INFLAMASI AKUTMelissa Lenardi, 0906508296

Inflamasi merupakan reaksi jaringan yang bersifat dinamis terhadap jejas. Inflamasi dapat ditinjau dari sisi vaskular maupun dari sisi jaringan ikatnya.

Penyebab :Beberapa agen yang mungkin dapar menyebabkan kerusakan pada sel

dan beberapa penyebab lain penyebab kerusakan jaringan ikat, seperti gangguan vaskular maupun hormonal.Reaksi inflamasi akan diawali oleh reaksi inflamasi akut, dan bila berlanjut dan berkepanjangan akan kita kenal dengan inflamasi subacute atau kronik.

INFLAMASI AKUT

Inflamasi akut merupakan respons segera dan dini terhadap jejas yang dirancang untuk mengirimkan leukosit ke tempat jejas, leukosit membersihkan berbagai mikroba yang menginvasi dan memulai proses pembongkaran jaringan nekrotik. Terdapat 2 komponen utama dalam proses radang akut, yaitu perubahan penampang dan struktural dari pembuluh darah serta emigrasi dari leukosit. Perubahan penampang pembuluh darah akan mengakibatkan meningkatnya aliran darah dan terjadinya perubahan struktural pada pembuluh darah mikro akan memungkinkan protein plasma dan leukosit meninggalkan sirkulasi darah. Leukosit yang berasal dari mikrosirkulasi akan melakukan emigrasi dan selanjutnya berakumulasi di lokasi cedera.

Proses ini memiliki tiga komponen utama, yaitu perubahan vaskular (perubahan dalam pembuluh sarah yang mengakibatkan peningkatan aliran darah [vasodilatasi]), perubahan struktural yang meungkinkan protein plasma untuk meninggalkan sirkulasi (peningkatan permeabilitas vaskular), serta emigrasi leukosit dari mikrosirkulasi, dan terakumulasi pada pusat jejas yang pada akhirnya akan berusaha untuk melawan agen asing tersebut

Inflamasi akut memiliki bebrapa tanda-tanda umum,yakni: Rubor (redness) Calor (heat) Tumor (swelling) Dolor (pain) Functio laesa (loss of function)

Namun, secara mikroskopik, akan terlihat gambaran berupa :1. HYPERAEMIA2. EXUDATION3. EMIGRATION OF LEUCOCYTES

1

FISIK

IMUNOLOGIINFEKSI

KIMIAWITrauma

Panas/dinginRadiasi Racun kimia

sederhanaRacun

organik

BakteriVirus

Parasit Antigen-Antibodi Diperantarai sel

HYPERAEMIA

Segera setelah jejas, terjadi dilatasi arteriol lokal yang mungkin didahului oleh vasokonstriksi singkat. Sfingter prakapiler membuka dengan akibat aliran darah dalam kapiler yang telah berfungsi meningkat dan juga dibukanya anyaman kapiler yang sebelumnya inaktif. Akibatnya anyaman venular pasca kapiler melebar dan diisi darah yang mengalir deras. Dengan demikian, mikrovaskular pada lokasi jejas melebar dan berisi darah terbendung. Kecuali pada jejas yang sangat ringan, bertambahnya aliran darah (hiperemia) pada tahap awal akan disusul oleh perlambatan aliran darah, perubahan tekanan intravaskular dan perubahan pada orientasi unsur-unsur berbentuk darah terhadap dinding pembuluhnya. Perubahan pembuluh darah dilihat dari segi waktu, sedikit banyak tergantung dari parahnya jejas. Dilatasi arteriol timbul dalam beberapa menit setelah jejas. Perlambatan dan bendungan tampak setelah 10-30 menit .

Hyperaemia di dalam inflamasi berhubungan dengan perubahan mikrovaskular, yang disebut Lewis’ triple response – berupa “a FLUSH, a FLARE and a WEAL”. Hal ini ditandai dengan garis putih (dikarenakan adanya vasokonstriksi). The FLUSH merupakan garis merah (dikarenakan dilatasi kapiler). The FLARE merupakan daerah dengan warna merah yang lebih terang di sekitarnya (dikarenakan dilatasi arteri).

