Mekanisme Hipertensi yang dipengaruhi oleh Obesitas

Hubungan antara obesitas dan hipertensi diketahui dengan baik pada anak dan

dewasa. Mekanisme yang menjelaskan bagaimana obesitas menyebabkan hipertensi

secara langsung masih dalam penelitian. Rangsangan dari sistem saraf simpatis telah

dipertimbangkan mempunyai peran penting dalam pathogenesis hipertensi yang

dipengaruhi oleh obesitas. Tekanan arterial mengatur mekanisme diuresis dan

natriuresis, menurut prinsip umpan balik positif, meningkatkan tekanan darah pada

individu obese. Selama fase awal dari obesitas, terjadi retensi natrium sebagai hasil

dari peningkatan reabsorbsi tubulus renal. Terjadi peningkatan volume cairan

ekstraselular dan cairan di apparatus ginjal diatur pada tingkatan hipertensi, menetap

pada keadaan hipertensi karena penumpukan cairan. Nilai aktivitas plasma renin,

angiotensinogen, angiotensin II, dan aldosteron menunjukkan peningkatan yang

drastis selama obesitas. Resistensi insulin dan inflamasi dapat mengakibatkan

perubahan fungsi vascular yang berakhir dengan hipertensi. Leptin dan neuropeptide

lain mungkin mempunyai hubungan antara obesitas dan perkembangan dari

hipertensi. Obesitas sebaiknya dianggap sebagai penyakit kronis, yang kemungkinan

membutuhkan penanganan jangka panjang. Memahami mekanisme yang terkait

dengan hipertensi yang dipengaruhi oleh obesitas sangat penting untuk keberhasilan

rencana terapi.

1

Pendahuluan

Obesitas adalah suatu kelainan yang umum berkembang dari interaksi antara

genotip dan lingkungan dan terkait factor social, perilaku, cultural, psikologikal,

metabolic dan genetic. Banyak penelitian telah membuktikan bahwa obesitas

mempunyai pengaruh yang sangat buruk pada kesehatan pada suatu populasi, yang

mengarah pada rekomendasi untuk para dokter umum untuk berperan serta dalam

penanganan kondisi tersebut dan komorbid yang berhubungan seperti hipertensi,

hiperlipidemia, dan hiperinsulinemia/ resistensi insulin. Hubungan antara obesitas

dan hipertensi diketahui dengan baik pada anak dan dewasa. Seseorang dengan

obesitas menunjukkan tekanan darah yang lebih tinggi, baik saat istirahat dan saat

beraktivitas dari kanak-kanak sampai lansia. Subjek dengan obesitas menunjukkan

tekanan darah yang lebih tinggi dibandingkan dengan subjek yang tidak obesitas

bahkan pada skala normotensi. Perpaduan antara obesitas, hipertensi, dan factor risiko

kardiovaskular lain secara signifikan meningkatkan kemungkinan terjadinya kelainan

kardiovaskular, dan meningkatkan pertimbangan untuk pemberian penanganan yang

agresif.

Mekanisme yang menjelaskan bagaimana obesitas menyebabkan hipertensi

secara langsung masih dalam penelitian. Studi pada manusia dan binatang telah

menjelaskan fungsi dari derivate jaringan adipose (adipokin dan sitokin), jalur

neurohumoral, mekanisme fungsi dan modulasi metabolic dari pressor/ depressor.

Meskipun hipertensi yang berhubungan dengan obesitas mungkin merupakan hasil

dari kombinasi atau tumpang tindih dari beberapa factor berikut, ulasan sistemik dari

data terkait masing-masing mekanisme yang memungkinkan akan menamah

pemahaman dari masing-masing peran dari perkembangan penyakit tersebut.

(Gambar 1)

2

Aktivasi Simpatis pada Obesitas

Aktivasi dari sistem saraf simpatis (SSS), yang diukur secara langsung dan

tidak langsung, diduga mempunyai peranan penting dalam pathogenesis hipertensi

pada pasien dengan obesitas. Teknik mikroneurografik, suatu metode langsung untuk

mengukur peningkatan aktifitas SSS, menunjukkan tingginya aktifitas SSS pada otot

pasien dengan obesitas. Masukan kalori yang tinggi meningkatkan proses pemakaian-

pembuangan (turnover) norepinefrin di jaringan perifer, meningkatkan konsentrasi

norepinefrin saat istirahat– pengukuran tidak langsung dari aktifitas SSS – dan

menguatkan peninkatan norepinefrin di plasma sebagai respon dari rangsangan

seperti saat postur tegak. Diet tinggi lemak dan karbohidrat secara tajam

menstimulasi reseptor perifer a1 dan b-adrenergik, yang mengarah ke peningkatan

aktifitas simpatis dan hipertensi. Diet makanan cafeteria (jajanan) dilaporkan

meningkatkan regulasi tirosin hidroksilase hipotalamik dan ekspresi gen

adrenoreseptor hipotalamik dari reseptor [α]2B pada tikus yang obesitas dah

hipertensi. Terlebih lagi, blockade farmakologis dari aktifitas adrenergic pada

percobaan (dengan clonidine menghambat kedua a dan b adrenergic atau modulasi

simpatis sentral) menghambat peningkatan tekanan darah pada anjing yang diberikan

diet tinggi lemak. Hasil serupa telah dilaporkan pada manusia. Penghambatan

Kombinasi a dan b- adrenergic secara signifikan mengurangi tekanan darah pada

individu obese dibandingkan dengan pasien yang kurus dengan hipertensi. Tetapi

peningkatan aktifitas simpatis tidak menjelaskan peningkatan frekuensi detak jantung

pada obesitas. Peningkatan frekuensi detak jantung merupakan efek dari penurunan

aktifitas parasimpatis. Kebalikannya, penurunan berat badan secara wajar akan

menurunkan aktifitas dari SSS. Peningkatan aktifitas eferen simpatis pada nervus

peroneal tidak dapat dikarakteristikkan pada semua pasien obese, tetapi hanya pada

orang=orang yang memiliki obstructive sleep apnea, dan masih diperdebatkan.

