Aspek Genetik Pada Obesitas

Oleh: Muhammad Hanifi (1106010641)

Obesitas, yang secara sederhana didefinisikan sebagai kelebihan berat badan

20% atau lebih dari berat badan ideal, merupakan salah satu masalah kesehatan terbesar

di dunia. Obesitas hari ini menyerang masyarakat di berbagai lapisan, baik

berpendidikan maupun tidak, sejahtera maupun pra-sejahtera dan sebagainya. Cepatnya

persebaran kasus obesitas diseluruh dunia menyebabkan pada tahun 2003 WHO

menetapkan obesitas sebagai world epidemic.1 Studi terkait aspek genetik dari obesitas

telah dimulai sejak lebih dari 30 tahun yang lalu, seiring dengan penerapan teknologi

biologi molekuler dalam dunia kedokteran. Dalam kurun waktu 30 tahun tersebut, telah

banyak hal diketahui terkait aspek genetik dari obesitas. Meski demikian, banyak pula

pertanyaan-pertanyaan yang belum terjawab, terutama terkait hubungan kompleks

antara faktor genetik dan faktor lingkungan dalam onset obesitas.

A. Bukti Epidemiologis Keterkaitan Gen

Berbagai studi epidemiologis telah membuktikan bahwa gen memainkan

peranan penting dalam onset obesitas. Sebuah studi memperkirakan bahwa sekitar 40%

- 70% variasi pada fenotipe-fenotipe terkait obesitas dapat diturunkan.2

Studi lain dengan subjek pasangan anak kembar memberikan gambaran menarik

terkait aspek genetik dari obesitas. Berdasarkan data yang dikumpulkan dari lebih dari

25.000 pasangan kembar dan lebih dari 50.000 anggota keluarga (baik adoptif maupun

biologis), rata-rata korelasi untuk BMI adalah 0,74 pada kembar identik, 0,32 pada

kembar tidak identik, 0,25 pada saudara kandung, 0,19 pada parental, 0,06 pada anggota

keluarga adoptif, dan 0,12 pada pasangan hidup.3-5

Ditemukannya korelasi kuat pada pasangan kembar monozigot dan tidak pada

pasangan kembar heterozigot, menunjukkan adanya pengaruh genetik yang kuat dalam

penentuan berat badan seseorang. Tentu saja hal ini didasarkan pada asumsi bahwa

sepasang anak kembar, baik monozigot maupun heterozigot, tumbuh pada lingkungan

yang sama.

B. Obesitas Monogenik dan Poligenik

Sejauh ini telah diketahui bahwa obesitas dapat muncul akibat mutasi satu buah

gen (obesitas monogenik) ataupun interaksi kompleks ratusan gen (obesitas poligenik).

Kasus obesitas monogenik sangat jarang ditemukan, hanya sekitar 1% hingga 4% kasus

obesitas merupakan obesitas monogenik.6

Salah satu gen yang telah paling banyak dipelajari terkait obesitas adalah Human

Obesity (OB) gene yang mengekspresikan hormon leptin. Pada studi yang dilakukan

pada mencit, diketahui bahwa OB gene, leptin dan reseptor leptin merupakan faktor

penting dalam regulasi nafsu makan dan regulasi pengeluaran energi. Gen OB

membentang sepanjang 20 kilobase pada kromosom 7q31. Produk dari gen ini, leptin,

adalah hormon peptida berukuran 16kD yang bersirkulasi dalam serum dalam bentuk

bebas maupun terikat.6

Saat ini telah teridentifikasi sebuah mekanisme feedback pengatur pola makan

dan pengeluaran energi yang secara sederhana digambarkan sebagai berikut: (1) leptin

diproduksi oleh sel-sel adiposit; (2) hypothalamic center melalui reseptor leptin (LRb)

menerima dan mengintegrasikan sinyal leptin; (3) sistem efektor, yang didalamnya

termasuk sistem saraf simpatetik kemudian bereaksi dengan mengatur energy intake dan

energy expenditure.7

Leptin mempengaruhi metabolisme lipid dengan menstimulasi ekspresi gen

proopiomelanocortin (gen POMP) di melanocortinergic neuron pada hipotalamus. Gen

POMP merupakan prekursor alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH), yang

nantinya akan berikatan dengan melanocortin receptor (MC4-R) di otak, yang pada

akhirnya, menurunkan nafsu makan dan mengaktivasi metabolisme lipid.7,8

Pengetahuan tentang potensi klinis leptin sebagai terapi obesitas mendapatkan

sambutan sangat baik pada awal penemuannya. Sekelompok mencit yang memiliki

defek pada gen OB (dengan demikian mengalami obesitas), menunjukkan penurunan

berat badan dengan sangat cepat setalah diberikan terapi leptin. Meski demikian, pada

akhirnya diketahui pada manusia yang mengalami obesitas, jumlah leptin dalam

serumnya justru meningkat, tanpa ditemukannya mutasi gen OB.

Pada manusia, telah diketahui bahwa mutasi gen MC4-R adalah gen yang paling

banyak menjadi penyebab obesitas monogenik. Kerusakan pada gen ini menyebabkan

seseorang tidak memiliki cukup reseptor leptin. Akibatnya orang tersebut lebih sulit

merasa kenyang dan memiliki kecenderungan lebih rendah untuk memetabolisme lipid.

Rendahnya jumlah reseptor ini juga akan menghambat mekanisme negative feedback,

sehingga leptin terus menerus diproduksi oleh sel-sel adiposit. Hal inilah yang

menjelaskan mengapa pada manusia yang mengalami obesitas, kadar leptin dalam

plasma darahnya cenderung meningkat.8

Sampai hari ini, leptin-melanocortin pathway merupakan mekanisme yang

paling jelas diketahui menyebabkan obesitas. Tetapi, disamping leptin-melanocortin

pathway, terdapat beberapa gen baru yang diduga memainkan peranan penting dalam

menjaga keseimbangan antara energy intake dan energy expenditure, antara lain

Adipogene, gen ghreline, gen lipoprotein lipase, dan gen BBS1.9

Daftar Pustaka

1. Sorensen TI.The changing lifestyle in the world. Body weight and what else? Diabetes Care

2000;23 (Suppl 2):B1-4.

2. Pérusse L, Bouchard C. Gene-diet interactions in obesity. Am J Clin Nutr 2000; 72:S1285-90.

3. Arlen P, Wei-Dong Li, Kilker R. An X-Chromosome scan reveals a locus for fat distribution in

chromosome region Xp21-22 Diabetes 2002;51:1989-91.

4. Koumanis DJ, Christou NV, Wang XL, et al. Pilot study examining the frequency of several

gene polymorphisms in a morbidly obese population. Obes Surg 2002;12:759-64.

5. Lee JH, Reed Dr, Li WD, et al. Genome scan for human obesity and linkage tomarkers in

20q13.Am J Hum Genet 1999;64:196-209.

6. Bouchard C.Genetics of human obesity:Recent results from linkage studies. J Nutr 1997;127

(Suppl):S1887-90.

7. Rosenbaum M, Leibel RL.The physiology of body weight regulation: relevance to the etiology

of obesity in children. Pediatrics 1998;101:525-39.

8. Boutin P, Froguel P. Genetics of human obesity. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab

2001;15:391-404.

9. Gruters A,Wiegand S, Krude H. Gene, fast food, and no motion: causes of childhood obesity.

MMW Fortschr Med 2002;144:34-6.