HYPERAEMIA dapat menjelaskan merah (rubor) dan panas (kalor) sebagai ciri radang, berdasarkan skema:

EXUDATION

Peningkatan permeabilitas vaskuler disertai keluarnya protein plasma dan sel-sel darah putih ke dalam jaringan disebut eksudasi dan merupakan gambaran utama reaksi radang akut. Vaskulatur-mikro pada dasarnya terdiri dari saluran-saluran yang berkesinambungan berlapis endotel yang

2

Jejas sel

Kerusakan sel

Perantara : kimia

Dilatasi vasular

Reaksi saraf (axon reflex)Efek langsung pada

pembuluh darah

bercabang-cabang dan mengadakan anastomosis. Sel endotel dilapisi oleh selaput basalis yang berkesinambungan

Pada ujung arteriol kapiler, tekanan hidrostatik yang tinggi mendesak cairan keluar ke dalam ruang jaringan interstisial dengan cara ultrafiltrasi. Hal ini berakibat meningkatnya konsentrasi protein plasma dan menyebabkan tekanan osmotik koloid bertambah besar, dengan menarik kembali cairan pada pangkal kapiler venula. Pertukaran normal tersebut akan menyisakan sedikit cairan dalam jaringan interstisial yang mengalir dari ruang jaringan melalui saluran limfatik. Umumnya, dinding kapiler dapat dilalui air, garam, dan larutan sampai berat jenis 10.000 dalton

Eksudat adalah cairan radang ekstravaskuler dengan berat jenis tinggi (di atas 1.020) dan seringkali mengandung protein 2-4 mg% serta sel-sel darah putih yang melakukan emigrasi. Cairan ini tertimbun sebagai akibat peningkatan permeabilitas vaskuler (yang memungkinkan protein plasma dengan molekul besar dapat terlepas), bertambahnya tekanan hidrostatik intravaskular sebagai akibat aliran darah lokal yang meningkat pula dan serentetan peristiwa rumit leukosit yang menyebabkan emigrasinya

Exudasi dapat menjelaskan The WEAL dalam Lewis’ triple response. Dengan peningkatan jumlah cairan dalam jaringan interstitial pengenceran racun Dengan peningkatan jumlah protein -- globulin memproteksi antibodi

-- Deposit fibrin membatasi penyebaran bakteri Berperan dalam proses penyembuhan luka

Mekanisme :1. Protein passage

Sinyal kimiawi merangsang kontraksi endotelial membentuk formasi bercelah untuk meningkatkan permeabilitas antar endothelial.

2. Fluid movement

3

EMIGRATION OF LEUCOCYTES

Penimbunan sel-sel darah putih, terutama neutrofil dan monosit pada lokasi jejas, merupakan aspek terpenting reaksi radang. Sel-sel darah putih mampu memfagosit bahan yang bersifat asing, termasuk bakteri dan debris sel-sel nekrosis, dan enzim lisosom yang terdapat di dalamnya membantu pertahanan tubuh dengan beberapa cara. Beberapa produk sel darah putih merupakan penggerak reaksi radang, dan pada hal-hal tertentu menimbulkan kerusakan jaringan yang berartiBaik neutrofil, maupun sel berinti tunggal dapat melewati celah antar sel endhotelial dengan menggunakan pergerakan amoeboid menuju jaringan target..

Dalam fokus radang, awal bendungan sirkulasi mikro akan menyebabkan sel-sel darah merah menggumpal dan membentuk agregat-agregat yang lebih besar daripada leukosit sendiri. Menurut hukum fisika aliran, massa sel darah merah akan terdapat di bagian tengah dalam aliran aksial, dan sel-sel darah putih pindah ke bagian tepi (marginasi). Mula-mula sel darah putih bergerak dan menggulung pelan-pelan sepanjang permukaan endotel pada aliran yang tersendat tetapi kemudian sel-sel tersebut akan melekat dan melapisi permukaan endotel

4

Emigrasi adalah proses perpindahan sel darah putih yang bergerak keluar dari pembuluh darah. Tempat utama emigrasi leukosit adalah pertemuan antar-sel endotel. Walaupun pelebaran pertemuan antar-sel memudahkan emigrasi leukosit, tetapi leukosit mampu menyusup sendiri melalui pertemuan antar-sel endotel yang tampak tertutup tanpa perubahan nyata

