LAPORAN KASUS

PENATALAKSANAAN LIMFOMA BURKITT PADA ANAK

Oleh :dr. Ibnu MukafaS91107005

Pembimbing:dr. Made Setiamika, Sp. THT-KL (K)

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK-KEPALA LEHER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS SEBELAS MARETRSUD DR MOEWARDISURAKARTA2015

Lembar Pengesahan

DAFTAR ISI

Daftar IsiiiiDaftar GambarivDaftar SingkatanvAbstrakviAbstractviiBAB I PENDAHULUAN1A.Latar Belakang1B.Tujuan Penulisan Laporan Kasus2C.Manfaat Penulisan2BAB II INJAUAN PUSTAKA3A.Definisi Limfoma Burkitt3B.Sistem Limfatik3C.Limfoma Burkitt51.Etiologi dan Patofisiologi52.Gambaran Klinis73.Diagnosa94.Diagnosis Banding105.Penatalaksanaan106.Prognosis13BAB III LAPORAN KASUS14BAB IV PEMBAHASAN16BAB V IMPULAN18DAFTAR PUSTAKA19

Daftar Gambar

Gambar 2.1 Letak Neoplasia pada Berbagai Macam Jaringan TubuhGambar 2.2 Massa pada Limfoma Burkitt pada Rahang (kiri) dan Abdomen (kanan)Gambar 2.4 Penampakan Histologis Limfoma BurkittGambar 3.1 An. RA dengan Limfoma Burkitt

88914

Daftar Singkatan

LB: Limfoma BurkittMYC: MyelocyomatosisEBV: Epstein-Bar VirusHIV: Human Immunodeficiency VirusRNA: Ribonucleic AcidHLA: Human Leucocyte AntigenPDGFR: Platelet-Derived Growth Factor ReceptorsDAP: Death-Associated ProteinALL: Acute Lymphocytic LeukemiaDLBCL : Diffuse Large B-Cell LymphomaMCL: Mantle Cell LymphomaLDH: Lactic Acid DehydrogenaseSSP: Susunan Saraf PusatCODOX-M/IVAC : Cyclophosphamide, Doxorubicin, High-Dose Methotrexate/Ifosfamide, Etoposide, and High-Dose CytarabineCALGB: Cancer and Leukemia Group BCVAD: Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin and Dexamethasone

PENATALAKSANAAN LIMFOMA BURKITT PADA ANAK

Ibnu Mukafa, Made SetiamikaBagian /SMF THT-KL Fakultas KedokteranUniversitas Sebelas Maret/ RSUD Moewardi

Abstrak

Latar belakang: Limfoma Burkitt adalah salah satu jenis limfoma non-Hodgkin agresif yang jarang ditemui dan memiliki angka kematian tinggi. Sehingga memerlukan diagnosis dini dan penatalaksanaan yang cepat dan memadai.Tujuan: Kasus ini diajukan untuk menyampaikan pengetahuan tentang penatalaksanaan Limfoma Burkitt pada anak.Kasus: Dilaporkan seorang anak laki-laki 8 tahun dengan diagnosis Limfoma Burkitt. Penatalaksanaan: Pasien diberikan tatalaksana kemoterapi menggunakan Protokol Malawi 2002Simpulan: Limfoma Burkitt pada anak mempunyai angka kesembuhan tinggi dengan pemberian kemoterapi.

Kata kunci: Limfoma Burkitt, anak, Protokol Malawi 2002

BURKITT LYMPHOMA TREATMENT IN CHILDREN

Ibnu Mukafa, Made SetiamikaENT Head and Neck Surgery Medicine Faculty of SebelasMaret University Moewardi Hospital, Surakarta

AbstractBackground: Burkitt Lymphoma is one of the aggressive Non-Hodgkin Lymphoma which rare but has high mortality rate. Thus needs early diagnosis and prompt treatment.Objective: This case was brought to convey knowledge about the treatment of Burkitt Lymphoma in children.Case: Reported a six years old boy with a diagnosis of Burkitt Lymphoma.Management: Patient was treated by chemotheraphy procedure which was deducted from Protocol Malawi 2002Conclusion: Burkitt Lymphoma has high cure rate while being treated by chemotherapic agent.

