LEUKEMIA LIMFOBLASTIK AKUT

A. DefinisiLeukemia limfoblastik akut (LLA) adalah keganasan klonal sel-sel precursor limfoid. Lebih dari 80 % kasus, sel-sel ganas berasal dari limfosit B, sisanya merupakan leukemia sel T. leukemia ini merupakan bentuk leukemia yang paling banyak pada anak-anak. Walaupun demikian, 20 % dari kasus LLA adalah dewasa. Jika tidak diobati, leukemia ini bersifat fatal.

B. Epidemiologi Insidensi LLA adalah 1/60.000 orang per tahun, dengan 75% pasien berusia kurang dari 15 tahun. Insidensi puncaknya usia 3-5 tahun. LLA lebih banyak ditemukan pada pria dari pada perempuan. Saudara kandung dari pasien LLA mempunyai resiko empat kali lebih besar unuk berkembang mejadi LLA, sedangkan kembar monozigot dari pasien LLA mempunyai resiko 20% untuk berkembang menjadi LLA.

C. EtiologiPenyebab LLA pada dewasa sebagian besar tidak diketahui. Faktor keturunan dan sindrom predisposisi genetic lebih berhubungan dengan LLA yang terjadi pada anak-anak. Beberapa factor lingkungan dan kondisi klinis yang berhubungan dengan LLA adalah : 1). Radiasi ionik. Orang-orang yang selamat dari ledakan bom atom di Hiroshima dan Nagasaki mempunyai risiko relative keseluruhan 9,1 untuk berkembang menjadi LLA; 2). Paparan dengan benzene kadar tinggi dapat menyebabkan aplasia sumsum tulang, kerusakan kromosom, dan leukemia; 3). Merokok sedikit meningkatkan resiko LLA pada usia diatas 60 tahun; 4). Obat kemoterapi; 5). Infeksi virus Epstein Barr berhubungan kuat dengan LLA L3; 6). Pasien dengan sindrom Down dan Wiksott-Aldrich mempunyai resiko yang meningkat untuk menjadi LLA.

D. Patogenesis MolekularKelainan sitogenik yang paling sering ditemukan pada LLA dewasa adalah t(9;22)/BCR-ABL (20-30%) dan t(4;11)/ALL1-AF4 (6%). Kedua kelainan sitogenetik ini berhubungan dengan prognosis yang buruk. Fusi gen BCR-ABL merupakan hasil dari translokasi kroosom 9 dan 22 [t(9;22)(q34;q11)] yang dapat dideteksi hanya dengan pulse-field gen electrophoresis atau reverse transciptase polymerase chain reaction. ABL adalah nonreceptor tyrosine protein kinase yang secara enzimatik mentransfer molekul fosfat ke substrat protein, sehingga terjadi aktivasi jalur transduksi sinyal yang penting dalam regulasi proliferasi dan pertumbuhan sel.Kelainan yang lain yaitu -7, +8, dan kayotipe hipodiploid berhubungan dengan prognosis yang buruk; sedangkan t(10;14) dan karyotype hiperdiploid tinggi berhubungan dengan prognosis yang baik. Mekanisme umum lain dari pembentukan kanker adalah hilangnya atau inaktivasi gen supresor tumor yang mempunyai mempunyai peranan penting dalam mengontrol progresi siklus sel, misalnya p16(INK4A) dan p15(INK4B). Kejadian yang sering adalah delesi, mikrodelesi dan penyusunan kembali gen (gene rearrangement) yang melibatkan p16(INK4A) dan p15(INK4B). Kelainan ekspresi dari gen supresor tumor Rb dan p53 ternyata lebih sering terjadi. Kelainan yang melibatkan dua atau lebih gen-gen ini ditemukan pada sepertiga pasien LLA dewasa.

E. Klasifikasi Klasifikasi Imunologi Precursor B-Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL) 70%: common ALL (50%), null ALL, pre-B ALL T-ALL (25%) B-ALL (5%)Definisi subtype imunologi ini berdasarkan atas dua atau tidak adanya berbagai antigen permukaan sel. Subtype imunologi paling sering ditemukan adalah common ALL. Null cell ALL berasal dari sel yang sangat primitif dan lebih banyak pada dewasa. B-ALL merupakan penyakit yang jarang, dengan morfologi L3 yang sering berperilaku sebagai limfoma agresif (varian Burkitt).

