai inklusi sitoplasmik

eosinofilik (badan lewy). Penyakit Parkinson adalah tipe tersering dari suatu

keadaan Parkinsonism, lebih kurang 80% dari seluruh kasus. Selain itu penyakit

Parkinson juga merupakan penyakit neurodegenerative tersering kedua setelah

demensia Alzheimer.

Insidensi dan prevalensi yang pasti dari penyakit Parkinson tidak diketahui.

Pada umumnya PD muncul pada usia 40-70 tahun, rata-rata diatas usia 55 tahun,

lebih sering ditemukan pada laki-laki dibandingkan perempuan dengan rasio 3:2.

Suatu kepustakaan menyebutkan prevalensi tertinggi penyakit Parkinson terjadi

pada ras Kaukasian di Amerika Utara dan ras Eropa (0,98 % hingga 1,94%);

menengah terdapat pada ras Asia (0,018 %) dan prevalensi terendah terdapat pada

4

ras kulit hitam di Afrika (0,01 %).

PD terdapat 4 manifestasi  gejala utama motorik : tremor saat istirahat,

rigiditas, bradikinesia (berkurang atau lambatnya suatu gerakan), dan instabilitas

postural. Selain itu pada PD juga terdapat gejala non motorik yang termasuk

didalamnya adalah gangguan sensoris dan otonom serta gangguan neurobehavioral

(neuropsikiatri) seperti depresi, ansietas, dan psikosis.

Kebanyakan orang yang menderita Parkinson Disease (PD) tidak diketahui

penyebab pastinya (idiopatik). Namun ada juga hal lainnya yang diperkirakan

menyebabkan PD seperti genetic, toksin, trauma kepala, anoksia serebral, dan

Parkinson yang disebabkan oleh obat-obatan.

2. PENYEBAB PARKINSON

Jauh di dalam otak ada sebuah daerah yang disebut ganglia basalis. Jika otak

memerintahkan suatu aktivitas (misalnya mengangkat lengan), maka sel-sel saraf di

dalam ganglia basalis akan membantu menghaluskan gerakan tersebut dan

mengatur perubahan sikap tubuh. Ganglia basalis mengolah sinyal dan

mengantarkan pesan ke talamus, yang akan menyampaikan informasi yang telah

diolah kembali ke korteks otak besar.

Keseluruhan sinyal tersebut diantarkan oleh bahan kimia neurotransmiter

sebagai impuls listrik di sepanjang jalur saraf dan di antara saraf-saraf.

Neurotransmiter yang utama pada ganglia basalis adalah dopamin.

Pada penyakit Parkinson, sel-sel saraf pada ganglia basalis mengalami

kemunduran sehingga pembentukan dopamin berkurang dan hubungan dengan sel

saraf dan otot lainnya juga lebih sedikit. Penyebab dari kemunduran sel saraf dan

berkurangnya dopamin terkadang tidak diketahui. Penyakit ini cenderung

diturunkan, walau terkadang faktor genetik tidak memegang peran utama.

5

Kadang penyebabnya diketahui. Pada beberapa kasus, Parkinson merupakan

komplikasi yang sangat lanjut dari ensefalitis karena virus (suatu infeksi yang

menyebabkan peradangan otak). Kasus lainnya terjadi jika penyakit degeneratif

lainnya, obat-obatan atau racun memengaruhi atau menghalangi kerja dopamin di

dalam otak. Misalnya obat anti psikosa yang digunakan untuk mengobati paranoia

berat dan skizofrenia menghambat kerja dopamin pada sel saraf.

Penyakit Parkinson dimulai secara samar-samar dan berkembang secara

perlahan.

Pada banyak penderita, pada mulanya Parkinson muncul sebagai tremor

(gemetar) tangan ketika sedang beristirahat, tremor akan berkurang jika tangan

digerakkan secara sengaja dan menghilang selama tidur. Stres emosional atau

kelelahan bisa memperberat tremor. Pada awalnya tremor terjadi pada satu tangan,

akhirnya akan mengenai tangan lainnya, lengan dan tungkai. Tremor juga akan

mengenai rahang, lidah, kening dan kelopak mata.

Pada sepertiga penderita, tremor bukan merupakan gejala awal; pada

penderita lainnya tremor semakin berkurang sejalan dengan berkembangnya

penyakit dan sisanya tidak pernah mengalami tremor.

