Hepatotoksisitas imbas obat

ANAMNESIS

Menanyakan apakah kulit kuning secara spontan

Menanyakan apakah pasien mengalami hematemesis-melena

Menanyakan adakah sakit perut di kuadran kanan atas

Adakah bengkak oedem di kaki,perut membuncit (asites), berat badan tutun, gatal-gatal.

Adakah fatique, myalgia, malaise, sakit kepala, anoreksia, nausea

PEMERIKSAAN FISIK

InpeksiPalpasiPerkusiAuskultasi

PEMERIKSAAN PENUNJANGPeninggian nilai fosfatase alkaliNilai bilirubinNilai aminotransferase—sedikit Peningkatan SGPT dan SGOT yang ringan

merupakan penanda terjadinya hepatitis akibat obat

Pemeriksaan RadiologiPemeriksaan sonografi, CT, dan MRI memperlihatkan adanya sumbatan mekanik.Endoscopic Retrograde Cholangio-Pancreatography (ERCP) memberikan kemungkinan untuk melihat secara langsung saluran bilier. Percutaneus Transhepatic Cholangiography (PTC) dapat pula dipergunakan untuk maksud ini

Biopsi hati--pola morfologi

Working DiagnosisInternational Consensus Criteria, yaitu:

1. Waktu mulai dari minum dan berhentinya minum obat sampai awitan reaksi nyata :sugestif (5-90  hari dari awal minum obat) atau kompatibel ( <5 hari atau >90 hari sejak mulai minum obat dan <15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoseluler dan <30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestasis) dengan hepatotoksisitas obat.

2. Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugestif (enzim hati turun 50% dari konsentrasi diatas batas atas normal dalam 8 hari) atau sugestif (enzim hati turun 50% dalam 30 hari untuk reaksi hepatoseluler dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat

3. Alternatif sebab lain dari reaksi telah dieksklusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk biosi hati

4. Adanya respon positif pada paparan ulang obat yang sama paling tidak kenaikan 2 x lipat enzim hati.

Diagnosis Drug Related jika 3 kriteria pertama atau 2 dari 3 kriteria pertama dengan paparan ulang obat positif.

Differtial DiagnosisHepatitis Alkoholik

-Pengumpulan lemak (fatty liver)—tidak menunjukkan gejala-Peradangan (hepatitis alkoholik)--demam, sakit kuning, peningkatan jumlah sel darah putih,pembesaran hati,teraba lunak,terasa nyeri,spider nervi-Pembentukan jaringan parut (sirosis). --

Hepatitis Viral AkutBiasanya gejala klinis tersebut terjadi dalam 3

fase, yaitu 1.   fase preikterik - ”flu like syndrom”2.  fase ikterik 3.   fase penyembuhan

HBs

Ag

IgM

anti

HAV

IgM

anti

HBc

Anti

HCV

Interpretasi Diagnostik

(Dienstag & Isselbacher, 1994)

+

+

+

+

-

-

-

-

-

-

+

+

+

+

-

-

+

-

-

+

-

+

+

-

-

-

-

-

-

-

-

+

Hepatitis akut B

Hepatitis kronis B

Hepatitis akut A superimposed on hepatitis kronis B

Hepatitis akut A dan B

Hepatitis akut A

Hepatitis akut A dan B (HBs Ag dibawah ambang

deteksi)

Hepatitis akut B (HBs Ag dibawah ambang deteksi)

Hepatitis akut C

Masa inkubasi  Hepatitis virus, terbanyak terjadi pada usia : hepatitis A (HAV) : 15-45 hari, terbanyak usia :

anak/dewasa muda hepatitis B (HBV) : 30-180 hari, terbanyak usia

: dewasa muda/bayi/balita hepatitis C (HCV) : 15-160 hari, terbanyak

usia : setiap umur, utamanya orang dewasa hepatitis D (HDV) : 30-180 hari, terbanyak

usia : setiap umur hepatitis E (HEV) : 14-60 hari, terbanyak usia :

dewasa muda (20-40 tahun)

Cara penularan Hepatitis virus : hepatitis A (HAV) : fecal & oral

(+++)/perkutan (+)/perinatal (-)/seksual (+) hepatitis B (HBV) : fecal & oral (-)/perkutan (+

++)/perinatal (+++)/seksual (++) hepatitis C (HCV) : fecal & oral (-)/perkutan (+

++)/perinatal (+)/seksual (+) hepatitis D (HDV) : fecal & oral (-)/perkutan (+

++)/perinatal (+)/seksual (++) hepatitis E (HEV) : fecal & oral

(+++)/perkutan (-)/perinatal (-)/seksual (-)

