METABOLISME OBAT

I. TujuanMempelajari pengaruh beberapa senyawa kimia terhadap enzim pemetabolisme obat dengan mengukur efek farmakologinya

II. Dasar TeoriObat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian pada umumnya mengalami absorpsi, distribusi dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresikan dari dalam tubuh.(Arief,2000)Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi di dalam tubuh dan dikatalis oleh enzim (Syarif,1995). Metabolisme obat mempunyai dua efek penting.1. Obat menjadi lebih hidrofilik-hal ini mempercepat ekskresinya melalui ginjal karena metabolit yang kurang larut lemak tidak mudah direabsorpsi dalam tubulusginjal.2. Metabolit umumnya kurang aktif daripada obat asalnya. Akan tetapi, tidak selalu seperti itu, kadang-kadang metabolit sama aktifnya (atau lebih aktif) daripada obat asli. Sebagai contoh, diazepam (obat yang digunakan untuk mengobati ansietas) dimetabolisme menjadi nordiazepam dan oxazepam, keduanya aktif. (Neal,2005).Enzim yang berperan dalam dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan letaknya dalam sel, yaitu enzim mikrosom yang terdapat dalam retikulum endoplasma halus (yang pada isolasi invitro membentuk kromosom ) dan enzim non mikrosom. Kedua enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam sel hati, tetapi juga terdapat dalam sel jaringan lain, misalnya: ginjal, paru-paru, epitel saluran cerna dan plasma. Di lumen saluran cerna juga terdapat enzim non mikrosom yang dihasilkan flora usus. Enzim mikrosom mengkatalisis reaksi glukoronida, sebagian besar reaksi oksidasi obat, serta reksi reduksi dan hidrolisis. Sedangkan enzim non mikrosom mengkatalisis reaksi konjugasi lainnya, beberapa reaksi oksidasi, reaksi reduksi dan hidrolisis (Gordon dan Skett,1991).Walaupun antara metabolisme dan biotransformasi sering dibedakan, sebagian ahli mengatakan bahwa istilah metabolisme hanya diperuntukkan bagi perubahan-perubahan biokimia atau kimiawi yang dilakukan oleh tubuh terhadap senyawa endogen,

sedangkan biotransformasi adalah peristiwa yang sama bagi senyawa eksogen (xenobiotika) (Anonim,1999). Pada dasarnya,tiap obat merupakan zat asing bagi badan yang tidak diinginkan, maka badan berusaha merombak zat tadi menjadi metabolit sekaligus bersifat hidrofil agar lebih lancar diekskresi melalui ginjal. Jadi reaksi biotransformasi adaah merupakan peristiwa detoksifikasi (Anief,1984).Obat lebih banyak dirusak di hati meskipun setiap jaringan mempunyai sejumlah kesanggupan memetabolisme obat. Kebanyakan biotransformasi metabolik obat terjadi pada titik tertentu antara absorpsi obat ke dalam sirkulasi sistemik dan pembuangannya melalui ginjal. Sejumlah kecil transformasi terjadi di dalam usus atau dinding usus. Umumnya semua reaksi ini dapat dimasukkan ke dalam dua katagori utama, yaitu reaksi fase 1 dan fase 2 (Katzung, 1989).

Reaksi Fase I (Fase Non Sintetik).

Reaksi ini meliputi biotransformasi suatu obat menjadi metabolit yang lebih polar melalui pemasukan atau pembukaan (unmasking) suatu gugus fungsional (misalnya –OH, -NH2, -SH) (Neal,2005). Reksi fase I bertujuan untuk menyiapkan senyawa yang digunakan untuk metabolisme fase II dan tidak menyiapkan obat untuk diekskresi. Sistem enzim yang terlibat pada reksi oksidasi adalah sistem enzim mikrosomal yang disebut juga sistem Mixed Function Oxidase (MFO) atau sistem monooksigenase. Komponen utama yang berperan pada sistem MFO adalah sitokrom P450, yaitu komponen oksidase terminal dari suatu sistem transfer elektron yang berada dalam retikulum endoplasma yang bertanggung jawab terhadap reaksi-reaksi oksidasi obat dan digolongkan sebagai enzim yang mengandung hem (suatu hem protein ) dengan protoperfirin IX sebagai gugus prostatik (Gordon dan Skett, 1991). Reaksi-reaksi yang termasuk dalam fase I antara lain:

a) Reaksi OksidasiMerupakan reaksi yang paling umum terjadi. Reaksi ini terjadi pada berbagai molekul menurut proses khusus tergantung pada masing-masing struktur kimianya, yaitu reaksi hidroksilasi pada golongan alkil, aril, dan heterosiklik; reaksi oksidasi alkohol dan aldehid; reaksi pembentukan N-oksida dan sulfoksida; reaksi deaminasi oksidatif; pembukaan inti dan sebagainya(Anonim,1999). Reaksi oksidasi dibagi menjadi dua, yaitu oksidasi yang melibatkan

sitokrom P450 (enzim yang bertanggungjawab terhadap reaksi oksidasi) dan oksidasi yang tidak melibatkan sitokrom P450.

b) Reaksi Reduksi (reduksi aldehid, azo dan nitro). Reaksi ini kurang penting dibanding reaksi oksidasi. Reduksi terutama berperan pada nitrogen dan turunannya (azoik dan nitrat), kadang-kadang pada karbon. (Anonim, 1999). Hanya beberapa obat yang mengalami metabolisme dengan jalan reduksi, baik dalam letak mikrosomal maupun non mikrosomal

c) Reaksi Hidrolisis (deesterifikasi)Proses lain yang menghasilkan senyawa yang lebih polar adalah hidrolisis dari ester dan amida oleh enzim. Esterase yang terletak baik mikrosomal dan nonmikrosomal akan menghidrolisis obat yang mengandung gugus ester. Di hepar,lebih banyak terjadi reaksi hidrolisis dan terkonsentrasi, seperti hidrolisis peptidin oleh suatu enzim. Esterase non mikrosomal terdapat dalam darah dan beberapa jaringan (Anief,1995).