Penderita mengalami kesulitan dalam memulai suatu pergerakan dan terjadi

kekakuan otot. Jika lengan bawah ditekuk ke belakang atau diluruskan oleh orang

lain, maka gerakannya terasa kaku. Kekakuan dan imobilitas bisa menyebabkan sakit

otot dan kelelahan. Kekakuan dan kesulitan dalam memulai suatu pergerakan bisa

menyebabkan berbagai kesulitan. Otot-otot kecil di tangan seringkali mengalami

gangguan, sehingga pekerjaan sehari -hari (misalnya mengancingkan baju dan

mengikat tali sepatu) semakin sulit dilakukan.

Penderita mengalami kesulitan dalam melangkah dan seringkali berjalan

6

tertatih-tatih dimana lengannya tidak berayun sesuai dengan langkahnya. Jika

penderita sudah mulai berjalan, mereka mengalami kesulitan untuk berhenti atau

berbalik. Langkahnya bertambah cepat sehingga mendorong mereka untuk berlari

kecil supaya tidak terjatuh. Sikap tubuhnya menjadi bungkuk dan sulit

mempertahankan keseimbangan sehingga cenderung jatuh ke depan atau ke

belakang.

Wajah penderita menjadi kurang ekspresif karena otot-otot wajah untuk

membentuk ekspresi tidak bergerak. Kadang berkurangnya ekspresi wajah ini

disalah artikan sebagai depresi, walaupun memang banyak penderita Parkinson

yang akhirnya mengalami depresi. Pandangan tampak kosong dengan mulut terbuka

dan matanya jarang mengedip. Penderita seringkali ileran atau tersedak karena

kekakuan pada otot wajah dan tenggorokan menyebabkan kesulitan menelan.

Penderita berbicara sangat pelan dan tanpa aksen (monoton) dan menjadi gagap

karena mengalami kesulitan dalam mengartikulasikan fikirannya. Sebagian besar

penderita memiliki intelektual yang normal, tetapi ada juga yang menjadi pikun.

3. GEJALA PENYAKIT PARKINSON

Gejala utama dari penyakit pd adalah ("trap"):

" Tremor: Tremor Istirahat (Rest Tremor) yang khas ini merupakan gejala

yang paling jelas, sering terdapat pada awal penyakit dan mudah diidentifikasi

oleh penderita maupun keluarganya sendiri. Rest tremor ini bersifat kasar (kurang

lebih 4 siklus/detik), dan gerakannya seperti memulung pil (pill-rolling) atau

seperti menghitung uang logam. Tremor dapat dimulai dari satu ekstremitas saja

pada awal gejala dan dapat menyebar sehingga mengenai seluruh anggota tubuh

(lengan, rahang, lidah, kelopak mata, tungkai) bahkan juga suara. Tremor dapat

7

menghilang jika otot berelaksasi total ataupun dengan melakukan gerakan

volunter. Faktor fisik dan emosi dapat mencetuskan timbulnya tremor ini. Ada

jenis tremor yang lainnya dengan frekuensi 7-8 siklus/menit. Tidak seperti yang 4

siklus/menit, tremor ini dapat tetap ada pada gerakan volunter dan tidak

berhubungan dengan posisi diam dari anggota gerak (bukan rest tremor) dan lebih

mudah hilang pada posisi otot yang relaksasi. Pasien bisa menampakkan gejala

kedua tremor ini atau hanya salah satunya.

" Rigiditas: kekakuan; peningkatan tonus otot. Dikombinasikan dengan rest

tremor, kekakuan ini menghasilkan fenomena 'cog-wheel' saat ekstremitas

digerakkan secara pasif.  Hal ini juga sangat jelas dapat dirasakan dengan cara

mempalpasi otot pasien bahkan pada keadaan rileks

" Bradykinesia/Akinesia: pengurangan atau tidak adanya gerakan sama

sekali. Gerakan cepat, berulang-ulang menghasilkan sebuah gerakan disritmik dan

pengurangan kekuatan gerakan.

" Postural instability (ketidakstabilan postural): tidak adanya refleks postural

sehingga mengakibatkan ketidakseimbangan dan rasa ingin jatuh

Gejala Motorik

Penyakit Parkinson ditegakkan diagnosis secara pasti melalui ditemukannya

: degenerasi dan hilangnya sel saraf berpigmen di substansia nigra (pars

compacta) dan badan inklusi (Badan Lewi) intraneuronal di substansia nigra.

