kimed5.qsar
TRANSCRIPT
Oleh : Alvan Febrian Shalas, S. Farm., Apt
HKSA
DRUG CANDIDATES
¾ TIDAK SAMPAI PADA UJI KLINIS krn MASALAH FARMAKOKINETIKA pd
HEWAN COBA
HANYA < 0,1 % LOLOS SAMPAI TAHAP UJI KLINIS
PADA MANUSIA
HANYA < 0,01 % LOLOS UNTUK PEMASARAN
12-15 Thn; 600-800 JUTA US$
DRUG CANDIDATES DRUG
MEMBUTUHKAN PENDEKATAN yg LEBIH RASIONAL
QSAR“QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP”HKSA
“HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIFITAS”
QSAR“QSAR LAHIR BERDASARKAN FAKTA
BAHWA SIFAT BIOLOGIS DARI SEBUAH SENYAWA MERUPAKAN FUNGSI DARI
SIFAT FISIKA-KIMIANYA”
SIFAT ELEKTRONIK
SIFAT STERIK
SIFAT LIPOFILIK
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT ELEKTRONIK
HAMMET : “efek elektronik (yaitu efek induktif dan
resonansi) dapat digunakan untuk mengestimasi kecepatan dan kesetimbangan reaksi kimia”
SIFAT ELEKTRONIK
Jika X merupakan “GUGUS PENARIK ELEKTRON” • Konstanta kesetimbangan reaksi (Ka) ↑ (reaksi
bergeser ke kanan), disebabkan meningkatnya kekuatan asam gugus karboksilat
• Konstanta laju reaksi (k) ↑, disebabkan stabilisasi muatan negatif pada transition state sehingga menurunkan energi aktivasi
• Semakin besar kekuatan penarik elektron maka semakin besar pula peningkatan Ka dan k
• GUGUS PENDONOR ELEKTRON memiliki efek yang berkebalikan dari gugus penarik elektron
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT ELEKTRONIK
LINEAR FREE-ENERGY RELATIONSHIP (LFER)
PARAMETER KIMIA FISIKA
THE HAMMET EQUATIONSIFAT
ELEKTRONIK
Log k/ko = ρσ
k = laju reaksi senyawa dengan subtituen Xko = laju reaksi senyawa indukρ = (slope) menyatakan sensitivitas reaksi terhadap subtituen, semakin besar nilainya (baik + maupun -), berarti lebih tinggi sensitivitasnyaσ = Parameter elektronik hammet, jika bernilai (+) Penarik Elektron
jika bernilai (-) Pendonor Elektron
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT ELEKTRONIK
PARAMETER KIMIA FISIKA
HANSCH : “Terdapat hubungan linear (LFER)
antara lipofilitas dan aktifitas biologis”
SIFAT LIPOFILIK
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK
DRUG
SITE of ACTION
LIPOFILIK HIDROFILI
K
PARAMETER KIMIA FISIKA
HANSCH mengembangkan sebuah model membran 1-oktanol dalam air untuk dapat mendeterminasi lipofilitas senyawa. 1-oktanol mewakili membran lipofil, sedangkan air mewakili lingkungan hidrofil yang harus dilalui obat untuk mencapai site of action.
P = Koefisien Partisiα = Derajat Disosiasi senyawa dalam air
SIFAT LIPOFILIK
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK
COLLANDER“ Laju pergerakan senyawa organik melalui materi selular adalah proporsional dengan logaritma dari
koefisien partisi pada sistem lemak dan air.