Reaksi Fase II (Fase sintetik)Reaksi ini terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat atau metabolit fase I nya dengan zat endogen. Konjugat yang dihasilkan hampir selalu kurang aktif dan merupakan molekul polar yang mudah diekskresi oleh ginjal (Neal, 2005). Reaksi konjugasi bekerja pada berbagai substrat alamnya dengan proses enzimatik terikat pada gugus reaktif yang telah ada sebelumnya atau terbentuk pada fase I. reaksi yang terjadi pada fase II ini ini meliputi konjugasi glukoronidasi, asilasi, metilasi, pembentukan asam merkapturat, dan konjugasi sulfat (Gordon dan Skett, 1991).Reaksi fase II terdiri dari :

Konjugasi asam glukoronat

Konjugasi dengan asam glukoronat merupakan cara konjugasi umum dalam proses metabolisme. Hampir semua obat mengalami konjugasi ini karena sejumlah besar gugus fungsional obat dapat berkombinasi secara enzimatik dengan asam glukoronat dan tersedianya D-asam glukoronat dalam jumlah yang cukup pada tubuh (Siswandono dan Soekardjo,2000). Koenzim antara (UDPGA : uridine diphosphoglucorinic acid) bereaksi dengan obat dengan bantuan enzim UDP glukoronosil-transferase (UGT) untuk memindahkan glukoronida ke atom O pada alkohol, fenol, atau asam karboksilat; atau atom S pada senyawa tiol; atau atom N pada senyawa2 amina dan sulfonamida.

MetilasiReaksi metilasi mempunyai peran penting pada proses biosintesis beberapa senyawa endogen, seperti norepinefrin, epinefrin, dan histaminserta untuk proses bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi adalah S-adenosil-metionin(SAM). Reaksi ini dikatalis oleh enzim metiltransferase yang terdapat dalam sitoplasma dan mikrosom (Siswandono dan Soekardjo,2000).

Konjugasi SulfatTerutama terjadi pada senyawa yang mengandung gugus fenol dan kadang-kadang juga terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa N-hidroksi. Konjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air dan membuat senyawa menjadi tidak toksik (Siswandono dan Soekardjo,2000).

AsetilasiMerupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin primer, sulfonamida, hidrasin, hidrasid, dan amina alifatik primer. Fungsi utama asetilasi adalah membuat senyawa inaktif dan untuk detoksifikasi (Siswandono dan Soekardjo,2000)

Tidak semua obat dimetabolisme melalui kedua fase tersebut ada obat yang mengalami reksi fase I saja(satu atau beberapa macam reaksi ) atau reaksi fase II saja (satu atau beberapa macam reaksi), tetapi kebanyakan obat dimetabolisme melalui beberapa reaksi sekaligus atau secara berurutan menjadi beberapa macam metabolit. Misalnya, fenobarbital membutuhkan reaksi fase I sebagai persyaratan reaksi konjugasi.Glukuronid merupakan metabolit utama dari obat yang mempunyai gugus fenol, alkohol, atau asam karboksilat. Metabolit ini biasanya tidak aktif dan cepat diekskresi melalui ginjal dan empedu. Glukuronid yang diekskresi melalui empedu dapat dihidrolisis oleh enzim β-glukuronidase yang dihasilkan oleh bakteri usus dan obat dibebaskan dapat diserap kembali. Sirkulasi enterohepatik ini memperpanjang kerja obat (Syarif, 1995)Kecepatan biotransformasi umumnya bertambah bila konsentrasi obat meningkat, hal ini berlaku sampai titik dimana konsentrasi menjadi demikian tinggi hingga seluruh molekul enzim yang melakukan pengubahan ditempati terus-menerus oleh molekul obat dan tercapai kecepatan biotransformasi yang konstan (Tan Hoan Tjay dkk., 1978). Disamping konsentrasi adapula beberapa

faktor lain yang dapat mempengaruhi kecepatan biotransformasi, yaitu:

1. Faktor intrinsikMeliputi sifat yang dimiliki obat seperti sifat fisika-kimia obat, lipofilitas, dosis, dan cara pemberian. Banyak obat, terutama yang lipofil dapat menstimulir pembentukan dan aktivitas enzim-enzim hati. Sebaliknya dikenal pula obat yang menghambat atau menginaktifkan enzim tersebut, misalnya anti koagulansia, antidiabetika oral, sulfonamide, antidepresiva trisiklis, metronidazol, allopurinol dan disulfiram (Tan Hoan Tjay dkk., 1978).

2. Faktor fisiologiMeliputui sifat-sifat yang dimiliki makhluk hidup seperti: jenis atau spesies, genetik, umur, dan jenis kelamin.

Perbedaan spesies dan galurDalam proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan galur terhadap metabolisme obat sudah banyak dilakukan yaitu pada tipe reaksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolismenya atau perbedaan kuantitatif (Siswandono dan Soekardjo,2000).

Faktor GenetikPerbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan berperan terhadap kecepatan metabolisme obat (Siswandono dan Soekardjo,2000).

Perbedaan umurPada usia tua, metabolisme obat oleh hati mungkin menurun, tapi biasanya yang lebih penting adalah menurunnya fungsi ginjal. Pada usia 65 tahun, laju filtrasi Glomerulus (LFG) menurun sampai 30% dan tiap 1 tahun berikutnya menurun lagi 1-2% (sebagai akibat hilangnya sel dan penurunan aliran darah ginjal). Oleh karena itu ,orang lanjut usia membutuhkan beberapa obat dengan dosis lebih kecil daripada orang muda (Neal,2005).

Perbedaan Jenis KelaminPada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat. Pada

manusia baru sedikit yang diketahui tentang adanya pengaruh perbedaan jenis kelamin terhadap metabolisme obat. Contoh: nikotin dan asetosal dimetabolisme secara berbeda pada pria dan wanita.

3. Faktor FarmakologiMeliputi inhibisi enzim oleh inhibitor dan induksi enzim oleh induktor. Kenaikan aktivitas enzim menyebabkan lebih cepatnya metabolisme (deaktivasi obat). Akibatnya, kadar dalam plasma berkurang dan memperpendek waktu paro obat. Karena itu intensitas dan efek farmakologinya berkurang dan sebaliknya.

4. Faktor PatologiMenyangkut jenis dan kondisi penyakit. Contohnya pada penderita stroke, pemberian fenobarbital bersama dengan warfarin secara agonis akan mengurangi efek anti koagulasinya (sehingga sumbatan pembuluh darah dapat dibuka). Demikian pula simetidin (antagonis reseptor H2) akan menghambat aktivitas sitokrom P-450 dalam memetabolisme obat-obat lain.