CHEMOTAXIS

Setelah meninggalkan pembuluh darah, leukosit bergerak menuju ke arah utama lokasi jejas. Migrasi sel darah putih yang terarah ini disebabkan oleh pengaruh-pengaruh kimia yang dapat berdifusi disebut kemotaksis. Hampir semua jenis sel darah putih dipengaruhi oleh faktor-faktor kemotaksis dalam derajat yang berbeda-beda. Neutrofil dan monosit paling reaktif terhadap rangsang kemotaksis. Sebaliknya limfosit bereaksi lemah. Beberapa faktor kemotaksis dapat mempengaruhi neutrofil maupun monosit, yang lainnya bekerja secara selektif terhadap beberapa jenis sel darah putih. Faktor-faktor kemotaksis dapat endogen berasal dari protein plasma atau eksogen, misalnya produk bakteri berupa protein maupun polipeptida

.

Beberapa agen kemotaksis penting: Fraksi sistem KOMPLEMEN (terutama C5a) Faktor derivat asan arakidonat yang diproduksi neutrophils – LEUKOTRIENS Faktor derivat BAKTERI patogen Faktor derivat limfosit khusus – LIMFOKIN

Proses tersebut menjelaskan pergerakan leukosit dan agregatnya secara besar-besaran dan terprogram dalam proses inflamasi

FAGOSITOSIS

Setelah leukosit sampai di lokasi radang, terjadilah proses fagositosis. Meskipun sel-sel fagosit dapat melekat pada partikel dan bakteri tanpa didahului oleh suatu proses pengenalan yang khas, tetapi fagositosis akan sangat ditunjang apabila mikroorganisme diliputi oleh opsonin, yang terdapat dalam serum (misalnya IgG, C3). Setelah bakteri yang mengalami opsonisasi melekat pada permukaan, selanjutnya sel fagosit sebagian besar akan meliputi partikel, berdampak pada pembentukan kantung yang dalam. Partikel ini terletak pada vesikel sitoplasma yang masih terikat pada selaput sel, disebut fagosom. Meskipun pada waktu pembentukan fagosom, sebelum menutup lengkap, granula-granula sitoplasma neutrofil menyatu dengan fagosom dan melepaskan isinya ke dalamnya, suatu proses yang disebut degranulasi. Sebagian besar mikroorganisme yang telah mengalami pelahapan mudah dihancurkan oleh fagosit yang berakibat pada kematian mikroorganisme. Walaupun beberapa organisme yang virulen dapat menghancurkan leukosit.

5

Fagositosis merupakan sebuah proses yang efisien, yaitu:1. OPSONIN – merupakan antibodi natural maupun antibodi spesifik2. Fraksinasi sistem KOMPLEMEN3. Nerupakan tahap FISIS dari lingkungan sosial

Aktivitas opsonik dipengaruhi oleh ke-solid-an, dan ke-rigid-an organ maupun medium tempatnya berada. Dimana kondisi loose dan lebih cair, aktivitasnya terhenti.

NEUTROFIL(hidup dalam 1-3 hari)

MAKROFAG(hidup dalam beberapa bulan hingga beberapa tahun)

a. Berhasil membunuh, misi terselesaikan.b. Gagal membunuh dan dapat membuat bakteri dapat

menyebar dalam saluran getah bening ke beberapa organ lain. (menjelaskan peristiwa penyebaean TB dalam tubuh)

c. Seluruh debris (meliputi sel PMN) yang telah diserna oleh makrofag akan dibuang secara bertahap dari tempat terjadinya inflamasi

d. Antigen bakteri telah siap untuk di presentasikan ke dalam sistem imun.

THE ROLE OF CHEMICAL FACTORSTerdapat beberapa substansi yang terlibat dalam proses inflamasi, yang terkadang memiliki beberapa fungsi yang overlapping, baru terdapat beberapa yang berhasil diidentifikasi. Mekanisme regularisasi dapat mencegah proses inflamasi yang tak terkontrol.

6

Beberapa agen yang berkaitan dengan dilatasi vaskular dan dapat meningkatkan permeabilitas :1. Vaso-active AMINES – muncul pada masa-masa awal, dan berlangsung sesaat.