3

Telah ada pengecualian yang dilaporkan dari penemuan tingginya aktifitas

SSS dengan peningkatan jaringan adipose. Pima Indians memiliki prevalensi tertinggi

dari obesitas dan hiperinsulinemia di dunia, tetapi mempunyai angka kejadian

hipertensi dan aterosklerosis yang relative rendah. Aktifitas SSS pada otot yang

rendah telah dilaporkan pada Pima Indians yang menunjukkan kemungkinan

perbedaan dengan kelompok etnik lain dan memastikan pentingnya peningkatan

regulasi SSS dalam mekanisme hipertensi yang berhubungan dengan obesitas.

Mekanisme yang menjelaskan peningkatan aktifitas simpatis pada obesitas adalah

gangguan fungsi dari sensitifitas baroreseptor, peningkatan kadar FFA’s (free fatty

acids), angiotensin (Ang) II, insulin dan leptin.

Baroreseptor arteri sangat berespon terhadap peningkatan tekanan darah

dengan adanya peningkatan parasimpatis dan penghambatan simpatis. Sensitifitas

yang berkuran dari baroreflex arterial bermanifestasi sebagai menurunnya frekuensi

detak jantung sampai pada perubahan tekanan darah pada orang dengan hipertensi

dan obesitas yang berdiri dalam jangka waktu yang lama, diduga karena mekanisme

yang beragam, termasuk peningkatan dari pengeluaran simpatetik sentralis dan efek

dari lesi arteriosklerotik yang mengarah pada kekakuan arteri besar dimana reseptor

4

berada. Kami telah melaporkan peningkatan ketebalan arteri carotis intima media

pada individu obesitas yang mengarah pada proses awal dari arterosklerosis pada

obesitas. Sensitifitas baroreflex yang terganggu mengarah pada penarikan modulasi

parasimpatis jantung, yang terjadi pada obesitas bahkan dengan tidak adannya

peningkatan tekanan arteri.

Peningkatan kadar FFA’s telah dilaporkan pada hipertensi dengan obesitas.

Distribusi abnormal dari FFAs pada pasien obese, meningkatkan sensitifitas a-

adrenergik vascular sehingga meningkatankan tonus a-adrenergik. Lisophospholipids

dan FFAs menghambat Na, K-ATPase dan pompa Na sehingga meningkatkan tonus

otot polos pada vascular dan resistensi. Ikatan lisofofolipid dan FFAs dengan Na/K-

ATPase merubah interaksi dari enzim sekitar protein membrane dan menyebabkan

pembentukan modul yang dapat menghasilkan signal yang banyak. Sebagai hasilnya,

produksi dari spesies reaktif terhadap oksigen terbentuk. Target lain dari FFAs adalah

isoenzim kalsium yang independen dari protein kinase C, yang sangat penting untuk

me-mediasi sinyal transduksi ddan regulasi sel. FFAs bekerja sebagai activator dari

proses foforilasi dari protein kinase C. penelitian lain menyebutkan aksi langsung dari

FFAs yang lepas dari fosfolipid pada kanal ino di membrane sel dari otot polos dan

jaringan lain.

Hall et al. melaporkan bahwa aktifitas renin plasma menunjukkan peningkatan

yang signifikan selama obesitas, mengesampingkan peningkatan volume cairan

ekstraselular dan retensi natrium pada anjing yang diberikan diet tinggi lemak.

Terlebih lagi, penelitian pada pasien yang sedang menjalani diet rendah natrium, yang

mengaktifasi sistem renin angiotensin (SRA), menunjukkan potensial aksi pada

presinaps dari Ang II pada neurotransmisi simpatis.

5

MEKANISME RENAL

Gangguan tekanan natriuresis

Mekanisme pengaturan tekanan arterial pada diuresis dan natriuresis menurut

prinsip umpan balik positif tampaknya mengarah pada peningkatan tekanan darah

pada pasien obese. Gangguan dari mekanisme ini yang akan meninggikan tekanan

darah, meningkatkan eksresi natrium dan air melalui tekanan natriuresis dan diuresis.

Selama eksresi banyak terjadi, cairan ekstraselular berkurang sehingga menurunkan

ambilan vena dan cardiac output sehingga tekanan darah kembali normal. Sebaliknya,

ketika tekanan darah menurun, ginjal menahan garam dan air sampai tekanan arterial

kembali normal. Maka, tekanan natriuresis bertindak sebagai kunci dalam sistem

umpan balik penstabilan tekanan darah dan volume cairan tubuh. Selama fase awal

dari obesitas, sebelum kehilangan fungsi nefron karena gangguan glomerular, retensi

natrium terjadi sebagai hasil dari reabsorbsi tubulus ginjal. Hal ini mungkin

dikompensasi dengan vasodilatasi ginjal, peningkatan filtrasi glomerular dan

peningkatan filtrasi cairan dan elektrolit. Sebagai hasil dari kompensasi yang tidak

utuh, cairan ekstraselular bertambah sehingga terjadi perubahan hiperensi pada

tekanan natriuresis. Perubahan pada apparatus ginjal menjadi hipertensif, menetap

dengan adanya hipertensi karena terjadi penumpukan cairan. Penyebab lain dari

perubahan natriuresis terhadap hipertensi pada obesitas adalah kemungkinan

perubahan dari tekanan intrarenal yang diakibatkan dari perubahan histology pada

medulla renalis yang dapat menekan lengkung henle dan vasa recta.