5. Faktor makananAdanya konsumsi alkohol, rokok, dan protein. Makanan panggang arang dan sayur mayur cruciferous diketahui menginduksi enzim CYP1A, sedang jus buah anggur diketahui menghambat metabolisme oleh CYP3A terhadap substrat obat yang diberikan secara bersamaan.

6. Faktor lingkunganAdanya insektisida dan logam-logam berat. Perokok sigaret memetabolisme beberapa obat lebih cepat daripada yang tidak merokok, karena terjadi induksi enzim. Perbedaan yang demikian mempersulit penentuan dosis yang efektif dan aman dari obat-obat yang mempunyai indeks terapi sempit.

Induksi Enzim

Contoh:

Banyak obat mampu menaikkan kapasitas metabolismenya sendiri dengan induksi enzim (menaikkan kapasitas biosintesis enzim). Induktor dapat dibedakan menjadi dua menurut enzim yang di induksinya,antaralain: 1) Jenis fenobarbital2) Jenis metilkolantrena

Untuk terapi dengan obat, induktor enzim memberi akibat berikut: Pada pengobatan jangka panjang dengan induktor enzim

terjadi penurunan konsentrasi bahan obat yang dapat mencapai tingkat konsentrasi dalam plasma pada awal pengobatan dengan dosis tertentu.

Kadar bahan berkhasiat tubuh sendiri dalam plasma dapat menurun sampai dibawah angka normal.

Pada pemberian bersama dengan obat lain terdapat banyak interaksi obat yang kadang-kadang berbahaya. Selama pemberian induktor enzim, konsentrasi obat kedua dalam darah dapat juga menurun sehingga diperlukan dosis yang lebih tinggi untuk mendapatkan efek yang sama (Ernst Mutschler,1991).

Inhibisi enzim

Inhibisi (penghambatan) enzim bisa menyebabkan interaksi obat yang tidak diharapkan. Interaksi ini cenderung terjadi lebih cepat daripada yang melibatkan induksi enzim karena interaksi ini terjadi setelah obat yang dihambat mencapai konsentrasi yang cukup tinggi untuk berkompetisi dengan obat yang dipengaruhi.(Neal,2005)

PROFIL OBAT

1. FENOBARBITALFenobarbital (fee-no-BAR-bih-tal) adalah obat anti-epilepsi

yang pertama kali digunakan pada tahun 1912. Fenobarbital digunakan untuk pengobatan epilepsi tonik-klonik, epilepsi kompleks atau parsial simpel pada orang dewasa dan anak-anak. Fenobarbital juga digunakan untuk epilepsi miklonik (myclonic). Obat ini pernah menjadi obat first line, namun sekarang menjadi obat second-line karena efek samping yang ditimbulkannya yaitu efek penenang, depresi dan agitasi. Fenobarbital merupakan obat antiepilepsi atau antikonvulsi yang efektif. Toksisitasnya relatif rendah, murah, efektif, dan banyak dipakai. Dosis antikonvulsinya berada di bawah dosis untuk hipnotis. Ia merupakan antikonvulsan yang non-selektive. Manfaat terapeutik pada serangan tonik-klonik generalisata (grand mall) dan serangan fokal kortika. Berdasarkan masa kerjanya, turunan barbiturate dibagi menjadi 4, yaitu:1. Turunan barbiturat dengan masa kerja panjang (6 jam atau lebih) Contohnya:barbiturat,metarbital,fenobarbital2.Turunan barbiturat dengan masa kerja sedang (3-6 jam) Contoh : alobarbital, amobarbital, aprobarbital, dan butabarbital berguna untuk mempertahankan tidur dalam jangka waktu yang panjang3.Turunan barbiturat dengan masa kerja pendek (0,5-3 jam) Contoh : sekobarbital, dan pentobarbital, yang digunakan untuk          menimbulkan tidur untuk orang yang sulit jatuh tidur. 4.Turunan barbiturat dengan masa kerja sangat pendek (<0,5 jam)Contoh : thiopental yang digunakan untuk anestesi umum.

Mekanisme kerja

Mekanisme kerja menghambat kejang kemungkinan melibat kanpotensiasi penghambatan sinaps melalui suatu kerja pada reseptor GABAA, rekaman intrasel neuron korteks atau spinalis kordata mencit menunjukkan bahwa fenobarbital meningkatkan respons terhadap GABA yang diberikan secara iontoforetik. Efek ini telah teramati pada konsentrasi fenobarbital yang sesuai secara terapeutik. Analisis saluran tunggal pada out patch bagian luar yang diisolasi dari neuron spinalis kordata mencit menunjukkan bahwa

fenobarbital meningkatkan arus yang diperantarai reseptor GABA dengan meningkatkan durasi ledakan arus yang diperantarai reseptor GABA tanpa merubah frekuensi ledakan. Pada kadar yang melebihi konsentrasi terapeutik, fenobarbital juga membatasi perangsangan berulang terus menerus; ini mendasari beberapa efek kejang fenobarbital pada konsentrasi yang lebih tinggi yang tercapai selama terapi status epileptikus.

Sifat Farmakokinetik

Fenobarbital diabsorbsi secara lengkap tetapi agak lambat; kosentrasi puncak dalam plasma terjadi beberapa jam setelah pemberian suatu dosis tunggal. Sebanyak 40% sampai 60% fenobarbital terikat pada protein plasma dan terikat dalam jumlah yang sama diberbagai jaringan, termasuk otak. Sampai 25 % dari suatu dosis dieliminasi melalui eksresi ginjal yang tergantung PH dalam bentuk tidak berubah; sisanya diinaktivasi oleh enzim mikrososm hati. Sitokrom P450 yang paling bertanggung jawab adalah CYP2C9, dengan sedikit metabolism oleh CYP2C19 dan 2El. Fenobarbital menginduksi enzim uridin difosfa glukuronosil transferase(UGT) dan sitokrom P450 subfamili CYP2C dan 3 A. obat-obat yang dimetabolisme oleh enzim-enzim ini dapat terurai lebih cepat jika diberikan bersama fenobarbital; yang penting, kontrasepsi oral dimetabolisme oleh CYP3A4.

