Kompleks Histokompatibilitas Mayor

Kompleks Histokompatibilitas Mayor

Molekul permukaan sel yang bertanggung jawab terhadap rejeksi transplan dinamakan molekul histokompatibilitas, dan gen yang mengkodenya disebut gen histokompatibilitas. Nama ini kemudian disebut dengan histokompatibilitas mayor karena ternyata MHC bukan satu-satunya penentu rejeksi. Terdapat pula molekul lain yang walaupun lebih lemah juga ikut menentukan rejeksi, yang disebut molekul histokompatibilitas minor. Pada saat ini telah diketahui bahwa molekul MHC merupakan titik sentral inisiasi respons imun.

MOLEKUL MHCGen MHC berhubungan dengan gen imunoglobulin dan gen reseptor sel T (TCR = T-cell receptors) yang tergabung dalam keluarga supergen imunoglobulin, tetapi pada perkembangannya tidak mengalami penataan kembali gen seperti halnya gen imunoglobulin dan TCR. Daerah MHC sangat luas, sekitar 3500 kb di lengan pendek kromosom 6, meliputi regio yang mengkode MHC kelas I, II, III, dan protein lain, serta gen lain yang belum dikenal, yang mempunyai peran penting pada fungsi sistem imun

Ekspresi gen MHC bersifat kodominan, artinya gen orang tua akan tampak ekspresinya pada anak mereka. Selain itu jelas terlihat beberapa gen yang terkait erat dengan gen MHC dan mengkode berbagai molekul MHC yang berbeda, karena itu gen MHC disebut sebagai gen multigenik. Pada populasi terlihat bahwa setiap gen tersebut mempunyai banyak macam alel sehingga MHC bersifat sangat polimorfik. Untuk memudahkan maka semua alel pada gen MHC yang berada pada satu kromosom disebut sebagai haplotip MHC. Setiap individu mempunyai dua haplotip, masing-masing satu dari ayah dan ibu yang akan terlihat ekspresinya pada individu tersebut.

Molekul HLAPada manusia terdapat 3 macam molekul MHC kelas I polimorfik, yaitu HLA-A, HLA-B, dan HLA-C. Molekul HLA kelas I terdiri dari rantai berat a polimorfik yang berpasangan nonkovalen dengan rantai nonpolimorfik b2-mikroglobulin yang bukan dikode oleh gen MHC. Rantai a yang mengandung 338 asam amino terdiri dari 3 bagian, yaitu regio hidrofilik ekstraselular, regio hidrofobik transmembran, dan regio hidrofilik intraselular. Regio ekstraselular membentuk tiga domain al, a2, dan a3 (lihat Gambar 8-2). Domain a3 dan b2-mikroglobulin membentuk struktur yang mirip dengan imunoglobulin tetapi kemampuannya untuk mengikat antigen sangat terbatas.

Molekul HLA kelas I terdapat pada hampir semua permukaan sel berinti mamalia, yang berfungsi untuk presentasi antigen pada sel T CD8 (pada umumnya Tc). Oleh karena itu perlu terdapat ekspresi MHC kelas I di timus untuk maturasi CD8.

Pada manusia terdapat 3 macam molekul MHC kelas II polimorfik, yaitu HLA-DR, HLA-DQ, dan HLA-DP. Molekul HLA kelas II terdiri dari 2 rantai polimorfik a dan b yang terikat secara nonkovalen, dan masing- masing terdiri dari 229 dan 237 asam amino yang membentuk 2 domain. Seperti halnya rantai a HLA kelas I, maka rantai a dan b kelas II terdiri dari regio hidrofilik ekstraselular, regio hidrofobik transmembran, dan regio hidrofilik intraselular. Selain itu terdapat pula rantai nonpolimorfik yang disebut rantai invarian, berfungsi untuk pembentukan dan transport molekul MHC kelas II dengan antigen.