Fungsi dari SRA pada hipertensi dengan obesitas.

Beberapa penelitian menunjukkan tingginya aktifitas kadar renin plasma,

angiotensin pada plasa, dan Ang II dan aldosteron yang dihubungkan dengan

obesitas. Hall et al. melaporkan peningkatan aktifitas renin plasma dua kali lipat

setelah lima minggu pemberian diet tinggi lemak pada anjing yang sadar. Terlebih

lagi, pembatasan lemak berhasil mengurangi kadar komponen SRA, yang

menunjukkan kemungkinan bahwa tingkat keberadaan adipose mempunyai pengaruh

6

langsung terhadap sistem pengaturan tekanan darah. Dibawah kondisi normal, SRA

mewakili mekanisme regulasi, yang menghambat variasi ekstrim pada tekanan

arterial yang terjadi akibat dari asupan garam. Penghentian pembentukan Ang II

selama asupan tinggi garam, menurunkan rasio peningkatan tekanan darah,

sebagaimana ditunjukkan pergeseran ke kiri pada kurva fungsi renal yang mendekati

tekanan darah awal.

Meskipun terdapat ekspansi volume yang berarti dan retensi natrium pada

obesitas, beberapa mekanisme bertanggung jawab terhadap aktifasi dari SRA. Sekresi

renin oleh ginjal dipengaruhi oleh perubahan fisik intrarenal, dari penumpukan lemak

sekitar dan di dalam medulla renalis. Karena perubahan histology yang menyebabkan

penekanan di medulla, alur filtrasi berkurang di lengkung henle sehingga terjadi

penambahan waktu pada reabsorbsi natrium. Deteksi dari berkurangnya natrium,

yang sampai pada sel distal tubulus ginjal, dengan macula densa mengarah pada

peningkatan renin, melalui umpan balik di tubuloglomerular.

Penelitian terbaru menjelaskan fungsi yang bermakna dari jaringan adipose

pada peningkatan takanan darah. Angiotensin yang berasal dari jaringan adipose

dapat masuk ke sirkulasi. Sel adipose merupakan tempat utama dimana semua

komponen dari SRA dibentuk. Renin, Ang II, reseptor angiotensin dan Ang II banyak

ditemukan di jaringan adipose sehingga dapat diperkirakan sistem Ang jaringan

tertentu ditentukan oleh kadar adiposit jaringan tersebut. SRA pada jaringan dan

sirkulasi selalu berinteraksi. Angiotensin, Ang I, dan Ang II secara local diproduksi

dan disaat yang bersamaan diambil oleh sel, dimana reseptor Ang II berekspresi

secara berlebihan. Produksi Angiotensinogen berperan sebagai penyebab dan efek

dari hipertrofi adiposit dan mengarah pada peningkatan tekanan daran melalui aksi

Ang II, yang meninduksi vasokonstriksi sistematis, retensi air dan natrium secara

langsung, dan penurunan produksi aldosteron. Sebagai hasil, Ang II menentukan

kondisi tekanan darah yang sensitive terhadap tingginya kadar garam pada obesitas

karena diproduksi secara missal dan tidak ditekan dengan penambahan volume.

Potensi mekanisme lain dari aktifasi SRA mungkin adalah elevasi kronis dari tonus

7

simpatis, yang menyebabkan vasokonstriksi ginal dan hipertensi kronis yang

tergantung pada renin.

Perubahan Struktur Ginjal

Diantara beberapa penyebab dari gangguan fungsi ginjal, data terbaru

mengungkap factor-faktor yang membangkitkan perubahan struktur ginjal, yang

dimana, merupakan akibat dari kehilangan nefron, yang berpengaruh terhadap

perubahan tekanan natriuresis. Tekanan fisik pada kedua ginjal akibat dari

pengumpulan jaringan lemak sekitar organ tersebut, menekam fungsi penting dari

obesitas visceral pada perkembangan penyakit ginjal. Perubahan posisi dari matrix

ekstraselular di seluruh medulla renalis tersebar dan jaringan yang mengelilingi

duktus Bellini di ujung vascular prolaps. Peningkatan jumlah sel interstitial dan

peningkatan materi tinggi lemak dan proteoglikan menekan parenkim ginjal kearah

ujung-ujung ginjal yang mengakibatkan bentuk ginjal menjadi bulat dan besar.

Kompresi ginjal berpengaruh pada vascular (vasa recta) dan tubular (lengkung Henle)

yang mengakibatkan aktifasi dari SRA dan peningkatan reabsorbsi natrium.

Cidera ginjal pada obesitas tampaknya tergantung pada bobot tubuh,

dibuktikan dengan diet yang rendah lemak dapat memperbaiki histology ginjal.

Temuan histology awal adalah dengan jumlah lesi fokal-segmental

glomerulosklerosis yang sedikit, lebih dalam lagi glomerulomegali karena fibrosis

dan hialinosis glomerular, termasuk penumpukan lemak di glomeruli dan adhesi

kapsula Bowman. Beberapa penelitian mengatakan bahwa penumpukan lemak adalah

akibat dari perubahan metabolism lemak. Peningkatan regulasi dari enzim lipogenik

dan penurunan jumlah factor lipolisis mungkin berarti lipotoxisitas terdapat pada

daerah yang sedang di teliti. Glomerulomegali telah di observasi terhadap 100%

biopsy ginjal pada penelitian patologi klinik dari glomerulopathy pada obesitas.