Toksisitas

Sedasi merupakan efek yang tidak diharapkan dari fenobarbital yang paling sering terjadi yang tampak pada semua pasien pada awal terapi. Tingkat sedasi yang terjadi berbeda-beda  tetapi selama pengobatan kronis berkembang toleransi terhadap efek ini. Nistagmus dan ataksia terjadi pada dosis belebih. Fenobarbital kadang-kadang menyebabkan kondisi mudah marah dan hiperaktivitas pada anak-anak, serta agitasi dan kebingungan pada lanjut usia.Ruam yang mirip scarlet atau morbili, mungkin disertai dengan manifestasi alergi obat lainnya, terjadi pada 1% sampai 2% pasien. Dermatitis eksfoliatif jarang terjadi. Hipoprotrombinemia yang disertai hemoragia teramati pada bayi baru lahir yang ibunya menggunakan fenobarbital selama kehamilan; vitamin K efektif untuk penanganan atau profilaksis. Anemia megaloblastik yang berespons terhadap folat dan osteomalasia yang berespons terhadap vitamin D dosis tinggi terjadi selama terapi epilepsy dengan fenobarbital jangka panjang, seperti yang terjadi selama pengobatan dengan fenitoin.

Interaksi obat

Interaksi antara fenobarbital dan obat lain biasanya melibatkan induksi sistem enzim mikrosom hati oleh fenobarbital. Konsentrasi

fenobarbital dalam plasma dapat ditingkatkan sebanyak 40 % selama penggunaanya yang bersaman dengan asam valproat. Fenobarbital mengurangi kadar carbamazepin, lamotrigin, tiagabin, dan zonisamide dalam darah; phenobarnital mungkin megurangi konsentrasi ethosuximide dalam darah; konsentrasi Fenobarbital dalam darah meningkat oleh oxcarbazepin, juga kadar metabolit aktif oxcarbazepin dalam darah menurun; kadar Fenobarbital dalam darah seringkali meningkat oleh fenitoin, kadar fenitoin dalam darah seringkali berkurang tetapi dapat meningkat; efek sedasi meningkat saat barbiturate diberikan dengan primidone; kadar Fenobarbital dalam darah meningkat oleh valproat, kadar valproat dalam darah menurun; kadar Fenobarbital dalam darah mungkin berkurang oleh vigabatrin..Efek samping

Penggunaan fenobarbital dapat menimbulkan efek hipnotik-sedatif. Hipnotika atau obat tidur adalah zat-zat yang dalam dosis terapi diperuntukkan meningkatkan keinginan faali untuk tidur dan mempermudah atau menyebabkan tidur, pusing, ataksia dan pada anak-anak mudah terangsang. Efek samping ini dapat dikurangi dengan penambahan obat-obat lain dan pada umumnya, diberikan pada malam hari.

2. CIMETIDINCimetidin merupakan antihistamin paenghambat reseptor Histamin H2 yang berperan dalam efek histamine terhadap sekresi cairan lambung.

FarmakodinamikCimetidin menghambat reseptor H2 secara selektif dan reversible. Reseptor H2 akan merangsang sekresi cairan lambung srhingga pada pemberian Cimetidin sekresi cairan lambung dihambat. Pengaruh fisiologi cimetidin terhadap reseptor H2 lainnya, tidak begitu penting.Walaupun tidak lengkap cimetidin dan ranitidine dapat menghambat sekresi cairan lembung akibat rangsangan obat muskarinik atau gastrin. Cimetidin mengurangi volume dan kadar ion hydrogen cairan lambung. Penurunan sekresi asam lambung mengakibatkan perubahan pepsinogen menjadi pepsin menurun.

FarmakokinetikaCimetidin Bioavailabilitas cimetidin sekitar 70 % sama dengan pemberian IV atau Im ikatan protein plasma hanya 20 %.Absorbsi simetidin diperlambat oleh makanan sehingga cimetidin diberikan bersama atau segera setelah makan dengan maksud untuk memperpanjang efek pada periode paska makan. Absorpsi terutama terjadi pada menit ke 60 -90. Cimetidin masuk kedalam SSP dan kadarnya dalam cairan spinal 10-20% dari kadar serum. Sekitar 50-80% dari dosis IV

dan 40% dari dosis oral diekskresi dalam bentuk asal dalam urin. Masa paruh eliminasi sekitar 2 jam.

Interaksi Obat

Cimetidin terikat ole sitokrom P-450 sehingga menurunkan aktivitas enzim mikrosom hati, sehingga obat lain akan terakumulasi bila diberikan bersama Cimetidin. Contohnya: warfarin, fenitoin, kafein, fenitoin, teofilin, fenobarbital, karbamazepin, diazepam, propanolol, metoprolol dan imipramin. Simetidin dapat menghambat alkhohol dehidrogenase dalam mukosa lambung dan menyebabkan peningkatan alkohol serum. Obat ini tak tercampurkan dengan barbiturat dalam larutan IV. Simetidin dapat menyebabkan berbagai gangguan SSP terutama pada pasien lanjut atau dengan penyakit hati atau ginjal.

IndikasiCimetidin digunakan untuk mengobati tukak lambung dan tukak duodenum. Akan tetapi manfaat terapi pemeliharaan dalam pencegahan tukak lambung belum diketahui secara jelas. Efek penghambatannya selama 24 jam, Cimetidin 1000 mg/hari menyebabkan penurunan kira-kira 50%, sedangkan terhadap sekresi malam hari, menyebabkan penghambatan 70% dan 90%.

3. DIAZEPAM

Farmakologi Tempat yang pasti dan mekanisme kerja benzodiazepin belum diketahui pasti, tapi efek obat disebabkan oleh penghambatan  neurotransmitter  g-aminobutyric acid (GABA). Obat ini bekerja pada limbik, talamus, hipotalamus dari sistim saraf pusat dan menghasilkan efek ansiolitik, sedatif, hipnotik, relaksan otot skelet dan antikonvulsan. Benzodiazepin dapat menghasilkan berbagai tingkatk depresi SSP- mulai sedasi ringan sampai hipnosis hingga koma.