Penyakit ini dapat ditegakkan secara klinis yang timbul berupa trias motorik : 1)

tremor saat istirahat, 2) rigiditas, dan 3) bradikinesia/akinesia ( berkurang atau

lambatnya suatu gerakan). Penegakkan diagnosis penyakit Parkinson berdasarkan

8

kombinasi gejala spesifik yang timbul, namun terdapat heterogenitas pada setiap

individu dan tidak ada yang spesifik. Salah satu klasifikasi yang dipakai untuk

penegakkan diagnosis PD secara klinis yaitu melalui kriteria dari Hughes:

Possible

Terdapat salah satu dari gejala utama : resting tremor, rigiditas, bradikinesia,

kegagalan refleks postural

Probable

Kombinasi dua gejala utama (termasuk kegagalan refleks postural) atau satu

dari tiga gejala pertama yang tidak simetris (dua dari empat tanda motorik)

Definite

Kombinasi tiga dari empat gejala atau dua gejala dengan satu gejala lain

yang tidak simetris (tiga tanda kardinal) dan responsif terhadap pengobatan

levodopa.

Lebih jauh lagi gejala klinis tidak terjadi pada awal penyakit Parkinson dan

dapat terjadi kesalahan diagnosis dengan menganggapnya sebagai suatu fenomena

depresi. Sebagai salah satu contoh kasus seorang pasien di poliklinik, teman-

temannya menyatakan kepada dokter bahwa sekitar 10 tahun sebelum diagnosis

PD ditegakkan, pasien ini dikatakan tidak pernah tersenyum setiap di foto.

Pada suatu seri penelitian klinis paling akhir menunjukkan bahwa gejala

klasik tremor pada pasien PD terjadi sekitar 70 % pada awal penyakit, dan sekitar

5 % nya datang dengan depresi atau nervousness. Pada penelitian yang sama,

terdapat subgroup penelitian mengalami gejala somatik yang bervariasi, yaitu

9

terdapatnya muka topeng atau kelelahan, yang dapat disalah persepsikan sebagai

gejala primer depresi dibanding sebagai PD.

Gejala-gejala yang terjadi pada pasien berhubungan dengan trias motorik

pada PD, beberapa diantaranya bertumpang tindih dengan terjadinya suatu

gangguan mood. PD dapat dianggap sebagai suatu kelainan primer depresi, dan

terjadinya depresi menjadi tidak dikenali pada pasien PD. Dan setelah dua

keadaan klinis tersebut terdeteksi akan timbul kesulitan dalam menentukan

manakah yang menjadi fenomena klinis motor primer atau patologi primer

psikiatrik. (lihat table 1). Sebagai contoh, bradikinesia juga dikenal sebagai

komponen didalam depresi, dan biasa dideskripsikan sebagai retardasi

psikomotor.

Gejala tremor yang terjadi pada sekitar 80 % pasien dengan penyakit

Parkinson, dapat menjadi suatu komponen yang signifikan pada gejala ansietas.

Beberapa pasien juga melaporkan adanya tremor anggota dalam tubuh yang juga

dapat berhubungan dengan ansietas. Tremor yang timbul pada awal dari PD

menjadi sulit dikenali sebagai suatu gejala PD bila tidak disertai gejala motorik

lainnya. Rigiditas ditandai adanya peningkatan tonus saat pergerakan pasif, dapat

juga bermanifestasi dalam bentuk seperti keram otot ataupun nyeri. Adanya

rigiditas meimbulkan suatu kelainan dalam berjalan dan mengganggu postur

tubuh, refleks posisi tubuh yang menghilang, gangguan keseimbangan bahkan

kejadian jatuh pada pasien PD sering terjadi seiring dengan progresivitas

penyakit. Gejala lainnya seperti disartri, gangguan visual dan genitourinarius,

10

gangguan tidur, kulit berkeringat dan berminyak, edema, konstipasi, parestesia,

kelelahan dan penurunan rasa penciuman juga dapat terjadi pada keadaan PD

tingkat lanjut. Fenomena-fenomena tersebut dapat terjadi sebagai gangguan mood

dan terapi antidepresan.

B. PRINSIP UTAMA PENGOBATAN / FARMAKOLOGIS ANTIPARKINSON

1. PRINSIP PENGOBATAN ANTIPARKINSON

Berbagai obat Parkinson yg dikenal: antikolinergik, levodopa kombinasi,

COMT-inhibitor, MAO-B inhibitor, dopamine agonis, NMDA antagonis.

