Download - kimed5.QSAR
![Page 1: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/1.jpg)
Oleh : Alvan Febrian Shalas, S. Farm., Apt
HKSA
![Page 2: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/2.jpg)
DRUG CANDIDATES
¾ TIDAK SAMPAI PADA UJI KLINIS krn MASALAH FARMAKOKINETIKA pd
HEWAN COBA
HANYA < 0,1 % LOLOS SAMPAI TAHAP UJI KLINIS
PADA MANUSIA
HANYA < 0,01 % LOLOS UNTUK PEMASARAN
12-15 Thn; 600-800 JUTA US$
![Page 3: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/3.jpg)
DRUG CANDIDATES DRUG
MEMBUTUHKAN PENDEKATAN yg LEBIH RASIONAL
QSAR“QUANTITATIVE STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP”HKSA
“HUBUNGAN KUANTITATIF STRUKTUR-AKTIFITAS”
![Page 4: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/4.jpg)
QSAR“QSAR LAHIR BERDASARKAN FAKTA
BAHWA SIFAT BIOLOGIS DARI SEBUAH SENYAWA MERUPAKAN FUNGSI DARI
SIFAT FISIKA-KIMIANYA”
SIFAT ELEKTRONIK
SIFAT STERIK
SIFAT LIPOFILIK
![Page 5: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/5.jpg)
PARAMETER KIMIA FISIKA
SIFAT ELEKTRONIK
HAMMET : “efek elektronik (yaitu efek induktif dan
resonansi) dapat digunakan untuk mengestimasi kecepatan dan kesetimbangan reaksi kimia”
![Page 6: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/6.jpg)
SIFAT ELEKTRONIK
Jika X merupakan “GUGUS PENARIK ELEKTRON” • Konstanta kesetimbangan reaksi (Ka) ↑ (reaksi
bergeser ke kanan), disebabkan meningkatnya kekuatan asam gugus karboksilat
• Konstanta laju reaksi (k) ↑, disebabkan stabilisasi muatan negatif pada transition state sehingga menurunkan energi aktivasi
• Semakin besar kekuatan penarik elektron maka semakin besar pula peningkatan Ka dan k
• GUGUS PENDONOR ELEKTRON memiliki efek yang berkebalikan dari gugus penarik elektron
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 7: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/7.jpg)
SIFAT ELEKTRONIK
LINEAR FREE-ENERGY RELATIONSHIP (LFER)
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 8: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/8.jpg)
THE HAMMET EQUATIONSIFAT
ELEKTRONIK
Log k/ko = ρσ
k = laju reaksi senyawa dengan subtituen Xko = laju reaksi senyawa indukρ = (slope) menyatakan sensitivitas reaksi terhadap subtituen, semakin besar nilainya (baik + maupun -), berarti lebih tinggi sensitivitasnyaσ = Parameter elektronik hammet, jika bernilai (+) Penarik Elektron
jika bernilai (-) Pendonor Elektron
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 9: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/9.jpg)
SIFAT ELEKTRONIK
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 10: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/10.jpg)
HANSCH : “Terdapat hubungan linear (LFER)
antara lipofilitas dan aktifitas biologis”
SIFAT LIPOFILIK
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 11: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/11.jpg)
SIFAT LIPOFILIK
DRUG
SITE of ACTION
LIPOFILIK HIDROFILI
K
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 12: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/12.jpg)
HANSCH mengembangkan sebuah model membran 1-oktanol dalam air untuk dapat mendeterminasi lipofilitas senyawa. 1-oktanol mewakili membran lipofil, sedangkan air mewakili lingkungan hidrofil yang harus dilalui obat untuk mencapai site of action.
P = Koefisien Partisiα = Derajat Disosiasi senyawa dalam air
SIFAT LIPOFILIK
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 13: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/13.jpg)
SIFAT LIPOFILIK
COLLANDER“ Laju pergerakan senyawa organik melalui materi selular adalah proporsional dengan logaritma dari
koefisien partisi pada sistem lemak dan air.