Mekanisme Kerja :  Berikatan dengan reseptor stereospesifik benzodiazepin pada saraf GABA post-sinaps di beberapa tempat dalam sistem saraf pusat, termasuk sistem limbik, susunan retikular. Menambah efek penghambat GABA pada hasil eksitabilitas saraf dengan meningkatkan permeabilitas membran saraf terhadap ion klorin. Pertukaran ion klorida menyebabkan hiperpolarisasi dan stabilisasi. (Lexy-Comp p.462)

Kontraindikasi : Depresi pernafasan, gangguan hati berat, miastenia gravis, insufisiensi pulmoner akut, glaukoma sudut sempit akut, serangan asma akut, trimester pertama kehamilan, bayi prematur; tidak boleh digunakan sebagai terapi tunggal pada depresi atau ansietas yang disertai dengan depresi. (IONI)

EfekSamping :

Efek samping pada susunan saraf pusat : rasa lelah, ataksia, rasa malas, vertigo, sakit kepala, mimpi buruk dan efek amnesia.

Efek lain : gangguan pada saluran pencernaan, konstipasi, nafsu makan berubah, anoreksia, penurunan atau kenaikan berat badan, mulut kering, salivasi, sekresi bronkial atau rasa pahit pada mulut.

Interaksi dengan obat lain :

Alkohol : Meningkatkan efek sedatif Anestetik : Meningkatkan efek sedatif Analgetik : Analgetik opioid meningkatkan efek sedatif Antibakteri : Isoniazid menghambat metabolisme diazepam;

rifampisin meningkatkan metaolisme diazepam dan mungkin benzodiazepin lainnya

Antiepileptika : Kadar plasma fenitoin dinaikkan atau diturunkan oleh diazepam dan mungkin benzodiazepina lainnya

Antihistamin : Meningkatkan efek sedatif Antihipertensi : Meningkatkan efek hipotensif; meningkatkan efek

sedatif dengan alpha-blockers

4. CURCUMIN

Mekanisme Kerja Kurkumin

Mekanisme kerja kurkumin sesungguhnya masih belum bisa dijelaskan tapi rupanya dia dapat terikat dengan enzim aminopeptidase N, (APN) dan menghambat aktivitas enzimatiknya. APN adalah suatu enzim yang terdapat pada jaringan membran di dalam tubuh (dikenal sebagai zinc-dependent metalloproteinase) dan bertanggung jawab terhadap angiogenesis dan pertumbuhan tumor. APN tersebut yang berfungsi membongkar protein pada permukaan sel jaringan tubuh sehingga sel kanker dapat mengambil alih kedudukan sel jaringan tadi dan tumbuh tak terkendali. Dugaan sementara, kemungkinan besar ikatan tak jenuh (ikatan rangkap), alfa dan beta di sekitar gugus keton pada kurkumin membentuk ikatan kovalen dengan dua nukleofil asam amino yang terdapat pada

situs aktif APN dan mampu menghambat (inhibit) aktivitasnya secara tak-dapat balik (irreversible).Sekarang ini bahkan senyawa kurkumin telah masuk fase pertama uji coba klinis untuk menahan kanker usus besar. Walaupun hasil penelitian ini juga menginpirasi kalangan ilmuwan untuk meniru atau memodifikasi sruktur kurkumin, namun kelebihan senyawa kurkumin hasil isolasi dari kunyit adalah sifatnya yang alami dan kemungkinan hanya sedikit memberikan efek samping terhadap penderita kanker.

III. Alat dan Bahan

Alat :

1. Timbangan2. Spett injeksi 0,1-1ml3. Stopwatch

Bahan :

1.Diazepam 0,5% Dosis 15 mg/kgBB; 0,25% Dosis 30 mg/kgBB

2. Cimetidin 1% Dosis 90 mg/kgBB

3. Curcumin 0,5% Dosis 50mg/kgBB

4. Fenobarbital

5. Mencit@kelompok 4 ekor

IV. Cara Kerja

Tiap kelas dibagi menjadi 5 kelompok

Masing-masing dapat 4 ekor mencit

Mencit I(control):

Perlakuan selama 3 hari,mencit diberi fenobarbital 2% scr IP.stelah 3 hari mencit perlakuan diberi

Mencit II:

Diberi diazepam 0,5% secara IP

Mencit III:

Diberi curcumin 1% scr PO, kemudian setelah 1 jam pemberian mencit diberi diazepam 0,5% secara PO

Mencit IV:

Diberi cimetidin 1% secara PO, kemudian setelah 1 jam pemberian mencit diberi diazepam 0,5%

V. Data Penimbangan Obat

Berat mencit I : 19,6 gram ( Curcumin 1% )

Berat mencit II : 20,3 gram ( Cimetidin 1% )

Berat mencit III : 20,2 gram ( Fenobarbital )

Berat mencit IV : 22,3 gram (Control, Diazepam 0,5% )

Volume maksimum larutan obat Diazepam

1. (30 mg x 19,6 gram) : 0,5% = 0,1176 ml pengambilan 0,12 ml2. (30 mg x 20,3 gram) : 0,5% = 0,1218 ml pengambilan 0,12 ml3. (30 mg x 20,2 gram) : 0,5% = 0,1212 ml pengambilan 0,12 ml4. (30 mg x 22,3 gram) : 0,5% = 0,1338 ml pengambilan 0,13 ml

VI. Hasil percobaan

Perlakuan Replikasi Onset (menit) Durasi (menit)Fenobarbital + Diazepam 0,5% D= 30 mg/kgBB

1

2

3

4

8,00

16,34

-

10,00

188

9,15

-

81,00

Mencit I(control):

Perlakuan selama 3 hari,mencit diberi fenobarbital 2% scr IP.stelah 3 hari mencit perlakuan diberi

Mencit II:

Diberi diazepam 0,5% secara IP

Mencit III:

Diberi curcumin 1% scr PO, kemudian setelah 1 jam pemberian mencit diberi diazepam 0,5% secara PO

Mencit IV:

Diberi cimetidin 1% secara PO, kemudian setelah 1 jam pemberian mencit diberi diazepam 0,5%

Amati onset dan durasi dari masing-masing mencit

Catat data hasil percobaan,lalu bandingkan hasil percobaan secara statistic menggunakan analisa anova

Rata-rata

SD

X 11,45 92,72

+ 89.99884Diazepam 0,5%

1

2

3

4

9

51,5

-

12,00

188

9,54

-

105,5Rata-rata

SD

X 24,17 101,013

+ 89.13064Curcumin 1% D= 50 mg/kgBB + Diazepam 0,5% D= 30 mg/kgBB

1

2

3

4

5,00

5,00

2,00

5,00

108

150,04

120,3

55,0Rata-rata

SD

X 4,25 108,325

+ 19,84776Cimetidin 1% D= 90 mg/kgBB + Diazepam 0,5% D= 30 mg/kgBB

1

2

3

4

5,00

3,12

3,40

4,00

100

74,3

102,60

70Rata-rata

SD

X 3,88 86,7250

+ 8,47716

VII. PEMBAHASAN

Tujuan praktikuk kali ini adalah untuk mempelajari tentang proses

metabolisme obat dalam tubuh (hewan uji). Mencit dipilih sebagai hewan uji

karena mempunyai sistem metabolisme menyerupai manusia, lebih ekonomis,

mudah didapatkan, dan metabolisme dalam tubuhnya berlangsung cepat sehingga

sangat cocok untuk dijadikan sebagai objek pengamatan.