Meskipun terdapat angka yang tinggi dari glomerulomegali, perubahan glomerulus

pada cedera ginjal akibat obesitas tidak dapat dibandingkan dengan nefropati diabetic,

karena tidak terdapat perubahan yang bermakna pada ruang mesangial. Sebab lain

8

dari cedera ginjal mungkin adalah ekspresi yang berlebihan dari Ang II yang

mengakibatkan peningkatan factor proliferative seperti mentransformasi growth

factor-β dan inhibitor plasminogen activator, diet tinggi protein, termasuk

hiperinsulinemia yang merupakan penyebab pengeluaran insulin growth factor.

Semua diatas dapat mengarah pada perubaha di glomeruli. Terdapat juga bukti bahwa

SSS merespon hipoksia dan dapat berpengaruh pada sirkulasi ginjal pada pasien

dengan obstructive sleep apne, sebuah kelainan yang sering didapatkan pada populasi

obesitas. Hiperfiltrasi sebagai hasil dari peningkatan aliran darah ke ginjal selalu ada

pada obesitas, jauh sebelum terjadinya glomerulopati. Maka, penyebab utama dari

sklerosis dari dinding glomerulus adalah karena stress fisik maka terjadi lingkaran

setan yaitu cedera pada nefron, perburukan retensi natrium, tekanan arteri meningkat

lebih tajam untuk mempertahankan keseimbangan natrium.

Dengan tidak adanya diabetes mellitus dan hipertensi, glomerulopati yang

berhubungan dengan obesitas mungkin tidak mengakibatkan gangguan ginjal.

Proteinuria sangat jarang terjadi pada subjek tersebut. Mikroalbuminuria terdeteksi

pada 25 dari 207 pasien obesitas non-diabetik pada penelitian di Valensi. Penemuan-

penemuan ini mengungkapkan bahwa cedera ginjal yang berhubungan dengan

obesitas harus didefinisikan sebagai bentuk khusus dari glomerulosklerosis fokal-

segmental yang secara perlahan berkembang menjadi penyakit ginjal end-stage.

Fungsi Hormon

Obesitas adalah keadaan dimana toleransi glukosa yang terganggu, kadar

insulin darah tinggi, dan sensitifitas insulin menurun. Kondisi ini didefinisikan

sebagai resistensi insulin. Apakah hiperinsulinemia atau resistensi insulin yang

merupakan kelainan awal, belum dapat dijelaskan. Telah dijelaskan bahwa

hiperinsulinemia dapat mengkompensasi penurunan sensitifitas insulin. Normalnya,

insulin menunjukkan efek retensi natrium melalu aksinya di tubulus ginjal.

Peningkatan retensi natrium akibat hiperinsulinemia dapat menyebabkan peningkatan

tekanan darah. Sechi dan Leonardo menunjukkan bahwa diet tinggi garam pada tikus

9

normal menyebabkan penurunan kerja reseptor insulin pada ginjal. Tetapi, pada tikus

hipertensi, autoregulasi tersebut tidak bermakna.

Pada beberapa penelitian insulin juga terbukti mempunyai aksi

simpatoeksitatory akut pada subjek normotensif dan borderline hipertensi, atas

indikasi dengan adanya peningkatan aktifitas SSS otot dan kadar norepinefrin setelah

pemberian insulin. Pengeluaran insulin memberikan efek hipoglikemi, yang

merupakan activator dari SSS. Terlebih lagi, respon vasodilator untuk meningkatkan

uptake glukosa dan oksigen menyebabkan aktivasi reflex baroreseptor dan untuk

meningkatkan aktifitas otot. Insulin mungkin mempunyai efek simpatoeksitatorik

langsung pada sistem saraf pusat. Tetapi, dalam penelitan Sakaguchi dan Bray,

injeksi insulin pada hipotalamus ventromedial menurunkan aktifitas saraf simpatis

dari pusat. Aspek lain dari pemberian insulin adalah efek depressor simultan dari

vasodilatasi perifer yang ditengahi oleh mekanisme b-adrenergik. Terlebih, takikardia

yang diinduksi oleh insulin meningkatkan tonus parasimpatis.

Hiperinsulinemia kronik telah dihubungkan dengan gangguan aksi

vasodilatasi dari insulin. Vasokonstriksi di lengan bawah telah dilaporkan selama

pemberian insulin pada pasien dengan resistensi insulin berat. Temuan ini

menunjukkan hiperinsulin mengakibatkan perubahan fungsi vascular. Disfungsi

vascular merupakan factor penting untuk memahami implikasi jangka panjang dari

insulin sebagai penyebab dari hipertensi. Apakan hipertensi diakibatkan oleh

pengeluaran insulin yang berlebihan, resisten terhadap insulin, atau efek trofik

vascular, masih belum bisa dijelaskan. Resistensi insulin telah dibuktikan sebagai

pemicu peningkatan simpatis, melalui stimulasi b-adrenergic dan atau vasokonstriksi

yang diikuti oleh penurunan aliran darah ke otot.