2. Vaso-active POLYPEPTIDES yang dibentuk enzim spesifik (breakdown produk berupa protein dan jaringan)

3. MISCELLANEOUS AGENTS mempengaruhi proses inflamasi, meliputi:a. Toksik bakterib. Faktor komplemen C3a dan C5ac. Prostalglandinsd. Leukotriens (leukosit)e. Enzim lisosomal (leukosit)f. Interleukin (makrofaga)g. Faktor permeabilitas globukinh. Faktor permeabilitas kelenjar getah beningi. Breakdown produk DNA dan RNAj. Kompleks antigen-antibodik. TNF (Tumor Necrosis Factor)l. Nitric oksida (oleh sel endotelial)

7

MEDIATOR DALAM PERADANGAN

Mediator adalah caraka atau signal kimia. Mediator dalam inflamasi/radang berperan sangat penting karena merupakan komponen utama dalam komunikasi sel, amplifikasi inflamasi, ataupun opsonin, yang ketiganya berguna dalam memfasilitasi eliminasi agen penyebab radang dan juga perbaikan jaringan. Beberapa hal yang perlu diketahui dari mediator adalah sebagai berikut :- Mediator dapat berasal dari sel maupun cairan plasma (plasma protein)

Mediator dari sel biasanya diisolasi dengan membentuk granula dalam sel, sedangkan mediator pada plasma dihasilkan sebagian besar oleh hati dan berada dalam keadaan non-aktif dalam cairan darah sehingga membutuhkan mekanisme aktivasi tertentu.

- Mediator aktif diproduksi sebagai respon terhadap berbagai macam rangsangan, termasuk radangRangsangan yang dimaksud di sini adalah produk mikroba, substansi dari jaringan yang nekrosis, dan protein-protein seperti kompelemen, kinin, sistem koagulasi, yang dengan sendirinya diaktivasi oleh mikroba dan jaringan yang terluka. Mekanisme ini dapat diartikan sebagai “diaktivasi jika diperlukan, diproduksi jika dibutuhkan”.

- Mediator yang satu dapat merangsang dikeluarkannya mediator yang lainMisalnya, mediator TNF dan IL-1 dapat menstimulasi dikeluarkannnya protein selektin oleh sel endotel.

- Mediator bervariasi dalam efek dan jenis sel tempat ia bekerja- Kebanyakan mediator (terutama yang bersifat hidrofilik) hanya memiliki waktu hidup yang

pendek karena harus segera didegradasi agar tidak menimbulkan respon yang berlebihan.Terdapat dua macam mediator yang dibagi berdasarkan tempat ia berasal, yaitu mediator yang berasal dari sel (cell-derived mediators) dan mediator yang murni dari plasma darah (plasma-derived mediators). Berikut ini, yang akan dibahas secara mendalam adalah mediator yang berasal dari sel. Mediator selular dapat dibagi menjadi beberapa macam, sebagai berikut:1. Amina Vasoaktif: Histamin dan Serotonin

Amina vasoaktif maksudnya adalah berbagai macam mediator kimia yang merupakan turunan dari amina, yang dapat bekerja langsung pada sistem vaskular. Histamin paling banyak dihasilkan oleh sel mast yang biasanya terdistribusi dengan normal pada jaringan ikat longgar sebagai sel tetap (fixed cell). Perhatikan gambar berikut.

8

Gambar Mast dan Mekanisme pengeluaran mediator kimia yang terkandung di dalamnya

Pada gambar bagan di atas, dapat terlihat bahwa sel mast mengeluarkan histamin sebagai mediator kimia, yaitu Histamin, salah satu mediator yang paling umum diproduksi dan berguna untuk vasodilatasi dan meningkatkan permeabilitas vaskular. Selain itu, histamin juga menyebabkan bronkofasme pada asma dan meningkatkan produksi mukus pada saluran pernafasan. Histamin akan berikatan ada reseptor H1 pada sel endotel. Pengeluaran histamin selain disebabkan oleh pengikatan antigen dengan reseptor Fc, juga dapat disebabkan oleh (1) trauma, (2) histamine releasing hormone yang berasal dari leukosit, (3) neuropeptida (misalnya substansi P), dan (4) sitokin tertentu.