Klasifikasi Morfologi the French-American-British (FAB): L1: Sel blas berukuran kecil seragam dengan sedikit sitoplasma dan nucleoli yang tidak jelas L2: Sel blas berukuran besar heterogen dengan nukleoli yang jelas dan rasio inti-sitoplasma yang rendah L3: Sel blas dengan sitoplasma bervakuola dan basofilikKebanyakan LLA pada dewasa mempunyai morfologi L2, sedangkan tipe L1 paling sering ditemukan pada anak. Sekitar 95% dari semua tipe LLA kecuali sel B mempunyai ekspresi yang meningkat dari terminal deoxynucleotidal transferase (TdT), suatu enzim nuclear yang terlibat dalam pengaturan kembali gen reseptor sel T dan immunoglobulin. Peningkatan ini sangat berguna dalam diagnosis. Jika konsentrasi enzim ini tidak meningkat, diagnosis LLA dicurigai.

F. Gambaran KlinisPresentasi klinis LLA sangat bervariasi. Pada umumnya gejala klinis menggambarkan kegagalan sumsum tulang atau keterlibatan ekstramoduler oleh sel leukemia. Akumulasi sel-sel limfoblas ganas disumsum tulang menyebabkan kurangnya sel-sel normal di darah perifer dan gejala klinis dapat berhubungan dengan anemia, infeksi dan perdarahan. Demam atau infeksi yang jelas dapat ditemukan pada separuh pasien LLA, sedangkan gejala perdaraha pada sepertiga pasien yang baru didiagnosis LLA. Perdarahan berat jarang terjadi.Gejala-gejala dan tanda-tanda klinis yang dapat ditemukan: Anemia: mudah lelah, letargi, pusing, sesak, nyeri dada Anoreksia Nyeri tulang dan sendi (karena inflamsi sumsum tulang oleh sel-sel leukemia) Demam, banyak berkeringat (gejala hipermetabolisme) Infeksi mulut, saluran napas atas dan bawah, selulitis atau sepsis. Penyebab yang paling sering adalah stafilokokus, streptokokus, dan bakteri gram negatif usus, serta berbagai sepsis jamur. Perdarahan kulit (petechiae, atraumatic eccymosis), perdarahan gusi, hematuria, perdarahan saluran cerna, perdarahan otak. Hepatomegali Splenomegali Limfadenopati Massa di mediastinum (sering pada LLA sel T) Leukemia sitem saraf pusat: nyeri kepala, muntah (gejala tekanan tinggi intrakranial), perubahan dalam status mental, kelumpuhan saraf otak terutama saraf VI dan VII, kelainan neurologik fokal Keterlibatan organ lain: testis, retina, kulit, pleura, perikardium, tonsil

G. Gambaran LaboratoriumBeberapa pemeriksaan laboratorium diperlukan untuk konfirmasi diagnostic LLA, klasifikasi prognostik dan perencanaan terapi yang tepat, yaitu :

Hitung Darah Lengkap (Complete Blood Count) dan Apus Darah TepiJumlah leukosit dapat normal, meningkat, atau rendah pada saat diagnostic. Hiperleukositosis (>100.000/mm3) terjadi pada kira-kira 15% pasien dapat melebihi 200.000/mm3. Pada umumnya terjadi anemia dan trombositopenia. Proporsi sel blas pada hitung leukosit bervariasi dari 0 sampai 100%. Kira-kira sepertiga pasien mempunyai hitung trombosit kurang dari 25.000/mm3.

Aspirasi dan Biopsi Sumsum TulangPemeriksaan ini sangat penting untuk konfirmasi diagnosis dan klasifikasi, sehingga semua pasien LLA harus diperiksa untuk analisis histologi, sitogenetik dan immunophenothyping. Apus sumsum tulang tampak hiperseluler dengan limfoblas yang sangat banyak, lebih dari 90% sel berinti pada LLA dewasa. Jika sumsum tulang seluruhnya digantikan ole sel-sel leukemia, maka aspirasi sumsum tulang dapat tidak berhasil, sehingga touch imprint dari jaringan biopsi penting untuk evaluasi gambaran sitologi.

SitokimiaGambaran morfologi sel blas pada apus darah tepi atau sumsum tulang kadang-kadang tidak dapat membedakan LLA dari Leukemia Mioblasik Akut (LMA). Pada LLA, pewarnaan Sudan black dan mieloperoksidase akan memerikan hasil yang negative. Mieloperoksidae adalah enzim sitoplasmik yang ditemukan pada granula primer dari precursor granulositik, yang dapat dideteksi pada sel blas LMA. Sitokimia juga berguna untuk membedakan precursor B dan B-ALL dari T-ALL. Pewarnaan fosfatase asam akan positif pada limfosit T yang ganas, sedangkan sel B dapat memberikan hasil yang positif pada pewarnaan periodic acid Schiff (PAS). TdT yang diekspresikan oleh limfoblasdapat dideteksi dengan pewarnaan imunoperoksidase atau flow cytometry.