Molekul MHC kelas II terdapat pada sel makrofag dan monosit, sel B, sel T aktif, sel dendrit, sel Langerhans kulit, dan sel epitel, yang umumnya timbul setelah rangsangan sitokin. Fungsi molekul MHC kelas II adalah untuk presentasi antigen pada sel CD4 (umumnya Th) yang merupakan sentral respons imun, karena itu sel yang mempunyai molekul MHC kelas II umumnya disebut sel APC (antigen presenting cells). Molekul MHC kelas II perlu terdapat dalam timus untuk maturasi sel T CD4

Terdapat beberapa molekul lain yang dikode pula dan daerah MHC tetapi mempunyai fungsi yang berbeda dengan molekul MHC kelas I dan II. Suatu daerah dalam MHC yang dikenal sebagai regio MHC kelas III mengkode sejumlah protein komplemen (C2, B, C4A, C4) dan enzim sitokrom p450 2l-hidroksilase. Selain itu terdapat pula gen sitokin TNF a dan b, atau gen lain yang mengkode molekul yang berfungsi untuk pembentukan dan transport molekul MHC dalam sel.

Gen respons imun (Ir) semula diterangkan pada hewan percobaan sebagai gen yang menentukan respons imun individu terhadap antigen asing tertentu. Dengan pemetaan genetika klasik terlihat bahwa gen Ir mirip dengan gen MHC kelas II, sehingga diangap bahwa molekul MHC keIas II adalah produk gen Ir. Studi tentang struktur molekul kelas I dan II, serta tempat ikatan antigen pada molekul kelas II, memperkuat anggapan bahwa molekul kelas II merupakan mediator gen Ir.

Keragaman tempat ikatan antigen dalam berbagai molekul kelas II, serta perbedaan kemampuan molekul kelas II tertentu untuk mengikat antigen spesifik, menimbulkan dugaan bahwa hanya molekul keIas II tertentu saja yang dapat mempresentasikan suatu antigen tertentu pula. Hal ini terlihat pada pemetaan bahwa hanya individu yang mempunyai gen kelas II tertentu saja yang dapat bereaksi terhadap suatu antigen khusus.

Contoh tentang efek gen Ir pada manusia adalah respons antibodi IgE terhadap antigen ragweed Ra5 yang sangat berhubungan dengan HLA-DR2, serta respons IgE terhadap antigen ragweed Ra6 yang sangat berhubungan dengan HLA-DR5. Walaupun belum jelas terbukti, antigen ragweed dipercaya terikat pada molekul MHC kelas II.

Hubungan dengan penyakit tertentuSelain peran dalam rejeksi transplan, beberapa alel spesifik mempunyai hubungan dengan penyakit tertentu yang umumnya mempunyai kelainan dasar imunologik. Mayoritas penyakit tersebut berhubungan dengan HLA kelas II, dan ini menunjukkan peran penting molekul kelas II untuk presentasi antigen pada sel T CD4. Hubungan itu dinyatakan dengan nilai risiko relatif. Semakin besar nilai tersebut untuk alel HLA tertentu maka semakin meningkat pula risiko seseorang untuk mendapat penyakit tersebut.

Terdapat beberapa hipotesis untuk menerangkan asosiasi penyakit dengan HLA ini, yaitu 1) molekul HLA sebagai reseptor etiologi, 2) HLA bersifat selektif untuk antigen, 3) TCR sebagai penentu predisposisi penyakit, 4) agen penyebab menyerupai molekul HLA, dan 5) penyimpangan ekspresi molekul kelas II.

Molekul HLA dapat berlaku sebagai reseptor untuk etiologi penyakit seperti virus atau toksin. Dugaan ini berdasarkan bukti bahwa molekul lain pada permukaan sel dapat berlaku sebagai reseptor etiologi, misalnya molekul CD4 selaku reseptor HIV.

Hanya tempat ikatan antigen pada lekukan molekul HLA tertentu saja yang dapat mengikat suatu antigen penyebab penyakit. Jadi hanya individu yang mempunyai molekul HLA seperti itu saja yang dapat menderita penyakit tersebut.

TCR sebagai penentu predisposisi penyakitTCR bertanggung jawab terhadap predisposisi untuk suatu penyakit, tetapi karena pengenalan antigen oleh sel T ditentukan oleh molekul HLA maka sebetulnya asosiasi dengan penyakit tersebut adalah dengan HLA.

Agen penyebab menyerupai molekul HLAHipotesis ini memiliki dua alternatif. Pertama, karena kemiripan agen penyebab dengan molekul HLA maka akan dianggap sebagai antigen diri sehingga dapat menimbulkan kerusakan tubuh tanpa perlawanan sistem imun. Kedua, agen penyebab dikenal sebagai antigen asing sehingga mendapat perlawanan respons imun, dan karena mirip dengan molekul HLA maka sistem imun tubuh akan menyerang molekul HLA pula sehingga terjadi kerusakan jaringan seperti pada penyakit autoimun.