Log 1/C = Logaritma Potensi Relatif Obat (Aktifitas Biologis)P = Koefisien Partisi
HANSCH et al :
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 14: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/14.jpg)
Semakin besar nilai P :• Interaksi dengan membran lipofil semakin besar• Interaksi dengan fase air semakin kecil
SIFAT LIPOFILIK
Log Po = Logaritma koefisien partisi optimum
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 15: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/15.jpg)
SIFAT LIPOFILIK
Untuk meramalkan lipofilitas dari sebuah molekul, harus diketahui terlebih dahulu lipofilitas subtituen
dan atom
π = Tetapan lipofilik substituenPx = Koefisien Partisi senyawa dengan substituen XPH = Koefisien Partisi senyaawa induk
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 16: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/16.jpg)
SIFAT LIPOFILIK
CONTOH :
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 17: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/17.jpg)
SIFAT STERIK
“Sifat Sterik mempengaruhi reaksi antara dua molekul (Obat dan Reseptor Obat). Tetapan Sterik obat diukur berdasarkan
sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan reseptor”
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 18: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/18.jpg)
SIFAT STERIK1. Tetapan Sterik Taft (Es)
Taft menggunakan konstanta laju reaksi hidrolisis berkatalis asam dari metil etanoat tersubstitusi-α, karena laju hidrolisisnya dipengaruhi
hampir sepenuhnya oleh sifat sterik molekulnya
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 19: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/19.jpg)
SIFAT STERIK1. Tetapan Sterik Taft (Es)
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 20: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/20.jpg)
SIFAT STERIK2. Refraksi Molar (MR)
Refraksi Molar mengukur volume sunyawa dan potensinya untuk terpolarisasi
M = Bobot Molekulp = kerapatan molekuln = Indeks refraksi
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 21: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/21.jpg)
SIFAT STERIK2. Refraksi Molar (MR)
Semakin besar nilai MR dari suatu gugus, maka semakin meruah sifat sterik gugus tersebut
PARAMETER KIMIA FISIKA
![Page 22: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/22.jpg)
HKSA HANSCHDRU
GACTIO
NTRANSPORT
OBAT PADA SITE of ACTION
IKATAN ANTARA OBAT DAN
TARGET SITE
• Parameter Lipofilik
( P ; π ; dll)
• Parameter Elektronik
( σ ; dll)• Parameter Sterik (Es ; MR ; dll)
![Page 23: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/23.jpg)
HKSA HANSCH
Hansch Equation:
Log 1/C : Aktifitas Biologisk1 ; k2 ; k3 ; k4 : Tetapan (didapat dari proses perhitungan regresi)
“Aktifitas Biologis dari obat dapat dihubungkan dengan parameter kimia-fisika melalui hubungan
matematis sederhana”
![Page 24: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/24.jpg)
HKSA HANSCH
Hansch Equation dapat digunakan untuk mendapatkan informasi tentang parameter
kimia-fisika apakah yang mempengaruhi mekanisme kerja obat, sekaligus
memprediksi aktifitas senyawa yang akan disintesis
![Page 25: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/25.jpg)
HKSA HANSCHContoh :
• Nilai tetapan σ pada persamaan diatas relatif lebih kecil daripada nilai tetapan π
• Parameter elektronik tidaklah memberikan pengaruh yang signifikan terhadap aktifitas biologis obat
• Parameter yang berpengaruh terhadap aktifitas biologis obat adalah lipofilitas
![Page 26: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/26.jpg)
HKSA HANSCHKriteria Statistik :
• r (Koefisien korelasi) : menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh melalui perhitungan regresi. Nilainya berkisar antara 0-1. semakin besar nilai r menunjukkan hubungan yang semakin baik. Dalam penelitian HKSA harus dicoba dicapai nilai r > 0,9
• r2 : menunjukkan berapa % aktifitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter imia-fisika yang digunakan
• F : menunjukkan kemaknaan hubungan bila dihubungkan dengan tabel F. Makin besar nilai F, berarti makin besar derajat kemaknaan hubungan, semakin kecil kemungkinan hubungan tersebut merupakan kebetulan.
![Page 27: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/27.jpg)
HKSA HANSCHKriteria Statistik :
• s (Simpangan Baku) : menunjukkan nilai variasi kesalahan dalam percobaan
![Page 28: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/28.jpg)
HKSA DE NOVO FREE-WILSON
“Respon Biologis merupakan sumbangan aktifitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktifitas
biologis senyawa induk”
Log 1/C = ΣAn . Bn + µ
Log 1/C = Aktifitas BiologisΣAn . Bn = Total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona thd aktifitas
senyawa indukµ = Aktifitas biologis senyawa induk
![Page 29: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/29.jpg)
HKSA DE NOVO FREE-WILSON
• Jumlah senyawa yg disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap-tiap zona senyawa induk.
Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona dan 2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang
dapat disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8• Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis (N) adalah :
N = 1+ Σj (ni – 1)
j : Jumlah kedudukan substituen (zona)ni : jumlah substituen pada kedudukan i
![Page 30: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/30.jpg)
HKSA DE NOVO FREE-WILSON
Misal : modifikasi struktur senyawa induk dengan 3 zona dan 2 macam substituen, maka jumlah senyawa yang dapat disintesis adalah : 2 x 2 x 2 = 8
Jumlah minimal senyawa yg dapat disintesis adalah :N = 1 + (2 – 1) + (2 – 1) + (2 – 1) = 4
![Page 31: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/31.jpg)
HKSA DE NOVO FREE-WILSON
Sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktifitas senyawa induk dihitung menggunakan perhitungan statistik multiregresi linear dengan bantuan program QSAR. Dan dapat dianalisa :• Senyawa sintesis manakah yang memiliki aktivitas paling
tinggi• Gugus/substituen apa dan pada zona yang mana yang
meberikan sumbangan peningkatan aktifitas pada senyawa induk
• Substitusi gugus apa dan pada zona mana yang memberikan penurunan aktifitas pada senyawa induk
![Page 32: kimed5.QSAR](https://reader033.vdokumen.com/reader033/viewer/2022061601/5572110c497959fc0b8e367b/html5/thumbnails/32.jpg)
SELAMAT BELAJAR !!