Imunofenotip (dengan sitometri arus/Flow cytometry)Pemeriksaan ini berguna dalam diagnosis dan klasifikasi LLA. Reagen yang dipakai untuk diagnosis dan identifikasi subtipe imunologi adalah antibodi terhadap: Untuk sel precursor B: CD10 (common ALL antigen), CD19, CD79A, CD22, cytoplasmic m-heavy chain, dan TdT Untuk sel T: CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, dan TdT Untuk sel B: kappa atau lambda, CD19, CD20, dan CD22Pada sekitar 15-54% LLA dewasa didapatkan ekspresi antigen myeloid. Antigen myeloid yang biasa dideteksi adalah CD13, CD15, CD33.Ekspresi yang bersamaan dari antigen limfoid dan myeloid dapat ditemukan pada leukemia bifenotip akut. Kasus ini jarang dan perjalanan penyakitnya buruk.

SitogenetikAnalaisis sitogenetik sangat berguna karena beberapa kelainan sitogenik berhubungan dengan subtype LLA tertentu, dan dapat memberikan informasi prognostic. Translokasi t(8;14), t(2;8), dan t(8;22) hanya ditemukan pada LLA sel B dan kelainan kromosom ini menyebabkan disreguasi dan ekspresi yang berlebihan dari gen c-mcy pada kromosom 8. Beberapa kelaianan sitogenik dapat ditemukan pada LLA atau LMA, misalnya kromosom Philadelphia, t(9;22)(q34;q11) yang khas untuk leukemia miolositik kronik dapat juga ditemukan pada 100.000/mm3) dilakukan leukoferesis atau pemberian predison selaa 7 hari atau vinkristin sebelum terapi induksi remisi dimulai.

Terapi induksi remisiTujuan dari terapi induksi remisi adalah mencapai remisi komplit hematologik (hematologic compete remission/CR), yaitu eradikasi sel leukemia yang dapat dideteksi secara morfologi dalam darah dan sumsum tulang dan kembalinya hematopoiesis normal. Tulang punggung terapi induksi remisi adalah prednisone dan vinkristin. Terapi ini biasa terdiri dari prednisone, vinkristin, dan antrasiklin (pada umumnya deunorubisin) dan juga L-asparaginase. Tambahan obat seperti siklofosfamid, sitarabin dosis konvensional atau tinggi , merkaptopurin dapat diberikan pada beberapa regimen.Terapi dengan prednisone dan vankristin menghasilkan CR pada sekitar 50% pasien LLA de novo. Penambahan antrasiklin memperbaiki CR menjadi 70-85%. Deunorubisin biasanya diberikan seminggu sekali, tapi beberapa penelitian memberikan dosis intensifikasi (30-60 mg/m2 2-3 hari). Dosis intensifikasi berhubungan dengan mortalitas yang tinggi, sehingga diperlukan terapi suportif intensif dan pemberian factor pertumbuhan (granulocyte colony stimulating factor/GSCF). GSCF tidak memperbaiki CR tapi mempersingkat lama neutropenia 5-6 hari dan menurunkan insidens infeksi. Penamahan L-asparginase tidak memperbaiki frekuensi dan durasi CR.

Terapi Intensifikasi atau KonsolidasiSetelah tercapai remisi komplit, segera dilakukan terapi intensifikasi (eary intensification)yang bertujuan untuk mengeliminasi sel leukemia residual untuk mencegah relaps dan juga timbulnya sel yang resisten obat. Terapi ini juga dilakukan 6 bulan kemudian (late intensification). Studi Cancer and Leukemia Group B menunjukan durasi remisi dan kelangsungan hidup yang lebih baik pada pasien LLA yang mencapai remisi dan mendapat 2 kali terapi intensifikasi (early dan late intensification) dari pada pasien yang tidak mendapat terapi intensifikasi. Berbagai dosis mielosupresi dari obat yang berbeda diberikan tergantung protokol yang dipakai.

Profilaksis SSPProfilaksis SSP sangat penting dalam terapi LLA. Sekitar 50%-70% pasien LLA yang tidak mendapat terapi profilaksis ini akan menjadi relaps pada SSP. Profilaksis SSP dapat terdiri dari kombinasi kemoterapi intratekal, radiasi kranial dan pemberian sistemik obat yang mempunyai bioavabilitas SSP yang tinggi seperti metotreksat dosis tinggi dan sitarabin dosis tinggi. Pemberian ketiga kombinasi terapi ini ternyata tidak memberikan hasil yang superior, sedangkan kemoterapi itratekal saja atau kemoterapi sistemik dosis tinggi saja tidak memberikan proteksi SSP yang baik. Kemoterapi intratekal dengan radiasi kranial (antara 1800-2400 cGy) memberikan angka relaps SSP yang sama dengan kemoterapi intratekal + kemoterapi sistemik dosis tinggi tanpa radiasi kranial yaitu antara 0%-11%.