Keywords: Burkitt Lymphoma, children, Protocol Malawi 2002i

iv

2

BAB IPENDAHULUANA. Latar BelakangLimfoma Burkitt (LB) adalah neoplasma yang termasuk ke dalam subgrup limfoma non-Hodgkin agresif. Limfoma Burkitt ditemukan oleh Denis Parsons Burkitt, yang memetakan distribusi geografis penyakit ini di Afrika (Burkitt 1958). Penyakit ini merupakan neoplasma sel limfosit B dengan laju pertumbuhan tinggi. Limfoma Burkitt dibagi menjadi tiga jenis yaitu endemik (Afrika), nonendemik (sporadik) dan terkait imunodefisiensi (Orem et al. 2007).Limfoma Burkitt merupakan bentuk keganasan pada anak yang jarang ditemukan. Di Amerika Serikat, dilaporkan 100 kasus baru per tahun, sedangkan insidens di Afrika berada di sekitar 100 per satu juta anak. Insidens pada anak laki-laki dibanding perempuan 2-3:1, Limfoma Burkitt lebih sering pada anak-anak usia 7 tahun, sementara di luar Afrika usia rata-rata penderita 11 tahun. Angka kematian Limfoma Burkitt sangat tinggi dan biasanya pasien meninggal sangat cepat (Nafianti et al. 2008).Penyakit ini dapat menjangkit organ di daerah abdomen, wajah, paraspinal, sumsum tulang dan sistem saraf pusat. Limfonodus, tulang, mammae dan testis juga menjadi organ target penyakit ini. Tumor dapat berkembang dua kali lipat lebih besar dalam 48 jam, sehingga penyakit ini membutuhkan diagnosis dini dan penatalaksanaan tepat (Magrath 2012).Dalam penelitian jangka panjang di Afrika penggunaan kemoterapi tunggal atau kombinasi kemoterapi dosis rendah (90%) (Todeschini et al. 2012).Rumah Sakit Umum Dr. Moewardi menangani empat kasus Limfoma Burkitt pada tahun 2013-2015. Pada tahun 2013 ditangi dua kasus, pada tahun 2014 ditangani satu kasus dan pada tahun 2015 ditangani satu kasus (RSUD Dr. Moewardi, 2015). Berdasarkan uraian di atas Limfoma Burkitt memiliki angka kematian yang tinggi, namun dengan penatalaksanaan yang tepat akan menghasilkan tingkat kesembuhan yang tinggi sehingga penulis terdorong untuk melakukan pengkajian mengenai kasus tersebut untuk mengetahui pengelolaan kasus yang tepat dan sesuai dengan kondisi pasien.B. Tujuan Penulisan Laporan Kasus1. Mengetahui gambaran klinis kasus Limfoma Burkitt pada anak.2. Mengkaji penatalaksanaan Limfoma Burkitt pada anak.C. Manfaat PenulisanDengan diketahuinya gambaran klinis kasus Limfoma Burkitt pada anak dan pengkajian penatalaksanaan kasus sehingga dapat menjadi referensi dalam pengelolaan kasus yang tepat dan sesuai dengan kondisi pasien.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. Definisi Limfoma BurkittLimfoma Burkitt termasuk ke dalam subgrup limfoma non-Hodgkin agresif, mempunyai daya gradasi tinggi dan terbentuk dari sel kecil, tidak membelah (noncleaved), tidak berdiferensiasi, difus dan berasal dari limfosit B. Limfoma non-Hodgkin adalah neoplasma yang berasal dari jaringan limfatik terutama dari limfonodus (Burkitt 1958; Magrath 2012; Orem et al. 2007).B. Sistem LimfatikSistem limfatik adalah suatu jalur tambahan dimana cairan dapat mengalir dari ruang interstisial kembali ke aliran darah. Melalui sistem ini, zat-zat dengan molekul besar seperti protein dan lemak yang tidak dapat diserap secara langsung dari saluran cerna dapat diangkut (Hall 2010). Saluran limfe dari sistem limfatik ini juga sangat permeabel terhadap pathogen-patogen seperti bakteri, virus, parasit dan sel kanker sehingga melalui jalur ini pathogen tersebut akan di keluarkan dalam bentuk yang lebih sederhana karena salah satu fungsi dari sistem ini adalah sebagai sistem pertahanan tubuh (Rusznyk et al. 2013).Yang termasuk dalam sistem lifatik adalah pembuluh limfatik serta jaringan dan organ limfatik.1. Pembuluh limfePembuluh limfe mulai