Serotonin (5-hidroksitriptamin) juga merupakan mediator kimia yang sefungsi dengan histamin, namun tempat asalnya berada di keping darah (platelet) dan beberapa sel pensekresi neuroendokrin. Serotonin akan dilepaskan ketika terjadi reaksi koagulasi (pembekuan darah), di mana keping darah akan beragregasi setelah bersentuhan langsung dengan kolagen, thrombin, ADP, dan komplek antigen-antibodi. Ini merupakan salah satu hubungan antara pembekuan dan peradangan.

2. Metabolit Asam Arakidonat (AA): Prostaglandin, Leukotrien, dan LipoksinAA merupakan salah satu turunan asam lemah yang terdiri atas 20 atom C (Karbon) yang

diperoleh dari asupan makanan ataupun konversi dari asam lenoleat. AA juga disebut sebagai eicosanoid, dan perolehan dari bahan kimia ini tidak terdapat secara bebas pada sel-sel, namun diperlukan mekanisme tertentu untuk menghasilkannya, yaitu dengan pencernaan membran lipid sel oleh enzim phospolipase A2. Senyawa eikosanoid berikatan dengan reseptor terkait protein G pada sel-sel target untuk menghasilkan suatu respon. Perhatikan gambar di bawah ini.

9

Gambar Proses metabolisme yang menghasilkan AA dan turunannya

Sebagai tambahan untuk keterangan gambar di atas, Prostaglandin (dan turunannya) terlibat dalam pemicuan timbulnya rasa sakit dan demam. Prostaglandin diproduksi oleh sel mast dan mekanisme produksinya mulai dari pencernaan lipid membran sampai kepada produksi asam arakidonat dapat dilihat pada gambar 2.3 sebelumnya.3. Platelet-Activating Factor (PAF)

Merupakan salah satu bentuk mediator yang adalah turunan dari fosfolipid. Diberi nama PAF karena mediator ini dapat menyebabkan agregasi dari keping-keping darah, namun sekarang ini ditemukan pula efek dari mediator ini yang dapat memicu terjadinya inflamasi. Dalam kontraksi yang relatif tinggi, PAF berlaku sebagai vasokonstriktor dan bronkokonstriktor, namun dalam konsentrasi yang ekstrem kecil, PAF berefek 100 – 10000 kali lebih besar dibanding histamin dalam bertindak sebagai vasodilator dan meningkatkan permeabilitas vaskular. Selain itu, PAF juga berperan dalam adhesi leukosit ke endotel, kemotaksis, degranulasi, dan peristiwa ledakan oksigen, serta stimulasi produksi berbagai macam mediator lainnya, terutama eikosanoid. 4. Reactive Oxygen Species (ROS)

ROS, meskipun terlibat dalam pencernaan mikroba dan eliminasi agen radang, juga dapat dilepaskan ke lingkungan ekstraselular akibat terjadinya frustated-leukocyte. Apabila dikeluarkan dalam konsentrasi kecil, ROS dapat merangsang pengeluaran kemokin, sitokin, dan molekul adhesi endotel yang lebih banyak, sehingga mengamplifikasi respon inflamasi. Namun, tetap saja ROS dapat menyebabkan kerusakan pada sel dan jaringan yang sehat dalam tubuh, misalnya kerusakan pada sel endotel dan sel-sel lain, serta inaktivasi antiprotease, seperti α-antitripsin. Untuk itu, dalam plasma darah, terdapat banyak zat antioksidan, misalnya enzim katalase, glutationin, SOD, ceruloplasmin, dan transferin.

10

5. Nitrogen Oksida (NO)NO berperan dalam merelaksasi otot polos vaskular dan mempromosikan terjadinya

vasodilatasi. Namun, pada beberpa keadaan, NO dapat menghambat reaksi inflamasi, misalnya menghambat agregasi keping darah, inflamasi dengan pemicu sel mast, dan rekruitment dari leukosit ke daerah inflamasi. Dengan demikian, NO dapat dikatakan sebagai faktor regulator endogenous dari respon inflamasi.