Leptin dan neuropeptida

Hiperleptinemia adalah penghubung lain antara obesitas dan perkembangan

hipertensi. Leptin adalah hormone peptide yang disekresikan dari jaringan adipose

yang sebanding dengan besarnya jaringan adipose tersebut. Banyaknya leptin yang di

10

sekresikan dari adiposit ke sirkulasi berikatan dengan reseptor pendek dan di angkut

melewati blood brain barrier ke nucleus arkuatus, regio di hipotalamus untuk

mentransmisi pengaturan pengeluaran neuropeptida ke jaringan perifer. Efek utama

leptin pada sistem neuronal hipotalamus adalah mengurangi nafsu makan, dan

meningkatkan termogenesis dan pengeluaran energi, melalui stimulasi aktifitas

simpatis. Efek-efek tersebut dimediasi oleh dua jalur utama; dengan mengeluarkan

aksi regulasi positif melalui ekspresi peptide yang berasal dari propiomelanocortin –

α melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) – yang di atur oleh tingginya kadar

leptin, yang lainnya menunjukkan aksi kebalikannya melalui ekspresi dari peptide

yang berhubungan dengan agouti dan neuropeptida Y (NPY). Molekul α-MSH terikat

dengan reseptor melanokortin 3 dan 4 (MC3R dan MC4R), bekerja sebagai agonis,

menstimulasi SSS, meningkatkan pengeluaran energy dan mengaktivasi aksis

hipotalamus-pituitari-adrenal. Penelitian pada tikus dan manusia dengan defisiensi

leptin karena mutasi gen yang mengekspresikan leptin (ob gene) menunjukkan

insidensi obesitas yang tinggi. Peningkatan aktifitas SSS berkembang perlahan

(beberapa jam setelah pemberian leptin), dan pada jangka panjang, dapat

menginduksi hipertensi yang diakibatkan oleh simpatetik yang berkembang melalui

peningkatan reabsorbsi natrium di tubulus dan overload volume cairan. Aksi

kardiovaskular dari leptin sangat dihindari dengan mengkombinasi penghambatan a-

dan b- adrenergic. Sebagai tambahan, efek penekanan leprin yang lama seharusnya

diatur secara simultan oleh produksi nitrit oksida endotel (NO). Kehilangan NO yang

berasal dari endotel meningkatkan tekanan darah. Di sisi lain, peptide yang

berhubungan dengan agouti adalah ligan antagonis dari sistem reseptor MC3/MC4.

Pepti yang berhubungan dengan agouti di ekspresikan saat puasa meningkatkan nafsu

makan. Meskipun individu yang obesitas mempunyai kadar leptin di sirkulasi yang

tinggi, aksi metabolic dari leptin yang diharapkan yaitu penurunan nafsu makan dan

peningkatan pembentukan energy, tidak ada. Resistensi selektif terhadap aksi leptin

tampaknya terdapat pada obesitas, dimana aksi nya menstimulasi tonus simpatis

menetap. Gangguan transportasi leptin ke hipotalamus mungkin merupakan

penyebab. Terlebih lagi, ekspresi yang berlebihan dari penekanan signal sitokin 3

11

oleh tingginya kadar leptin di sirkulasi, yang menyebabkan mekanisme umpan balik,

telah diperkirakan mempunyai peranan pada pathogenesis resistensi leptin.

Hubungan erat antara hiperleptinemia dengan hipertensi telah didukung

dengan observasi yang didapatkan dari tikus yang obesitas dan defisiensi leptin, tetapi

tidak menunjukkan adanya hipertensi. Obesitas tidak selalu meningkatkan tekanan

darah pada tikus, dan kemungkinan juga pada manusia, dan respon tekanan arterial

terhadap obesitas tergantung dari mekanisme genetic dan neuroendokrin. Mutasi

mungkin dapat mengurangi fungsi dari leptin. Defisiensi MC4R menghilangkan aksi

kardiovaskular dan metabolic dari leptin pada tikus obesitas dengan MC4R dan

kemungkinan juga pada manusia. Tekanan darah telah dilaporkan lebih rendah pada

subjek dengan defisiensi MC4R dibandingkan dengan kelompok control. Maka,

fungsi MC4R penting untuk aksi jangka panjang dari leptin pada kardiovaskular dan

metabolic. MSH mempunya fungsi penting pada keinginan untuk makan, metabolism

energy, dan inflamasi. α- dan -MSH secara cepat meningkatkan tekanan darah dan

detak jantung melalui stimulasi pengeluaran saraf simpatis dari pusat. Aksi dari α-

MSH dimediasi oleh MC4R, dimana defisiensi -MSH atau gangguan MC3R pada

tikus mengarah pada hipertensi kemungkinan melalui mekanisme sentral. Hipertensi

yang sensitive terhadap garam disertai dengan perkembangan resistensi insulin.

Stimulasi SSS dari leptin utamanya muncul di ginjal, kelenjar adrenal, dan jaringan

lemak coklat. Bukan hanya dengan stimulasi SSS yang merukapan mediator yang

menyebabkan reaksi kardiobvaskular dari hiperleptinemia. Difungsi endotel juga

telah dilaporkan merupakan aspek penting dari efek leptin. Leptin dipercaya

meningkatkan toksisitas endothelium dengan menggangu sintesis NO endotel.

NPY merupakan neurotransmitter yang juga di ekspresikan di nucleus

arkuatus hipotalamus dalam keadaan puasa, mempunyai efek orexigenic yang

dikombinasikan dengan penurunan termogenesis dan neuron simpatis. Semua aksi

diatas dimediasi oleh ikatan NPY dengan reseptor Y1 – Y6 di hipotalamus.

Normalnya, ekspresi NPY ditekan dengan kadar leptin yang tinggi. Pada keadaan

resisten leptin dimana efek metabolic leptin sedikit, NPY dianggap terlalu banyak

12

berekspresi. NPY yang lepas dari neural site oleh aktifasi simpatis sebagai

vasokonstriktor dan mungkin mempunyai peranan pada hipertensi pada obesitas.