dari yang kecil yaitu kapiler limfe, yang ada pada semua jaringan kecuali sistem saraf pusat, sumsum tulang dan jaringan yang tidak ada pembuluh darahnya seperti kartilago, epidermis, dan kornea. Kelompok pembuluh limfe superfisial ada di dalam dermis dan hipodermis, sedangkan yang profunda ada di saluran tulang, otot, visera, dan struktur dalam lainnya.Pembuluh limfatik meliputia. Kapiler limfatikKapiler limfatik adalah pembuluh limfatik terkecil yang berfungsi sebagai penerima cairan limfe untuk pertam kalinya. Didalam tubuh, ada suatu pemuluh kapiler limfatik yang berfungsi untuk penyerapan lemak, pembuluh kapiler ini disebut lactealb. Pembuluh limfatik pengumpulPembuluh limfatik pengumpul berfungsi sebagai penerima cairan limfe yang berasal dari kapiler limfatik.c. LimphonodusLimphonodus ini berbentuk bulat-oval, bean-shaped dan berada di sepanjang pembuluh limfe yang berfungsi untuk menerima cairan limfe untuk kemudian disaring,menghancurkan bakteri, parasit dan mikroorganisme yang berbahaya bagi tubuh.d. Trunkus limfatikusAda lima trunkus imfatikus besar yang ada di tubuhi. Lumbar trunk, berfungsi sebagai saluran dari cairan limfe yang berasal dari organ pelvis, ovarium, testis, ginjal, kelenjar adrenal, ekstremitas bawah, pelvis dan dinding abdominal.ii. Intestinal trunk,sebagai saluran limfe yang berasal dari organ-organ pencernaan yaitu lambung, pancreas, limpa dan hatiiii. Bronchomediastinal trunk, mengumpulkan cairan limfe yang berasal dari organ-organ yang berada di toraks dan dinding toraksiv. Jugular trunk, saluran drainase untuk kepala dan leherv. Subclavian trunk, saluran limfe dari ekstremitas atas, dinding toraks yang superpisial, dan kelenjar mamaee. Duktus limfatikus, trunkus-trunkus yang ada kemudian terhubung dengan vena besar yang berada di daerah thoraks atau bergabung pada pembuluh limfatik yang lebih besar yang disebut duktus limfatikus f. Sisterna chyle suatu ductus yang terletak di bagian union dari lumbar trunk dan mediastinal trunk berbentuk gelembung yang kaya akan lemakg. Duktus toraksikus. Duktus ini berjalan naik disepanjang vertebra dan berfungsi untuk mengosongkan cairan limfe ke pembuluh vena. Duktus ini mendrainase sekitar tiga perempat dari sistem limfaik tubuh. Trunkus yang aliran limfenya menuju ductus ini adalah trunkus jugularis kiri dan trunkus subclavian kirih. Ductus limfatikus dextra. Truncus jugularis kanan, subclavia, bronchomediastinal membentuk ductus limfatikus dextra yang bergabung dengan vena toraksika yang menyuplai kepala kanan, ekstramitas atas bagian kanan, dan toraks kanan2. Organ limfatikOrgan limfatik dibagi dibagi menjadi dua yaitu organ limfatik primer dan sekunder. Organ limfatik ini saling bekerjasama untuk membentuk suatu pertahanan tubuha. Organ limfatik primer, yang termasuk dalam kelomok ini adalah sumsum tulang dan timus. Sumsum tulang adalah tempat hematopoeisis, terutama yang terkait dengan sisem limfatik adalah limfosit B dan limfosit T. Limfosit B diproduksi dan dimatangkan di sumsum tulang, sedangkan limfosit T diproduksi di sumsum tulang dan dimatangkan di tymus.b. Organ limfatik sekunder, yang termasuk disini adalah limpa, kelenjar getah bening, tonsil dan adenoids, apendiks dan peyers patches (Hall 2010; Rusznyk et al. 2013).C. Limfoma Burkitt1. Etiologi dan PatofisiologiPenyebab pasti perkembangan Limfoma Burkitt belum diketahui. Namun beberapa teori menyebutkan bahwa deregulasi c-MYC oncogene, infeksi Epstein-Barr Virus (EBV) dan infeksi malaria serta status imunokompromis pada pasien HIV berhubungan erat dengan kejadian Limfoma Burkitt (Orem et al. 2007). Epstein-Barr Virus adalah anggota dari famili herpesvirus yang