Log 1/C = Logaritma Potensi Relatif Obat (Aktifitas Biologis)P = Koefisien Partisi
HANSCH et al :
PARAMETER KIMIA FISIKA
Semakin besar nilai P :• Interaksi dengan membran lipofil semakin besar• Interaksi dengan fase air semakin kecil
SIFAT LIPOFILIK
Log Po = Logaritma koefisien partisi optimum
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK
Untuk meramalkan lipofilitas dari sebuah molekul, harus diketahui terlebih dahulu lipofilitas subtituen
dan atom
π = Tetapan lipofilik substituenPx = Koefisien Partisi senyawa dengan substituen XPH = Koefisien Partisi senyaawa induk
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT LIPOFILIK
CONTOH :
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK
“Sifat Sterik mempengaruhi reaksi antara dua molekul (Obat dan Reseptor Obat). Tetapan Sterik obat diukur berdasarkan
sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan reseptor”
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK1. Tetapan Sterik Taft (Es)
Taft menggunakan konstanta laju reaksi hidrolisis berkatalis asam dari metil etanoat tersubstitusi-α, karena laju hidrolisisnya dipengaruhi
hampir sepenuhnya oleh sifat sterik molekulnya
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK1. Tetapan Sterik Taft (Es)
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK2. Refraksi Molar (MR)
Refraksi Molar mengukur volume sunyawa dan potensinya untuk terpolarisasi
M = Bobot Molekulp = kerapatan molekuln = Indeks refraksi
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT STERIK2. Refraksi Molar (MR)
Semakin besar nilai MR dari suatu gugus, maka semakin meruah sifat sterik gugus tersebut
PARAMETER KIMIA FISIKA
HKSA HANSCHDRU
GACTIO
NTRANSPORT
OBAT PADA SITE of ACTION
IKATAN ANTARA OBAT DAN
TARGET SITE
• Parameter Lipofilik
( P ; π ; dll)
• Parameter Elektronik
( σ ; dll)• Parameter Sterik (Es ; MR ; dll)
HKSA HANSCH
Hansch Equation:
Log 1/C : Aktifitas Biologisk1 ; k2 ; k3 ; k4 : Tetapan (didapat dari proses perhitungan regresi)
“Aktifitas Biologis dari obat dapat dihubungkan dengan parameter kimia-fisika melalui hubungan
matematis sederhana”
HKSA HANSCH
Hansch Equation dapat digunakan untuk mendapatkan informasi tentang parameter
kimia-fisika apakah yang mempengaruhi mekanisme kerja obat, sekaligus
memprediksi aktifitas senyawa yang akan disintesis
HKSA HANSCHContoh :
• Nilai tetapan σ pada persamaan diatas relatif lebih kecil daripada nilai tetapan π
• Parameter elektronik tidaklah memberikan pengaruh yang signifikan terhadap aktifitas biologis obat
• Parameter yang berpengaruh terhadap aktifitas biologis obat adalah lipofilitas
HKSA HANSCHKriteria Statistik :
• r (Koefisien korelasi) : menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh melalui perhitungan regresi. Nilainya berkisar antara 0-1. semakin besar nilai r menunjukkan hubungan yang semakin baik. Dalam penelitian HKSA harus dicoba dicapai nilai r > 0,9
• r2 : menunjukkan berapa % aktifitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter imia-fisika yang digunakan
• F : menunjukkan kemaknaan hubungan bila dihubungkan dengan tabel F. Makin besar nilai F, berarti makin besar derajat kemaknaan hubungan, semakin kecil kemungkinan hubungan tersebut merupakan kebetulan.
HKSA HANSCHKriteria Statistik :
• s (Simpangan Baku) : menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan
HKSA DE NOVO FREE-WILSON
“Respon Biologis merupakan sumbangan aktifitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktifitas
biologis senyawa induk”
Log 1/C = ΣAn . Bn + µ
Log 1/C = Aktifitas BiologisΣAn . Bn = Total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona thd aktifitas
senyawa indukµ = Aktifitas biologis senyawa induk
HKSA DE NOVO FREE-WILSON
• Jumlah senyawa yg disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona senyawa induk.
Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona dan 2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang
dapat disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8• Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis (N) adalah :
N = 1+ Σj (ni – 1)
j : Jumlah kedudukan substituen (zona)ni : jumlah substituen pada kedudukan i
HKSA DE NOVO FREE-WILSON
Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona dan 2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang dapat disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8
Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis adalah :N = 1 + (2 – 1) + (2 – 1) + (2 – 1) = 4
HKSA DE NOVO FREE-WILSON
Sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktifitas senyawa induk dihitung menggunakan perhitungan statistik multiregresi linear dengan bantuan program QSAR. Dan dapat dianalisa :• Senyawa sintesis manakah yang memiliki aktivitas paling
tinggi• Gugus/substituen apa dan pada zona yang mana yang
meberikan sumbangan peningkatan aktifitas pada senyawa induk
• Substitusi gugus apa dan pada zona mana yang memberikan penurunan aktifitas pada senyawa induk
SELAMAT BELAJAR !!