Adiponektin adalah hormone peptid yang berasal dari jaringan lemak, akhir-

akhir ini dikenal sebagai molekul penyeimbang regulasi energy. Adiponektin

merepresentasikan factor lipolitik dan regulator positif dari sensitifitas insulin, juga

mencegah proses ateronegenesis dengan menghambat pembentukan foam-cell.

Adiponektin berinteraksi dengan reseptor perifer AdipoR1 dan AdipoR2, yang juga

ditemui pada nucleus arkuatus hipotalamus. Adiposity dicirikan dengan defisiensi

adiponektin, yang mengakibatkan peningkatan termogenesis, meskipun tidak

berpengaruh terhadap nafsu makan. Adiponektin plasma berhubungan secara terbalik

dengan resistensi insulin. Kekurangan adiponektin pada tikus menunjukkan resistensi

insulin dan aterogenesis yang berat. Data tersebut menunjukkan bahwa

hipoadiponectinemia adalah salah satu factor penyebab gejala kardiovaskular pada

pasien obesitas.

Ghrelin adalah hormone orexigenic yang disekresikan oleh sel oxyntik dari

lambung. Sekresinya dipicu oleh puasa. Ghrelin adalah agonis reseptor hormone

pertumbungan endogen di hipotalamus. Meskipun produksi ghrelin telah diketahui

ditekan oleh adiposity, tinggi nya kadar ghrelin dilaporkan meningkat pada pasien

hipertensi dengan obesitas. Penurunan berat badan dapat meningkatkan kadar ghrelin.

Terlebih lagi, ghrelin dapat menurunkan tekanan darah, memperbaiki fungsi endotel

dan menghambat stress oksidatif pembuluh darah pada tikus yang hipertensi.

Endocannabinoid merepresentasikan derivate asam lemak polyunsaturated,

yang ikut serta dalam sistem signal neuromodulatori untuk mengatur keseimbangan

asupan makanan dan tingkat kejenuhannya. Cannabioids terdiri dari lemak endogen

yang dihasilkan di membrane sel dari sel post-junction dan dua tipe reseptor

transmembran G-coupled, CB1 dan CB2. Reseptor CB1 mempengaruhi homeostasis,

konsumsi makanan, metabolism lemak dan glukosa melalui ekspresi molekulnya

pada jaringan sentral dan perifer. Mereka terlokalisir di beberapa daerah di sistem

13

saraf pusat, dan ketika diaktivasi, akan menstimulasi nafsu makan, dimana efek

jangka panjangnya adalah obesitas dengan endocannabinoid yang terlalu aktif.

Reseptor CB1 juga ditemukan di beberapa daerah perifer seperti di sel otot polos,

hepar, otot skelet, dan endotel serta otot polos pembuluh darah. Aktivasi dari sistem

endoannabinoid telah di implikasi pada hipotensi yang dimediasi oleh CB1 yang

berhubungan dengan hemoragik, septic, syok kardiogenik, dan sirosis hepar lanjut.

Sistem endocannabinoid yang terlalu aktif dapat menginduksi lipogenesis hepar

melalui ekspresi dari transkripsi factor sterol element binding protein-1c dan target

enzim asetil-CoA karboksilase dan sintesis asam lemak yang mengurangi konsumsi

oksigen dan ambilan glukosan pada otot, menurunkan sekresi adiponektin di jaringan

lemak dan akhirnya mempengaruhi transmisi dari signal kejenuhan dari traktur

gastrointestinal. Jelas bahwa stimulasi sistem endoannabinoid merepresentasikan

sumber factor risiko, termasuk obesitas visceral, resistensi insulin, intoleransi

glukosa, hiperlipidemia, dan penurunan adiponektin. Blockade dari reseptor CB1 bisa

saja merupakan pendekatan terapi baru untuk mengurangi risiko cardiometabolic

total, tetapi efek samping psikiatri merupakan perhatian besar. Penelitian terbaru

menunjukkan penurunan berat badan sebagian besar karena peningkatan pengeluaran

energy bukan karena berkurangnya nafsu makan. Sebuah meta-analisis dari pengaruh

rimonabant terhadap tekanan darah pada pasien dengan hipertensi, menjelaskan

adanya efek hipotensi dibandingkan dengan placebo dan mungkin terdapat efek

penekanan rimonabant dapat membatasi penurunan tekanan darah yang bisa

didapatkan dari penurunan berat badan.

Kortikosteroid

Hipotesis yang menjelaskan bahwa aksis hipotalamus-pituitari-adrenal

mungkin berperan dalam patofisiologi hipertensi pada obesitas yang didukung dengan

adanya kemiripan fenotip antara cushing’s syndrome dan obesitas visceral.

Glukokortikoid meningkatkan asupan makanan, mengurangi pengeluaran energy dan

meningkatkan resistensi insulin, akumulasi lemak, dan hipertensi. Banyak tikus yang

obesitas, yang digambarkan dengan hiperkortikosteroidemia dengan peningkatan

14

berat badan, menunjukkan adanya penurunan berat badan setelah adrenalektomi dan

dibantu dengan pemberian glukokortikoid. Meskipun glukokortikoid plasma normal

pada pasien obesitas idiopatik, telah di laporkan bahwa intra-adiposa glukokortikoid

meningkat. Pasien obesitas memiliki kadar adipose dari 11b-hydroxysteroid

dehydrogenase-1 yang tinggi, enzim yang merubah kortisol 11-keto inaktif menjadi

aktif. Tikus aP2-HSD1, dengan ekspresi berlebih dari enzim tersebut di sel lemak,

mengidap obesitas visceral dengan resistensi insulin, dislipidemia dan hipertensi.