sangat berpengaruh pada Limfoma Burkitt tipe endemik. Seluruh pasien Limfoma Burkitt tipe endemik memiliki hasil pemeriksaan Epstein-Barr Virus positif, sedangkan hanya 20% Limfoma Burkitt tipe sporadik yang berhubungan dengan Epstein-Barr Virus. Epstein-Barr Virus memiliki kecenderungan untuk menyebabkan infeksi laten limfosit B, beberapa mempengaruhi respon imun T-cell-mediated dan masuk ke pusat germinal. Selanjutnya hal ini dapat menyebabkan proliferasi sel B yang berlebihan (Orem et al. 2007; Magrath 2012; Nafianti et al. 2008).Infeksi malaria mungkin mempunyai peran dalam patogenesis Limfoma Burkitt tipe endemik karena infeksi ini dapat menghambat respon imun spesifik terhadap Epstein-Barr Virus. Mekanisme pasti limfomagenesis karena Epstein-Barr Virus belum diketahui dengan baik, namun bukti-bukti yang signifikan mengenai interaksi microRNA viral dan seluler dapat mengganggu ekspresi dan translasi gen normal. Epstein-Barr Virus dapat dideteksi pada 25-40% Limfoma Burkitt yang terkait dengan imunodefisiensi. Infeksi malaria juga berperan dalam hiperplasia limfosit B yang dapat berpotensi memicu perkembangan Limfoma Burkitt (Orem et al. 2007; Magrath 2012).Translokasi t (8;14) adalah gangguan yang paling sering muncul pada 80% Limfoma Burkitt yang dapat mengakibatkan aktivasi berlebih c-myc gene. Produksi berlebihan c-myc dapat mengubah limfosit menjadi sel kanker didukung dengan abnormalitas gen p53 dan death-associated protein kinase (DAP-kinase) yang menurunkan apoptosis dan membantu perkembangan kanker. Ekspresi berlebih dari c-myc dapat menginduksi gen seperti cyclin D2, TRAP1 dan HLA-DRB1 sedangkan gen p21 and platelet-derived growth factor receptor-alpha (PDGFR-alpha) akan terhambat, sehingga dapat menimbulkan Limfoma Burkitt (Blum et al. 2004).2. Gambaran KlinisSemua gejala yang muncul pada Limfoma Burkitt disebabkan oleh regenerasi limfosit B yang terlalu cepat dan terlibatnya daerah ekstranodal serta invasi organ yang berdekatan(Magrath 2012). Massa epidural, nodul kulit, gangguan sistem saraf pusat dan gangguan yang melibatkan sumsum tulang termasuk dalam gejala Limfoma Burkitt. Limfoma Burkitt juga dapat menimbulkan gejala yang mirip dengan leukemia akut limfositik (L3-ALL), dengan demam, anemia, pendarahan, dan adenopati(Robertson et al. 2013).Limfoma Burkitt endemik paling sering terlihat pada pasien di Afrika daerah ekuatorial dengan manifestasi yang melibatkan rahang dan tulang wajah (daerah orbita) pada lebih dari 50% kasus. Pasien sering mengeluh tentang pembengkakan rahang atau tulang wajah lainnya, melonggarnya gigi dan pembengkakan kelenjar getah bening yang tidak nyeri tekan dan berkembang pesat di daerah leher atau di bawah rahang. Manifestasi klinis lainnya dapat berupa massa perut (ileum, cecal, dll), serta ovarium, gonad, tulang, dan payudara (Magrath 2012; Orem et al. 2007).Gejala Limfoma Burkitt sporadis yang paling sering muncul adalah tumor abdomen dan gangguan yang melinbatkan sumsum tulang. Pasien sering mengeluh perutnya bengkak dan nyeri pada daerah yang terkena. pembengkakan dan nyeri di daerah yang terkena. Sebagian mengeluh karena gejala obstruksi usus sekunder ke intususepsi ileum-cecal karena desakan tumor. Jarang ditemukan limfadenopati generalisata. Tumor pada daerah rahang jarang ditemukan pada Limfoma Burkitt sporadis, namun gejala pada ovarium, ginjal, dan payudara memiliki kemiripan dengan Limfoma Burkitt endemik (Magrath 2012; Orem et al. 2007).Pada Limfoma Burkitt terkait immunodefisiensi biasanya muncul dengan nodul dan gangguan yang melibatkan sumsum tulang. Cincin waldeyer dan mediastinum jarang terlibat (Magrath 2012; Orem et al. 2007).