Prinsip obat Parkinson's disease, kira-kira agar dopamin dapat kembali ke

kadar normal; khususnya di substansia nigra otak. Sehubungan dengan dopamin,

ada zat penghantar saraf lainnya yang ikut terlibat; yaitu asetilkolin. Jika dopamin

turun, maka asetilkolin secara relatif akan naik.

2. OBAT ANTIPARKINSON GOLONGAN ANTIKOLINERGIK

Dengan prinsip tersebut diatas, obat pertama untuk Parkinson's disease

dalam sejarah yaitu antikolinergik, dibuat. Antikolinergik menghambat asetilkolin

berikatan dengan reseptornya; sehingga dapat mengimbangi defisit dopamin

substansia nigra. Contoh antikolinergik adalah triheksifenidil, yang diapprove FDA

sejak 1949 untuk pengobatan Parkinson's disease.

Di tahun 1949-1950-an itu, nama penyakit ini masih parkinsonism atau

paralysis agitans. Antikolinergik cukup efektif dan jadi unggulan selama kira-kira

15-20 tahun, sampai akhirnya ditemukan levodopa.

Saat ini, triheksifenidil masih dipakai untuk terapi penyakit Parkinson.

Levodopa ditemukan pada akhir dekade 1960-an. Obat ini masih menjadi obat

standar pengobatan PD. Kelemahan utama levodopa adalah, levodopa itu sendiri

11

mudah dikonversi di jaringan perifer menjadi dopamin; sebelum levodopa mencapai

otak.

Enzim yg mengkonversi: dopa dekarboksilase. Maka itu levodopa harus

diberikan bersama dekarboksilase inhibitor: carbidopa atau benserazide. Menurut

The Lancet 1976; 308: 381-384 ~ carbidopa ataupun benserazide tidak berbeda

bermakna; alias sama saja. Dosis levodopa dan dopa dekarboksilase inhibitor

biasanya tersedia dalam rasio tetap yaitu 4 berbanding 1.

Masih ada masalah lain. Kendala utama terapi levodopa adalah kadar

levodopa plasma yang tidak stabil dan rentan fluktuasi. Hal ini mengakibatkan

pengaruh pada gerakan motorik (diskinesia) si penderita.

Selain itu levodopa kurang praktis, harus diberikan 3 kali sehari. Di akhir

masa aktif obat, sering muncul fenomena on-off. Periode ON adalah masa di mana

levodopa bekerja, sedangkan OFF adalah masa di mana levodopa tidak bekerja

(gejala timbul). Kalau periode off sudah makin panjang, biasanya itu tanda perlu

ditambahkan COMT inhibitor atau MAO inhibitor.

Penyebab kadar levodopa instabil; di antaranya peran enzim COMT (catechol-

O-methyltransferase) & MAO (monoamine-oxidase). Penghambatan enzim COMT

dapat meningkatkan ketersediaan levodopa di jaringan otak. Contoh COMT

inhibitor: entacapone dan tolcapone. Biasanya entacapone dan tolcapone ini tidak

diberikan sendirian, melainkan bersama levodopa-benserazide. Karena,

penghambatan COMT baru berguna jika kadar levodopa di otak dalam keadaan

cukup terlebih dahulu.

Sekarang sudah tersedia campuran tetap antara levodopa-dopa

dekarboksilase inhibitor 4:1 dan entacapone 200 mg. Dengan kombinasi demikian,

diharapkan efek samping akibat fluktuasi kadar dopamin lebih ringan.

12

Saat ini di Indonesia sudah tersedia kombinasi levodopa-carbidopa-

entacapone. Selain COMT, ada enzim lain yang namanya MAO, alias mono-

aminooksidase. Penghambatan MAO-B meningkatkan ketersediaan levodopa dan

memberi efek neuroprotektif. Contoh MAO-B inhibitor: selegiline dan rasagiline.

Sebenarnya beberapa review sempat meragukan tentang efektivitas selegiline,

terutama di pertengahan 1990-an

Oleh karena itu, selegiline dan rasagiline pun, teoritis tidak dapat berdiri

sendiri; sama seperti entacapone dan tolcapone. Baik COMT inhibitor maupun MAO-

B antagonist harus diberikan setelah ada levodopa-benserazide. Rival utama

levodopa adalah dopamine agonist, yaitu golongan obat yang dapat merangsang

produksi dopamin langsung di corpus striatum.