Tujuan metabolisme obat adalah untuk mengubah obat yang nonpolar (larut

lemak) menjadi polar (larut air) agar dapat diekskresi melalui ginjal dan empedu.

Dengan perubahan ini obat aktif umumnya diubah menjadi inaktif. Tapi sebagian

berubah menjadi lebih aktif (jika asalnya prodrug),kurang aktif,atau menjadi

toksik.

Metabolisme atau biotransformasi adalah reaksi perubahan zat kimia dalam

jaringan biologi yang dikatalis oleh enzim menjadi metabolitnya. Hati merupakan

organ utama tempat metabolisme obat. Ginjal tidak akan efektif mengeksresi obat

yang bersifat lipofil karena mereka akan mengalami reabsorpsi di tubulus setelah

melalui filtrasi glomelurus. Oleh karena itu, obat yang lipofil harus dimetabolisme

terlebih dahulu menjadi senyawa yang lebih polar supaya reabsorpsinya berkurang

sehingga mudah diekskresi.

                Adapun faktor-farmakodinamik yang mempengaruhi aktifitas metabolisme

obat, yaitu :

       1.  Sitokrom P450 yang merupakan enzim pereduksi

2. Pembentukan metabolit yang dapat memberikan efek farmakologi yang

lebih    kompleks dibanding obat awalnya.

      3.  Lokasi atau tempat kerja dari metabolit yang dihasilkan.

      4.   Perbedaan antara profil farmakokinetik dan farmakodinamik dari metabolit

aktif dan obat awal. Perbedaan ini menyebabkan  konsentrasi dan intensitas

efek farmakologik metabolit dan obat awal sulit dibedakan.

             Efek obat kadang-kadang ditimbulkan oleh metabolitnya. Metabolit itu

mempunyai peran penting sebagai obat oleh karena :

      a. Metabolit kemungkinan menimbulkan toksisitas atau efek samping lebih

rendah dibanding pro-drugnya.

      b. Secara umum metabolit mengurangi variasi respon klinik dalam populasi

yang disebabkan perbedaan kemampuan metabolisme oleh individu-individu

atau oleh adanya penyakit tertentu

Senyawa kimia yang mempengaruhi enzim metabolisme antara lain, induktor

dan inhibitor. Induktor adalah senyawa kimia yang dapat mempercepat kerja dari

enzim metebolisme. Inhibitor adalah sentawa kimia yang dapat menghambat kerja

dari enzim metabolisme.

PROFIL MEKANISME DIAZEPAM

MEKANISME KERJA

Bekerja pada sistem GABA, yaitu dengan memperkuat fungsi hambatan

neuron GABA. Reseptor Benzodiazepin dalam seluruh sistem saraf pusat,

terdapat dengan kerapatan yang tinggi terutama dalam korteks otak frontal dan

oksipital, di hipokampus dan dalam otak kecil. Pada reseptor ini, benzodiazepin

akan bekerja sebagai agonis. Terdapat korelasi tinggi antara aktivitas farmakologi

berbagai benzodiazepin dengan afinitasnya pada tempat ikatan. Dengan adanya

interaksi benzodiazepin, afinitas GABA terhadap reseptornya akan meningkat,

dan dengan ini kerja GABA akan meningkat. Dengan aktifnya reseptor GABA,

saluran ion klorida akan terbuka sehingga ion klorida akan lebih banyak yang

mengalir masuk ke dalam sel. Meningkatnya jumlah ion klorida menyebabkan

hiperpolarisasi sel bersangkutan dan sebagai akibatnya, kemampuan sel untuk

dirangsang berkurang.

Sebelum dilakukan penyuntikan terhadap hewan uji, terlebih dulu dilakukan

perhitungan dosis. Untuk setiap hewan uji akan mendapatkan dosis yang berbeda-

beda tergantung dari berat badan masing-masing hewan uji tersebut. Semakin

besar dan berat maka dosis yang diberikan semakin besar pula. Setelah didapatkan

dosis individu maka dihitung volume pemberian obat. Volume pemberian obat

dihitung dengan cara membandingkan antara dosis individu dengan stock,

sehingga didapatkan volume obat yang akan disuntikkan ke mencit.

Kelompok I dengan bobot mencit 19,6 gram mendapat suntikan Curcumin 1%

dan Diazepam 0,5%. Volume diazepam yang disuntikkan 0,12 ml. Mekanisme

Curcumin berperan sebagai obat penghambat metabolisme yaitu menghambat

secara langsung, dengan akibat peningkatan kadar obat yang menjadi substrat dari

enzim yang dihambat juga secara langsung. Untuk mencegah terjadinya toksisitas,

diperlukan penurun dosis obat yang bersangkutan atau bahkan tidak boleh

diberikan secara bersama penghambatnya akan berakibat membahayakan.

Hambatan yang umumnya bersifat kompetitif juga bersifat non kompetitif. Dalam

praktik kali ini digunakan diazepam, dimana akan dihambat efek utama dari

diazepam bila diberikan bersamaan dengan cimetidin dan curcumin.

Kelompok II dengan bobot mencit 20,3 gram mendapat suntikan

Cimetidin 1 % dan Diazepam 0,5 %. Volume diazepam yang disuntikkan 0,12 ml.

Pemberian Cimetidin diberikan secara peroral, setelah jeda waktu selama 30

menit lalu diberikan diazepam secara intraperitonial. Hal ini bertujuan untuk

mengetahui perubahan senyawa obat menjadi lebih polar dan sukar larut dalam

lemak, sehingga obat tersebut mudah larut dalam air. Pada inhibitor, 1 jam

sebelumnya diberikan Simetidin setelah itu diberikan diazepam karena kadar

puncak Simetidin pada plasma dicapai setelah 1 jam. Simetidin mempunyai daya

kerja menghambat enzim sitokrom P450, maka menghambat metabolisme

diazepam sehingga kerja diazepam dalam hewan uji lebih lama.