Gambar 2.1. Letak Neoplasia pada Berbagai Macam Jaringan TubuhGejala mayor Limfoma Burkitt meliputi munculnya jaringan lunak yang berhubungan dengan rahang atau tulang fasial lain, benjolan limfonodi leher yang cepat membesar, masa abdominal dan asites (Orem et al. 2007; Magrath 2012).

Gambar 2.2. Massa pada Limfoma Burkitt pada Rahang (kiri) dan Abdomen (kanan)3. DiagnosaPemeriksaan biopsi pada jaringan yang terlibat dapat digunakan untuk menegakkan diagnosis. Secara histologis, Limfoma Burkitt ditandai proliferasi monoklonal sel B yang berukuran sedang dan tidak membelah yang seragam dan yang menghasilkan pola difus. Sel-sel ini biasanya memiliki sedikit sitoplasma basofilik ditandai dengan banyak vakuola lipid, inti sel yang bulat dengan kromatin berbintik dan beberapa nukleolus kecil (Nafianti et al. 2008; Magrath 2012).

Gambar 2.3. Penampakan histologis Limfoma BurkittPada penampang mikroskopis Limfoma Burkitt memiliki gambaran "starry sky" walaupun tidak patognomonik untuk Limfoma Burkitt dan dapat diamati pada limfoma yang sangat proliferatif lainnya. Imunofenotip dan studi sitogenetik dapat membantu penegakkan diagnosis Limfoma Burkitt (Magrath 2012; Nafianti et al. 2008). Dengan variasi gejala munculnya pembesaran pada nodus dan ekstranodus terdapat penyakit ini digolongkan dengan sistem The Ann Arbor atau St. Jude/Murphy menggunakan rumusan empat tingkat. Pembagian dapat dilihat pada Tabel 1 (Carbone et al. 1971).4. Diagnosis BandingLimfoma Burkitt harus dibedakan dari tumor abdomen primer lainnya yang sering muncul pada masa kanak-kanak, seperti tumor Wilms, neuroblastoma, dan tumor neuroektodermal perifer. Di sumsum tulang, Limfoma Burkitt harus dibedakan dari B dan prekursor-T serta leukemia myeloid. Di antara limfoma sel-B perifer, kesulitan utama adalah untuk membedakan Limfoma Burkitt dari Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL), limfoma limfoblastik dan Mantle Cell Lymphoma (MCL) (Ferry 2006).5. PenatalaksanaanKemoterapi intensif sistemik adalah pilihan terapi utama untuk Limfoma Burkitt pada semua stadium. Radioterapi belum bisa digunakan untuk penatalaksanaan Limfoma Burkitt. Penting untuk memantau kondisi kimiawi tubuh pasien karena selama kemoterapi perlu dipertimbangkan risiko sindrom lisis tumor. dan nefropati asam urat. Profilaksi allopurinol dan hidrasi agresif perlu dilakukan. Transfusi darah dapat diberikan dengan indikasi anemia atau trombositopenia (Moormann et al. 2014; Nafianti et al. 2008).2

Tabel 1. Klasifikasi Staging Limfoma Burkitt berdasarkan Sistem The Ann Arbor dan St. Jude/Murphy (Carbone et al. 1971)StageIIIIIRIIIIV

GejalaMassa nodal atau ekstranodal tunggalMassa ekstranodal tunggal yang melibatkan limfonodi sekitarMassa gasrointestinal primerLimfoma yang melibatkan limfonodi sekitar daerah yang sama dengan diafragma.Massa intraabdominal yang terpisah dengan organ lainLimfoma yang melibatkan bagian yang berlawanan dengan diafragmaMassa intratorasik primerMassa paraspinal dan epiduralExtensive intra-abdominal diseaseMemiliki seluruh gejala tingkat sbeelumnya dan muncul keterlibatan SSP dan sumsum tulang (