Dopamine agonists antara lain tda: pramipexole, bromokriptin, rotigotine,

ropinirole, dan cabergoline. Efek samping fluktuasi dopamin lebih lemah pada

pemberian dopamine agonists. Tapi ada "konsekuensi lain" yang juga berat.

Kelemahan dopamine agonist adalah dapat menimbulkan serangan tidur mendadak

(acute sleep attack), bahkan di saat si penderita beraktivitas.

Selain itu efek sampingnya mual muntah. Ingat lawannya yaitu dopamine

antagonist (domperidone, metoclopramide) adalah obat antimuntah. Dopamine

agonist yang efek samping serangan tidurnya lumayan berat adalah ropinirole. Yang

sedang pramipexole. Yang ringan cabergoline. Dopamine dikombinasikan dengan

levodopa, Karena keduanya sama-sama dapat dipakai sebagai monoterapi untuk

Parkinson's disease tahap awal.

Salah satu obat yang bekerja sebagai antikolinergik yang bekerja sentral

adalah Triheksifenidil.

Triheksifenidil

13

Mempunyai daya antikolinergik yang dapat memperbaiki tremor, tetapi

kurang efektif terhadap akinesia dan kekakuan. Keluarnya liur yang berlebihan juga

dipengaruhi secara baik olehnya. Dapat terjadi toleransi, kombinasi dengan

levodopa sangat berguna .

Biperiden

Derivat yang terutama efektif terhadap akinesia dan kekakuan, kurang aktif

tehadap tremor. Efek samping kurang-lebih sama

Indikasi: Parkinson, gangguan ekstrapiramidal karena obat.

Kontra indikasi: Retensi urine, glaukoma, tersumbatnya saluran cerna.

Efek samping: Gangguan lambung usus, mulut kering, gangguan penglihatan dan

efek-efek sentral (gelisah, sulit tidur, halusinasi).

Sediaan: Trihexiphenidil (generik) tabl 2mg, 5mg

14

C. KESIMPULAN

Berdasarkan pada pembahasan pada makalah yang telah disebutkan diatas,

maka dapat disimpulkan bahwa :

1. Penyakit Parkinson merupakan gangguan neurodegenerative progresif

yang disebabkan karena proses degenerasi spesifik neuron-neuron

dopaminergik ganglia basalis terutama di substansia nigra pars kompakta

yang disertai inklusi sitoplasmik eosinofilik (badan lewy).

2. Penyebabnya sel-sel saraf pada ganglia basalis mengalami kemunduran

sehingga pembentukan dopamin berkurang dan hubungan dengan sel

saraf dan otot lainnya juga lebih sedikit. Penyebab dari kemunduran sel

saraf dan berkurangnya dopamin terkadang tidak diketahui. Penyakit ini

cenderung diturunkan, walau terkadang faktor genetik tidak memegang

peran utama.

3. Prinsip pengobatan Parkinson's disease, kira-kira agar dopamin dapat

kembali ke kadar normal; khususnya di substansia nigra otak. Sehubungan

dengan dopamin, ada zat penghantar saraf lainnya yang ikut terlibat; yaitu

asetilkolin. Jika dopamin turun, maka asetilkolin secara relatif akan naik.

4. Salah satu golongan obatnya adalah Antikolinergik. Antikolinergik

menghambat asetilkolin berikatan dengan reseptornya; sehingga dapat

mengimbangi defisit dopamin substansia nigra. Contoh antikolinergik

adalah triheksifenidil, yang diapprove FDA sejak 1949 untuk pengobatan

Parkinson's disease.

15

DAFTAR PUSTAKA

1. Katzung & Trevor’s. Pharmacology Examination & Board Review 9th

Edition

2. Katzung, Bertram. 2007. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi 8. Salemba Medika:Jakarta.

3. Ganiswarna. S. A. 2005.  Farmakologi dan Terapi. Edisi IV. Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Jakarta. Hal.332

4. Goodman & Gilman. The Pharmacological Basisi of Therapeutics 12th

Edition

5. Richard A. Harvey. Lippincott’s Illustrated Reviews Pharmacology 5th

Edition

6. http://id.wikipedia.org/wiki/Penyakit_Parkinson

7. http://www.psychologymania.com/2012/12/obat-anti-parkinson.html

8. http://www.medikaholistik.com/medika.html?xmodule=document_detail&xid=208&ts=1368881182&qs=health

16