Penyimpangan ekspresi molekul MHC kelas IIDiduga bahwa induksi ekspresi kelas II pada permukaan sel yang tidak biasa mengekspresikan molekul tersebut dapat menimbulkan penyakit. Dalam keadaan normal, molekul spesifik pada permukaan sel selalu mengalami pergantian dan degradasi. Bila sel tersebut tidak mempunyai ekspresi molekul kelas II maka degradasi molekul spesifik itu tidak membawa akibat bila terpajan antigen. Tetapi bila pada sel tersebut timbul ekspresi molekul kelas II, maka degradasi molekul spesifik tersebut akan memulai pemrosesan antigen. Fragmen peptida molekul spesifik yang mengalami degradasi tadi akan terikat pada tempat ikatan antigen molekul kelas II, sehingga terbentuk kompleks imun yang merangsang respons imun terhadap molekul spesifik tersebut. Bila hanya molekul kelas II tertentu saja (misalnya HLA-DR3) yang dapat mengikat fragmen molekul spesifik, barulah terlihat asosiasi antara HLA dengan penyakit tertentu.

PENYAKIT AUTOIMUNSebagian besar penyakit yang berhubungan dengan HLA adalah kelompok penyakit autoimun, dan prototip asosiasi ini adalah hubungan antara HLA-B27 dan spondilitis angkilosis. Dengan risiko relatif 91, maka individu ras Kaukasia HLA-B27 (+) mempunyai risiko 91 kali lebih besar untuk mendapat spondilitis angkilosis dibandingkan dengan individu HLA-B27 (-). Ekspresi molekul MHC pada berbagai ras dapat berbeda bermakna sehingga harus selalu dibandingkan dengan kontrol. Contohnya, HLA-B27 terdapat pada 48% ras hitam penderita spondilitis angkilosis di USA dibandingkan dengan 2% pada kelompok kontrol ras yang sama sehingga risiko relatif ras hitam di USA adalah 31.

Karena daerah MHC sangat luas maka dapat saja terjadi rekombinasi genetik pada berbagai lokus individu. Rekombinasi ini tidak seluruhnya terjadi secara acak karena terbukti bahwa beberapa alel memperlihatkan kecenderungan tinggi untuk merangkai dengan alel lain, yang disebut sebagai rangkaian yang tidak seimbang (linkage disequilibrium). Jadi dapat saja suatu penyakit yang selama ini kita kenal sebagai berhubungan dengan alel MHC tertentu, sebetulnya dipengaruhi alel lain yang terangkai dengan alel terdahulu. Contohnya adalah sindrom Sjogren yang dikenal berhungan dengan HLA-B8, sebetulnya dipengaruhi oleh HLA-DR3 yang terangkai dengan HLA-B8. Yang sangat menarik adalah bahwa ternyata hubungan antara penyakit autoimun dengan HLA-DR3 cukup sering terlihat.

Defek respons imunKeadaan lain yang dihubungkan dengan MHC adalah defek respons imun. Kemampuan individu untuk membuat respons imun adekuat berhubungan dengan regio MHC kelas II, yang menentukan kemampuan presentasi antigen kepada sel T yang harus berkaitan dengan molekul HLA. Selain itu antigen tertentu lebih suka bergabung dengan molekul HLA tertentu pula. Jadi suatu molekul HLA kelas II dapat lebih baik mengikat antigen dibanding molekul HLA kelas II lainnya, sehingga presentasi antigen pun akan lebih efektif. Karena itu jenis HLA seseorang akan menentukan baik-buruknya respons imun yang berhubungan dengan produk MHC miliknya.

Suatu antigen hanya akan dikenal oleh sel T (melalui TCR) bila berasosiasi dengan molekul HLA tertentu, dan hal ini dikenal sebagai terbatas HLA (HLA restricted). Gabungan antigen dengan molekul HLA membentuk ligan untuk TCR tertentu, dan ikatan ini dapat mengaktivasi sel T. Asosiasi antara suatu antigen dengan molekul HLA sangat bervariasi, tetapi akan terbatas oleh molekul HLA yang tersedia pada sel T. Bila molekul HLA hanya sedikit maka asosiasi yang terbentuk mungkin terlalu lemah untuk mengaktivasi sel T .