Sensitifitas tikus tersebut terhadap garam meningkat dan terjadi peningkatan

angiotensin plasma, Ang II dan aldosteron. Hipertensi pada tikus aP2-HSD1 dapat

dihilangkan dengan antagonis reseptor Ang II pada dosis rendah. Temuan ini

mengungkapkan bahwa aktivasi local dari glukokortikoid di lemak menginduksi

aktivasi SRA, yang me mediasi hipertensi yang sensitive terhadap garam pada

obesitas.

Disfungsi Endotel dan Perubahan Struktur Pembuluh Darah

Terdapat bukti yang menguatkan signifikansi dari disfungsi endotel pada

pathogenesis hipertensi. Obesitas merepresentasikan sebuah keadaan inflamasi

(vascular dan sistemik) yang dapat menyebabkan disfungsi endotel. Resisten insulin,

kadar adiponektin yang rendah, kadar leptin yang tinggi, meningkatkan glukosa

plasma dan FFA dianggap sebagai indeks profil inflamasi. Serangkaian jalur signal

insulin di perintahkan untuk berfungsi akibat inflamasi dan pertumbuhan endotel

yang tidak terkendali yang menyebabkan disfungsi endotel dan akhirnya hipertensi.

NO, yang merupakan derivate dari endotel pembuluh darah, meningkatkan

vasodilatasi, disaat yang bersamaan melindungi dari inflamasi dan agregasi trombosit.

Aktivasi Insulin-dependent phosphoinositide 3-kinase biasanya mengakibatkan

fosforilasi dari sintesis NO endotel dan menyebabkan peningkatan produksi NO.

dengan keadaan resisten insulin, jalur tersebut ditekan kemudian mengakibatkan

gangguan pada sintesis NO, dimana hiperinsulinemia meningkatkan kadar endotelin-

1 vasokonstriktor, tetapi jalur mitogen-activated protein-kinase yang memediasi

15

produksi endotelin-1 tidak terganggu. Sebagai hasil, terdapat ketidakseimbangan

antara vasodilator dan vasokonstriktor di endotel pembuluh darah. Jalur lain dari

mitogen-activated protein-kinase adalah adhesi molekul, adhesi sel molekul-1 pada

pembuluh darah, adhesi molekul-1 dan E-selectin pada interselular oleh sel endotel,

yang meningkatkan adhesi monosit ke dinding pembuluh darah. Mekanisme serupa

bisa sampai di operasi akibat dari peningkatan kadar glukosa dan FFA di serum.

Derivate biologis aktif yang beragam berasal dari sel adiposa, termasuk

spesies oksigen reaktif, molekul proinflamasi dan inflamasi (interleukin-1β,

interleukin-6, tumor nekrosis factor-α, C-reactive protein), factor angiogenetik

(vascular endothelial growth factor), komponen hemostasis, (plasminogen activator

inhibitor-1, thromboxane A2) dan protein yang bereaksi saat fase akut (serum

amyloid A proteins, C-reactive protein). Aktivasi dari factor ini rantai κ ringan dapat

menambah sel B aktif (NK-κB) dan IκB kinase karena akumulasi lemak merupakan

pengaruh yang besar terhadap pengeluaran proinflamatori dan prothombotik, yang

mengindikasikan adanya gangguan fungsi vascular yang mengarah kepada

perkembangan hipertensi.

Studi sebelumnya juga melaporkan bahwa rata-rata ketebalan intima media

arteri karotid internal meningkat dari yang terendah ke yang tertinggi berdasarkan

kuartil BMI. Ketebalan media intima lebih signifikan ditemukan lebih tinggi pada

kelompok obesitas dibandingkan dengan kelompok berat badan normal pada untuk

usia, jenis kelamin dan tekanan darah pada level yang sama.14 Hasil ini menunjukkan

bahwa obesitas per se mungkin menjadi faktor risiko utama untuk carotid

aterosklerosis. Ketebalan intima media pada subyek obesitas secara independen

berhubungan dengan kadar serum glukosa puasa, menunjukkan bahwa hiperglikemia

pada obesitas merupakan prediktor penting dari carotid aterosklerosis. Ketika proses

aterosklerosis berlangsung, arteri-arteri besar menjadi kaku. Peningkatan kecepatan

gelombang denyut nadi dan kekakuan arteri dapat menyebabkan hipertensi obesitas.

Peningkatan aktivitas simpatik dan aktivasi RAS menyebabkan vasokonstriksi arteri

kecil dan remodeling, dimana peningkatan ketebalan dinding pada rasio lumen dapat

16

bersinergis dengan kerusakan arteri besar untuk meningkatkan BP. Pada pasien

obesitas, kecepatan denyut aorta meningkat bukan hanya karena kekakuan aorta,

tetapi juga mungkin karena remodeling dari arteri-aretri kecil dan menengah. Hasil

dari perubahan tersebut, akan terlihat jumlah tekanan nadi pada arteri perifer muncul

lebih awal dibanding arteri pusat sehingga meningkatkan tekanan darah sistolik.