Pemeliharaan Jangka PanjangTerapi ini terdiri dari 6-merkaptopurin tiap hari dan metotreksat seminggu sekali selama 2-3 tahun. Pada LLA anak terapi ini memperpanjang disease-free survival, sedangkan pada dewasa angka relaps tetap tinggi.

Transplantasi Sumsum TulangPada pasien LLA yang mempunyai resiko tinggi untuk relaps dilakukan transplantasi sumsum tulang alogenik pada remisi komplit yang pertama. Resiko tingi untuk relaps yaitu: Kromosom Philadelphia Perubahan susunan gen MLL Hiperleukositosis Gagal mencapai remisi komplit dalam waktu 4 mingguPasien LLA dewasa yang mengalami relaps setelah mencapai remisi komplit harus menjalani transplantasi sumsum tulang alogenik beitu remisi kedua tercapai.

Terapi untuk B-ALLKebanyakan B-ALL tidak dapat diterapi dengan regimen LLA konvensional. Karena kecepatan proliferasi sel-sel leukemia-nya tinggi, maka diberikan terapi hyperfractionation dari siklofosfamid dosis tinggi dan metotreksat dosis tinggi. Saat ini tidak ada terapi yang efektif untuk B-ALL yang refrakter atau relaps.

Pilihan Terapi dan Pengelolahan Baru untuk LLA Dewasa: Terapi molekular: inhibisi direk aberasi molecular yang terlibat dalam pathogenesis:Inhibitor tirosin kinase STI571, inhibitor farnesil transferase Terapi antibodi: supresi target sel blas leukemia sesuai dengan ekspresi antigennya:CD19: anti CD19; CD20: Rituximab; CD52: Campath Transplantasi sumsum tulang non-mieloblast:Penggunaan efek graft-versus-leukemia ekstensi indikasi transplantasi sumsum tulang untuk pasien tua Evaluasi minimal residual disease (MRD):Evaluasi individu terhadap terapi penilaian elemen terapi yaitu indusi, terapi baru, dan stratifikasi resiko (MRD= sel blas leukemia residual yang tidak dapat dideteksi dengan pemeriksaan mikroskop sumsum tulang. MRD diperiksa dengan metode Polymerase Chain Reaction) Analisis microarray: analisis profil ekspresi gen dan seleksi gen yang diekspresi secara berbeda:Identifikasi faktor prognostik dan gen target untuk terapi baru.

K. Beberapa Protokol yang Dipakai untuk Terapi LLA DewasaProtocol OPAL (modified)Induksi remisi: Vinkristin 1,5 mg/m2 IV, hari 1 (max, 2 minggu) Daunorubisin 30 mg/m2 IV, hari 1,2, 14, 21, 28. Prednisone 40 mg/m2 PO, hari 1-28 lalu tapering off 2 minggu. L-asparaginase 10.000 U/m2 IV diberikan pada saat mendekari remisi komplit selama 4 hari sebelum radiasi kranial. Biasanya diberikan 4 dosis vinkristin (tiap minggu) dan 5 dosis daunorubisin. Pemberian metotreksat intratekal sesuai dengan protocol biasa. Aspirasi sumsum tulang dilakukan sekitar minggu ke-5 jika trombosit >100.000/mm3 dan neutrophil >1000/mm3 untuk konfirmasi respon komplit. Selama pemberian asparaginase harus diperiksa kadar fibrinogen. Bila fibrinogen 2mg% Doksorubisin: dosis diturunkan 25%, bila bilirubin 2-3 mg%, 50% bila bilirubin 3-4 mg%, 75% bila bilirubin >4mg% Metotreksat: dosis diturunkan: 25% bila kreatinin 1,5-2 mg%, 50% bila kreatinin >2 mg% HIDAC 1 gram/m2: bila usia 60 tahun, kreatinin > 2 mg%, kadar metotreksat 20 mmol/L

L. PrognosisKebanyakan pasien LLA dewasa dapat mencapai remisi tapi tidak sembuh dengan kemoterapi saja, dan hanya 30% yang bertahan hidup lama. Kebanyakan pasien yang sembuh dengan kemoterapi adalah usia 15-20 tahun dengan factor prognostic baik lainnya. Harapan sembuh untuk pasien LLA dewasa lainnya tergantung dari terapi yang lebih intensif dengan transplantasi sumsum tulang. Overall disease-free survival rate untuk LLA dewasa kira-kira 30%. Pasien usia >60 tahun mempunyai disease-free survival rate 10% setelah remisi komplit.