BAB III

KERANGKA KONSEP

3.1 Kerangka Konsep Penelitian

stress oksidatif ↑ pada hepar

HFD (High Fructose Diet) Tikus Model Diabetes

Mellitus Tipe-2

Streptozotocin (STZ)

Aktivasi PARP (poly (ADP-

ribose) polymerase )

Penurunan ATP

Penekanan NAD+

sekresi insulin

Kerusakan sel ᵝ-

pankreas

Alkilasi DNA

Perubahan DNA sel ᵝ-pankreas

Aksi STZ intraseluler (sel ᵝ-pankreas)

STZ masuk ke dlm sitosol sel melalui GLUT-2

STZ dalam cavum peritoneum

Injeksi Intraperitoneum

Kadar glukosa darah ↑

hiperglikemi

Oksidasi glukosa dan protein

Radikal bebas ↑

Potensi antioksidan, immunomodulator, & hipoglikemik pelepah

daun nipah (Nypa caulis et folium)

mengandung Flavonoid & Phenol

OH -

H2O2

O2 -

Di usus halus diserap melalui vena hepatika

Fruktosa HEPAR ↓ phospofruktokinase

Fruktosa 1,6 p

Dihydroxy aseton Gliseraldehide 3-pphospate ↓ ↓ pyruvateGliserol 3-p

↓ Co2+ATP Asetyl-Coa Citrate

↓Asetyl-Coa Laktat

↑ TG

VLDL ↑

Hidrolisis oleh Lipoprotein Lipase

↑ FFA

Akumulasi lipid di jaringan

Penurunan reseptor insulin di hati, lemak, otot

dan Gangguan pada sinyal

reseptor insulin

Resistensi insulin

AGE’s Product, PKC, Autooksidasi Gliseral Dehide, Poliol Sorbitol, Hexosamine Pathway

Sebagian teroksidasi di jaringan

perifer

Radikal peroksidasi

lipid

Mediator

Inflamasi→TNF-α Jaringan hepar

Induksi Apoptosis oleh TNF- α

Jaringan Hepar

Keterangan:

: Menyebabkan

: Menghambat

: Variabel yang diteliti

High Fructose Diet (HFD) dengan dosis 66% diinjeksikan secara personde pada tikus wistar jantan berumur 2 bulan dengan berat ± 200 gram, HFD akan diserap di usus halus melalui vena hepatika menuju hepar, Fructose akan masuk ke hepar melalui reseptor spesifiknya GLUT5, tentunya dengan bantuan insulin yang diproduksi oleh sel β pankreas. Di dalam hepar, fructose akan masuk ke jalur glikolisis di dalam sitoplasma, fruktose dalam bentuk fructose 6 phospate akan diubah menjadi fructose 1,6 phosphate dengan bantuan enzim phospofruktokinase, dan akan menjadi dihydroxyaseton phospate dan gliseraldehide 3-phospate. Dihydroxyaseton phospate akan diubah menjadi gliserol 3-phospate, gliserol 3-phospate dengan jumlah yang banyak dengan 3 ikatan asil akan bergabung menjadi Triasilgliserol (TG), dan terjadilah peningkatan TG apabila terus terjadi metabolisme tersebut. Gliseraldehide 3-phospate akan dipecah menjadi Asetyl-Coa Citrate melalui siklus asam piruvat, yang nantinya akan menghasilkan CO2+ATP dan Laktat, Asetyl-Coa Citrate akan diubah menjadi Asetyl-Coa dan akan masuk jalur lipogenesis, sehingga terjadilah peningkatan TG. Peningkatan TG secara otomatis akan menyebabkan peningkatan Very Low Density Lipoprotein (VLDL), karena TG akan diangkut ke seluruh tubuh dan disimpan di jaringan lipogenik melalui transporternya VLDL yang mempunyai reseptornya Apo-B100, TG di jaringan perifer akan dihidrolisis oleh Lipoprotein Lipase (LPL) di endotel pembuluh darah dan akan dipecah menjadi Free Fatty acid dan gliserol yang digunakan sel sebagai energi untuk memproduksi ATP, TG yang berlebihan akan disimpan di jaringan lipogenik (Hepar, jaringan adipose, dan otot). Peningkatan pemecahan TG oleh LPL akan menjadikan peningkatan FFA yang bisa membuat tertutupinya reseptor Insulin (IRS) yang akhirnya menyebabkan resistensi insulin. Terjadinya resistensi insulin secara otomatis akan menyebabkan hiperglikemia, hiperglikemia kronis akan menyebabkan terjadinya stres oksidatif pada hepar melalui beberapa jalur autooksidasi glukosa yaitu AGE’s product, PKC, Autooksidasi Gliseraldehide, Poliol Sorbitol, dan Jalur Hexosamine. Stres oksidatif tersebut akan menginduksi mediator-mediator inflamasi salah satunya adalah TNF-α, TNF-α pada hepar akan menyebabkan apoptosis sel hepatosit.

Streptozotocin (STZ) sering digunakan untuk induksi hewan coba diabetik, induksi High dose STZ akan menyebabkan kerusakan sel-β pankreas dan akan menjadikan hewan coba menjadi DM tipe-1, akan tetapi STZ bisa digunakan untuk induksi hewan coba menjadi DM tipe-2 dengan low dose STZ (35mg/kgBB). STZ diinjeksikan secara intraperitonium dan akan masuk ke dalam sitosol di sel β pankreas melalui reseptor spesifiknya yaitu GLUT2. Aksi STZ intrasellular menyebabkan kerusakan DNA pada sel β pankreas dan memicu ribosilasi dari Adenosin Piphospate (ADP). Proses ini akan mengakibatkan pengurangan dari Nicotinamide Adenine Dinucleotide (NAD+) dan akan terjadi pengurangan Adenosine Triphosphate (ATP) dan akhirnya akan menghambat sekresi dan sintesis insulin. Streptozotocin menginduksi terbentuknya radikal bebas, seperti superoxyda (O2-), hydrogen peroxyde (H2O2), hidroksil (OH-), dan lain-lain. Streptozotocin merupakan donor Nitric Oxide (NO) yang juga mempunyai kontribusi terhadap kerusakan sel β pankreas melalui peningkatan aktivitas guanilil siklase dan pembentukan Cyclic Guanosine Monophosphate (cGMP). Nitric oxide dihasilkan sewaktu streptozotocin mengalami metabolisme dalam sel. Pada akhirnya jalur-jalur metabolisme STZ tersebut akan menyebabkan menurunnya sintesis insulin oleh sel β pankreas, dan akan memperparah kondisi hiperglikemia selain dari induksi HFD.

Potensi Antioksidan, immunomodulator, dan anti hiperglikemia pada pelepah daun nipah (Nypa Caulis et Folium) yang mengandung flavonoid dan phenol akan memotong jalur radikal bebas yang dihasilkan akibat hiperglikemia sehingga tidak akan terjadi stres oksidatif pada hepar, sehingga tidak menginduksi mediator inflamasi TNF-α.