Pendekatan terapi untuk obesitas yang diikuti hipertensi

Pedoman saat ini menunjukkan bahwa modifikasi gaya hidup dan

pengurangan berat badan berlaku untuk semua pasien hipertensi terkait obesitas.3 Diet

rendah kalori dapat mengurangi total asupan kalori 500-1000 kalori per hari harus

diusulkan. Tujuan dari pendekatan ini dapat menjadi cara untuk menurunkan berat

badan secara sederhana (10% penuruna berat badan dalam 6 bulan) dibandingkan

melakukan diet ekstrim yang mana biasanya dapat menyebabkan berat badan cepat

kembali. Secara sederhana, pembatasan asupan garam, asupan rendah lemak jenuh

dan kolesterol dengan meningkatkan konsumsi buah-buahan, sayuran dan biji-bijian

sangat direkomendasikan.79, 80 Aktivitas fisik yang cukup menjadi pelengkap dalam

setiap program diet.81 Penerapan terapi perilaku diet termasuk self-monitoring,

dukungan psikologis dan manajemen stres juga dapat sangat membantu. Hanya

sedikit pasien yang mampu mempertahankan program penurunan berat badan secara

jangka jangka panjang dengan intervensi gaya hidup. Pendekatan secara pembedahan

harus disediakan untuk pasien obesitas (BMI > 40 kg/m2) dengan hipertensi dan

faktor komorbid lainnya.80 Secara prospektif, pada penelitian Swedish Obese Subjects

Study,82 subjek yang menjalani operasi bariatrik secara umum memiliki angka

kematian yang lebih rendah dan penurunan berat badan jangka panjang, dengan rata-

rata 10,9 tahun selama follow-up, dibandingkan dengan kelompok kontrol yang

menerima pengobatan konvensional. Kelompok yang melakukan pembedahan

ditemukan 10 tahun lebih rendah memiliki tingkat insidensi terkena diabetes,

hipertrigliseridemia dan hyperuricemia, tetapi tidak pada hipertensi dibandingkan

dengan kelompok kontrol. Temuan ini mungkin menunjukkan bahwa penurunan berat

17

badan yang dicapai oleh operasi bariatrik mungkin tidak mengakibatkan penurunan

BP secara jangka panjang.

Pengobatan farmakologi untuk obesitas juga dianjurkan secara selektif pada

pasien yang banyak dipengaruhi oleh obesitas dan gejala sisa. Bobot berat badan yang

memungkinkan direduksi oleh obat termasuk orlistat, fat-absorption (lipase) inhibitor

dan sibutramine, obat penekan nafsu makan dengan kerja di pusat (norepinefrin dan

serotonin reuptake inhibitor).81 Orlistat mereduksi BP83 dengan efek samping

megurangi penyerapan vitamin yang larut dalam lemak. Sibutramine telah dilaporkan

dapat menyebabkan takikardi dan mungkin meningkat BP83 sebagai akibat dari

interaksi antara efek sistem saraf pusat dan perifer, stimulasi sistem saraf perifer dan

clonidine-like inhibitor pada sistem saraf pusat.84 Rimonabant, sebuah novel-CB1

reseptor inhibitor pada SSP dan jaringan perifer, telah dihubungkan dengan tingkat

peningkatan gangguan kecemasan dan depresi, dan European Medicines Agency

baru-baru ini telah merekomendasikan penghentian izin edar untuk obat-obatan

obesitas.

18

Meskipun semua kategori obat antihipertensi dapat diberikan pada pasien

hipertensi dengan obesitas, namun ada beberapa keterbatasan (Gambar 2). Diuretik

terutama dalam dosis tinggi memberikan efek samping yang signifikan seperti

hiperglikemia, hiperlipidemia, dan hyperuricemia.85 Penghantaran

obat ini pada pasien obesitas akan memperberat gangguan tersebut. β-blocker dapat

menyebabkan gangguan lipid dan metabolisme glukosa dan tidak boleh digunakan

sebagai terapi pilihan pertama pada pasien hipertensi dengan obesitas kecuali pada

indikasi yang spesifik.86, 87 Namun, efek ini tampaknya kurang terlihat pada obat

vasodilatasi b-blocker yang baru seperti carvedilol dan nebivolol.88 Obat Pilihan

pertama untuk hipertensi dengan obesitas adalah reseptor Ang antagonis dan ACE

inhibitor dimana keduanya dihubungkan dengan insidensi kecil pada diabetes85 dan

efek yang menguntungkan pada hipertrofi ventrikel kiri dan nefropati. Ca+ + channels

19

antagonis dapat digunakan sebagai alternatif atau dapat ditambahkan pada

pengobatan dengan reseptor Ang antagonis dan ACE inhibitors, jika BP tidak ada

efek pada pengobatan monoterapi.89 Ca antagonis adalah obat metabolik netral dan

menunjukkan efek

yang menguntungkan pada kerusakan target organ. Diuretik Thiazide pada dosis

rendah bisa ditambahkan jika BP tidak dapat dikendalikan, meskipun obat ini

mungkin memiliki beberapa efek buruk pada psien dengan resistensi insulin dan

diabetes dengan onset yang baru.85 Komorbiditas lainnya termasuk dislipidemia dan

diabetes juga harus secara tepat diobati untuk mengurangi seluruh risiko

kardiovaskular pada pasien obesitas.

Obesitas harus dianggap sebagai suatu kondisi medis yang kronik, yang

kemungkinan akan memerlukan pengobatan jangka panjang. Adanya kondisi-kondisi

yang muncul pada obesitas seperti hipertensi dan diabetes mungkin merupakan

indikasi untuk terapi lebih agresif. Beberapa terapi pendekatan mungkin diperlukan

untuk mencapai tujuan yang diinginkan. Pemahaman tentang mekanisme yang

berhubungan dengan hipertensi pada obesitas menjadi bahan penting untuk strategi

pengobatan yang tepat guna. Ke depannya penelitian tentang mekanisme hipertensi

terkait obesitas sangat diperlukan, dan dapat berfungsi sebagai dasar untuk terapi

lebih efektif dan dapat ditoleransi dengan baik.

KONFLIK KEPENTINGAN

Penulis menyatakan tidak ada konflik kepentingan pada tulisan ini.

20