Gambar Kerja NO pada otot polos vaskuler dan makrofage

6. Sitokin dan Kemokina. Sitokin

Sitokin yang paling banyak berperan dalam inflamasi akut adalah TNF (α,β,γ) ataupun Interleukin (IL, dari 1 – 20), selain itu terdapat pula Interferon/IFN (α,β,γ). Perhatikan gambar di bawah ini untuk memperoleh gambaran dari cara kerja TNF dan IL (dalam hal ini IL-1 yang berperan dalam inflamasi akut pada masa awal).Produksi dari sitokin IL-1 diatur oleh kompleks protein multipel yang disebut sebagai inflammasome yang merespon stimuli dari mikroba dan sel-sel atau jaringan yang mati. Komplek protein ini tergolong dalam protein apoptotik caspase yang berfungsi mengaktifkan prekursor dari IL-1 menjadi sitokin yang aktif. Mutasi dari gen-gen yang mengkode protein ini akan menyebabkan penyakit demam Mediterania.

11

Gambar Kerja TNF/IL-1 pada berbagai macam sel dan efek yang dihasilkannya

b. KemokinMerupakan protein yang bersifat terutama sebagai kemoatraktan untuk leukosit. Terdapat 40 jenis kemokin di dalam tubuh, namun baru 20 yang baru teridentifikasi sampai saat ini. Namun, secara umum, berdasarkan struktur yang dibentuknya, kemokin dapat digolongkan menjadi 4 kelas, antara lain:- Kelas C-X-C (α-kemokin) dengan 2 gugus sistein di antara asma amino, misalnya IL-8. - Kelas C-C (β-kemokin) mencakup protein kemoatraktan untuk monosit (MCP-1),

eotaksin untuk eosinofil, protein inflamasi makrofage (MIP-1 α), dan RANTES (Regulated and Normal T-Cell Expressed and Secreted). Tidak bekerja pada neutrofil.

- Kelas C yang bersifat spesifik untuk limfosit- Kelas CX3C, yang hanya meliputi fraktalkin, terdapat dalam dua bentuk yaitu (1)

terikat membran plasma dan (2) turunan dari proteolisis protein terikat membran.7. Kandungan Lisosomal dari Leukosit

Kandungan lisosomal dari leukosit yang terdapat dalam granulanya apabila dilepaskan akan dapat memicu terjadinya respon inflamasi. Misalnya pada neutrofil terdapat enzim kolagenase pada granula kecil, sedangkan pada granula besar (bersifat azurofil) terdapat neutral protease. Keseimbangan akan aktivitas dari enzim-enzim berbahaya ini dikontrol oleh antiprotease.

8. NeuropeptidaDisekresikan oleh sel-sel neuron (pada sensorik dan beberapa leukosit tertentu) yang berperand dalam amplifikasi dari respon inflamasi, misalnya substansi P dan neurokinin-A. Susbtansi P dapat menyebabkan terjadinya rasa peruh, pengaturan tekanan darah, stimulasi sel endokrin, dan peningkatan permeablitas membran.

DAFTAR PUSTAKA

12

Abrams, G.D. (1995). Respon tubuh terhadap cedera. Dalam S. A. Price & L. M. Wilson, Patofisiologi: Konsep klinis proses-proses penyakit (4th ed.)(pp.35-61)(Anugerah, P., penerjemah). Jakarta: EGC (Buku asli diterbitkan 1992).

Guyton, A.C. & Hall, J.E. (1997). Buku ajar fisiologi kedokteran (9th ed.) (Setiawan, I., Tengadi, K.A., Santoso, A., penerjemah). Jakarta: EGC (Buku asli diterbitkan 1996).

Mitchell, R.N. & Cotran, R.S. (2003). Acute and chronic inflammation. Dalam S. L. Robbins & V. Kumar, Robbins Basic Pathology (7th ed.)(pp33-59). Philadelphia: Elsevier Saunders.

Robbins, S.L. & Kumar, V. (1995). Buku ajar patologi I (4th ed.)(Staf pengajar laboratorium patologi anatomik FK UI, penerjemah). Jakarta: EGC (Buku asli diterbitkan 1987).

Rukmono (1973). Kumpulan kuliah patologi. Jakarta: Bagian patologi anatomik FK UI.

13