Mekanisme kerja cimetidin adalah mengahambat metabolisme obat dengan

membentuk kompleks inaktif dengan sitokrom P450 hati. Penghambat yang

menbentuk kompleks dimetabolisme oleh sitokrom P450 yang menjadi suatu

metabolit antara yang terikat kuat, tetapi bisa berbalik dengan hemoprotein, jadi

mencegah peran sertanya lebih lanjut dalam metabolisme obat. Cimetidin yang

diketahui dapat menghambat metabolisme hepatis dari berbagai macam obat,

melipatgandakan waktu paruh eliminasi dari diazepam yang diperkirakan melalui

inhibisi metabolism.

Kelompok III dengan bobot mencit 20,2 gram selama tiga hari diberikan

Fenobarbital terlebih dahulu, hal ini dilakukan karena metabolism fenobarbital

lambat sehingga dengan rentang 24 jam akan diperoleh efek yang maksimal.

Selanjutnya mencit diberikan Diazepam dengan volume 0,12 ml secara

intraperitonial.

Sebelumnya fenobarbital diberikan selama 3 hari berturut-turut kepada hewan

uji dengan tujuan agar kelak pada pemberian obat yang kedua yaitu diazepam

mampu mencapai efek farmakologis dengan baik dan tidak terhambat. Hal ini

dikarenakan fenobarbital yang juga bersifat induktor yang perannya umtuk

mempercepat atau meningkatkan proses metabolisme obat. Phenobarbital

diberikan 3 hari karena Phenobarbital dapat mengalami auto induksi akibat

pemakaian selama 3 hari sampai 7 hari dimana menginduksi dirinya sendiri, disini

melibatkan enzim sitokrom P450 dan glukoranil transferase untuk metabolisme

Phenobarbital, kemudian setelah 3 hari sampai 7 hari akan terjadi toleransi yang

yang memberikan efek hewan uji tersebut tidur. Jika dilihat dari sifatnya

fenobarbital dapat meningkatkan sintesis enzim metabolisme, karena melibatkan

sintesis enzim maka diperlukan waktu beberapa hari (3 hari sampai 1 minggu)

hingga dicapai efek yang maksimal.

Fenobarbital menghambat kejang kemungkinan melibatkan potensiasi

penghambatan sinaps melalui reseptor GABA. Fenobarbital meningkatkan respon

terhadap GABA yang diberikan secara iontoforetik. Secara teoritis mekanisme

kerja fenobarbital dapat menekan saraf abnormal secara selektif, menghambat

penyebaran dan menekan pelepasan dari fokus. Fenobarbital dapat menekan

melalui konduksi Na+, lepasnya frekuensi tinggi renjatan saraf yang berulang

dalam kultur. Dengan kadar terapi yang relevan, fenobarbital meningkatkan

penghambatan melalui GABA dan reduksi eksitasi melalui glutamat.

Pada pemberian fenobarbital dan selanjutnya diberikan diazepam maka

akan terjadi suatu induksi. Dimana diazepam sebagai substrat sedangkan

fenobarbital sebagai penginduksinya, selain itu fenobarbital dalam praktikum kali

ini juga berperan sebagai obat yang menstimulasi. Obat yang menstimulasi akan

menyebabkan menurunnya kadar obat aktif dalam darah. Pemberian Phenobarbital

pada hewan uji dapat menyebabkan hewan uji tersebut tidur, bangun dan tidur

kembali. Hal ini Phenobarbital memiliki efek redistribusi.

Kelompok IV dengan bobot mencit 22,3 gram sebagai control diberikan

diazepam 0,5 % dengan volume yang disuntikkan 0,13 ml. Mekanisme kerja dari

diazepam yaitu diazepam bekerja dengan meningkatkan penghambatan efektifitas

GABA dalam menghasilkan rangsangan dengan meningkatkan permeabilitas

membrane terhadap ion klorida. Perubahan ini mengakibatkan ion klorida berada

dalam bentuk terhiperpolarisasi dan stabil. Metabolisme utama diazepam berada

di hepar. Enzim utama yang digunakan dalam metabolisme diazepam adalah

CYP2C19 dan CYP3A4.

Masa paruhnya bertambah panjang dengan meningkatnya usia, metabolit aktif

umumnya di metabolisme lebih lambat dari senyawa asalnya, sehingga lama kerja

tidak sesuai dengan waktu paruhnya eliminasi obat asalnya.

Diazepam bekerja pada system GABA, yaitu dengan memperkuat fungsi

hambatan neuron GABA. Reseptor benzodiazepine dalam seluruh system saraf

pusat, terdapat dengan kerapatan yang tinggi terutama dalam korteks otak frontal

dan oksipital, di hipotalamus dan dalam otak kecil. Dengan adanya interaksi

benzodiazepine, afinitas GABA terhadap reseptornya akan meningkat, dan dengan

ini kerja GABA akan meningkat. Dengan aktifnya reseptor GABA, saluran ion

klorida akan terbuka sehinga ion klorida akan lebih banyak yang mengalir masuk

kedalam sel, menyebabkan hiperpolarisasi sel yang mengakibatkan kemampuan

sel untuk dirangsang berkurang.

Parameter yang saling berpengaruh disini adalah durasi karena yang

dilihat adalah kadar obat di dalam plasma sehingga yang dilihat obat tersebut

berefek sampai obat tersebut tidak berefek. Jadi bukan onsetnya atau waktu mula

kerja obat sampai obat tersebut memberikan efek. Rata-rata durasi terbesar adalah

kontrol, durasi terkecil adalahn inhibitor. Menurut teori durasi yang tercepat

adalah induktor,kontrol, inhibitor.

Reaksi-reaksi selama proses metabolisme dibagi menjadi 2 yaitu reaksi

fase I (reaksi oksidasi, reduksi, hidrolisis) : reaksi-reaksi enzimatik yang berperan

dalam proses ini sebagian besar terjadi di hati. Mengalami hidroksilasi pada

posisi para dengan  bantuan enzim sitokrom450. Reaksi fase II (konjugasi

glukoronida, asilasi, metilasi, pembentukan asam merkapturat, konjugasi sulfat).

Dari data yang didapat, dihasilkan rata-rata sebagai berikut :

Fenobarb

ital+D

iazep

am

Diazep

am

Curcumin+D

iazep

am

Cimeti

din+Diaz

epam

927,167

101,013 108,325

867,250

Chart TitleSeries1

Jika dianalisis berdasarkan hasil percobaan, pemberian

fenobarbital+diazepam mempunyai durasi yang paling cepat yaitu 92,72 menit.

Sedangkan durasi yang paling lama yaitu 108,325 menit pada pemberian

diazepam.

Selanjutnya diilakukan uji anova untuk durasi. Analisis anova adalah

hasik akhir perhitungan anova yang akan digunakan sebagai penentuan analisis

terhadap hipotesis yang akan diterima atau ditolak. Dari table anova 0,963 yang

berarti tidak signifikan. Artinya masing-masing obat memiliki efek yang sama

terhadap mencit, obat tidak memberikan perbedaan pengaruh yang signifikan. Hal

ini disebabkan karena adanya perbedaan rata-rata durasi dengan pemberian obat

yang berbeda-beda pula. Pemberian diazepam, fenobarbital + diazepam,

curcumin + diazepam dan cimetidin + diazepam mempunyai pengaruh terhadap

durasi. Tabel anova menunjukkan bahwa besarnya sinifikan adalah >0,05 hal ini

menunjukkan bahwa ada perbedaan rata-rata durasi dengan menggunakan

pemberian obat yang berbeda.

Tidak signifikannya data membuktikan bahwa berbagai macam cara

pemberian obat pada hewan uji akan memberikan efek yang sama. Efek cepat dan

lambatnya reaksi obat berdasrakan cara pemberian tidak banyak berperan dalam

percobaan ini.

Faktor-faktor yang mempengaruhi hasil antara lain:

1. Cara pemberian obat

Cara pemberian sangat berpengaruh karena pemberian obat yang tidak

tepat akan mempengaruhi dosis dari obat itu sendiri, bahkan terjadi

kesalahan dalam penyuntikan kepada hewan uji. Cara pemberian obat

haruslah tepat dan benar.

2. Dosis

Dosis yang diberikan berkaitan dengan cara pemberian obat, terkadang

dosis yang diberikan bisa melebihi atau kurang dari yang telh

diperhitungkan, sehingga reaksi yng terjadi pada hewan uji tidak sesuai

dengan teori karena obat tidak bekerja dengan semestinya.

3. Kondisi hewan uji

Secara umum mungkin sulit untuk mngetahui kondisi dari hewan uji,

jika hewan uji dalam keadaan sakit maka ini akan sangat berpengaruh

pada saat proses pemberian obat. Pada percobaan yang telah dilakukan

bahwa penyebab mencit sulit tidur dengan pemberian diazepam

karena mencit tersebut sebelumnya telah diberikan fenobarbital selama

3 hari, ada kemungkinan kondisi mencit tersebut kebal dan telah

membentuk sebuah antibody didalam tubuhnya terhadap obat sedative.

Untuk mengatasi dari kemungkinn buruk tersebut maka perlu dilakukan

evaluasi dengan menganalisis kembali kondisi percobaan. Hasil secara teoritis

dari percobaan ini adalah sebagai berikut :

Pada kelompok IV yang bersifat sebagai control akan lebih mudah tidur

karena pemberian obat secara intraperitonial serta tidak ada pemberian inhibitor

pada hewan uji ini, namun sebaliknya diberikan senyawa induktor. Selanjutnya

kelompok I dimana diberikan curcumin secra peroral lebih mudah tidur

dibandingkan kelompok II yang diberi cimetidin. Walaupun curcumin dan

cimetidin sama-sama berfungsi sebagai inhibitor, namum khasiat obat akan lebih

besar diberikan dengan cimetidin sehingga kemampuan menghambat obat lain

akan lebih besar cimetidin daripada curcumin. Mencit yang diberi cimetidin akan

lebih lama tidur karena daya hambat dari cimetidin lebih besar dari curcumin

yang mana pada selanjutnya sama-sama akan diberi diazepam.

VIII. KESIMPULAN

Berdasarkan pengamatan yang ada, induktor enzim ( fenobarbital ) yang

diberikan bersamaan dengan obat (diazepam) akan meningkatkan

kecepatan metabolisme dari obat tersebut sehingga efek yang ditimbulkan

oleh obat tersebut akan cepat hilang. Pemberian inhibisi enzim  (cimetidin,

kurkumin) bersamaan obat (diazepam) akan menghambat metabolisme

dari obat sehingga kerjanyapun dalam tubuh akan menimbulkan efek yang

lama.

Hasil statistic ANOVA berdasarkan data adalah 0,963 yang berarti tidak

signifikan. Artinya masing-masing obat memiliki efek yang sama terhadap

mencit, obat tidak memberikan perbedaan pengaruh yang signifikan.

IX. DAFTAR PUSTAKA

- Anief,Moh, 1984, Ilmu Farmasi, Ghalia Indonesia, Jakarta

- Anief,Moh,Prof,Drs,Apt.,Prinsip Utama Dalam Farmakologi, Gadjah Mada

University Press, Yogyakarta

- Anief,Moh,995,Perjalanan Dan Nasib Obat Dalam Badan, Gadjah Mada

Univ Press, Yogyakarta

- Anonim,1999,Majalah Farmasi Indonesia Vol 10 No 04, Mandiri Jaya Offest,

Yogyakarta

- Devissaguet,.J.Aiache JM,1993,Farmasetika 2 Biofarmasetika, Airlangga

- Gibson,G.Gordon Dan Paul Skett,1991,Pengantar Metabolisme Obat, UI

Press, Jakarta

- Katzung,Bertramg,1989,Farmakologi Dasar Dan Klinik,EGC,Jakarta

- Mutscler Ernst,1991,Dinamika Obat,UI Press, Jakarta

- Neal,M.J,2005,At A Glance, Farmakologi Medis Edisi Kelima, Erlangga,

Jakarta

- Syarif,Amin,1995,Farmakologi Dan Terapi,Edisi IV, Bagian Farmakologi

Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta

- Siswandono dan Soekardjo,Bambang,2000, Kimia Medisinal, Airlangga

University Press, Jakarta

- Tjay,Tan Hoan,Dkk, 1978, Obat-obat Penting Edisi IV, Departemen

Kesehatan RI, Jakarta

-