Contoh obat Pengaruh pada sel Reaksi

Isoniazid, Trazodon, Diklofenak,

Nevazodon, Venlafaxin,

Lovastatin

Efek langsung atau produksi oleh kompleks enzim

obat yang berakibat disfungsi sel, disfungsi

membran, respons sitotoksik sel-T

Hepatoselular

Khlorpromazin, estrogen,

eritromisin dan turunannya

Jejas membran kanalikuli dan transporter Kolestasis

Halotan, Fenitoin,

Sulfametoksazol

Kompleks enzim obat pada permukaan sel

menginduksi IgE

Imunoalergik

Diltiazen, obat sulfa, Kuinidin Makrofag, limfosit, menginfiltrasi lobul hepatik Granulomatus

Amiodaron, Tamoksifen Multifaktorial Steatohepatitis

Nitrofurantoin, metildopa,

lovastatin, minosiklin

Respons limfosit sitotoksik langsung pada

komponen membran hepatosit

Autoimun

Metroteksat, kelebihan vitamin A Aktivasi “stellate cell” Fibrosis

Asam nikotinat, kokain,

metilendioksimetamvitamin

Menyebabkan iskemik atau injuri hipoksik Kolaps vaskular

Kontrasepsi oral dan androgen Mendorong pertumbuhan tumor Onkogenesis

Amoksisilin, klavulanat,

karbamazepin, herbal,

siklosporin, metimazol,

troglitazon

Jejas sitoplasmik dan kanakuli langsung merusak

saluran-saluran empedu

Campuran

Etiologi dan Epidemologi Isoniazid :ikterus ,kerusakan hati yang fatal akibat terjadinya nekrosis

multilobular. Rifampisin :Hepatitis jarang pada fungsi normal. Rimpafisin < 2X

1mgg sindrom hepatorenal. SGOT dan aktivitas fosfatase alkali akan menurun kembali bila pemberian obat dihentikan.

Pirazinamid : ES paling umum dan serius pada hati.dosis 3 g/hr 15% dgn ikterus 2-3% ,kematian dgn nekrosis hati.

faktor pendukung: usia lanjut, perempuan>, genetik, konsumsi tinggi alkoholisme, infeksi hepatitis B /C,HIV, gizi buruk, TBC lanjut, konsumsi beberapa obat hepatotoksik bersamaan / tidak sesuai atuaran .

Hepatotoksisitas imbas obat merupakan alasan paling sering penarikan obat di AS

PatofisiologiMekanisme jejas hati imbas obat

mempengaruhi protein-protein transpor pada membran kanalikuli mekanisme apoptosis hepatosit imbas asam empedu.

Terjadi penumpukan asam-asam empedu di dalam hati karena gangguan transpor kanalikuli menghasilkan translokasi Fassitoplasmik ke membran plasma reseptor –reseptor ini mengalami pengelompokan sendiri & memicu kematian sel melalui apoptosis.

Banyak reaksi hepatoseluler melibatkan sitokrom P-450 reaksi-reaksi energi tinggi yang dapat membuat ikatan konvalen obat dengan enzim ikatan baru yang tak punya peran.

Kompleks enzim obat ini bermigrasi ke permukaan sel di dalam vesikel-vesikel berperan sebagai imunogen-imunogen sasaran serangan sitolitik sel T,merangsang respon imun multifaset yang melibatkan sel-sel T sitotoksik dan berbagai sitokin

Obat-obat tertentu menghambat fungsi mitokondria efek ganda pada beta oksidasi dan enzim-enzim rantai respirasi Metabolit-metabolit toksik yang dikeluarkan dalam empedu dapat merusak epitel saluran empedu

Metabolisme ikterusPre hepatik

-Pembentukan bilirubin-Transport plasma

Intrahepatik-Liver Uptake-Konjugasi

Pascahepatik-Ekskresi bilirubin

Metabolisme Pigmen:

Bilirubin serum Indirek (B1) Bifasik (B1 , B2 ) Direk (B2)

Bilirubinuri Negatif Positif Positif

Urobilinogenuri Naik Naik Negatif, turun

Faeces berwarna Kuning Pucat Dempul

Metabolisme Protein:

Flokulasi dan TTT Negatif Positif Negatif pada permulaan

Metabolisme Enzim:

Fosfatase lindi serum Normal Normal Naik

Metabolisme lemak :

Jumlah kolesterol serum Normal Turun (tidak dibentuk) Naik

Gejala KlinisGejala khas obat-induced hepatitis meliputi: hilangnya nafsu makan, nausea, mual, vomiting, muntah, demamkelemahan, kelelahan, dan sakit perut.

Penatalaksanaanmenghentikan obat yang menyebabkan

penyakit hatitransplantasi hati mungkin diperlukan untuk

beberapa pasien dengan gagal hati akutursodiol pada keadaan kolestatik untuk

mencegah nekrosis hati berattransplantasi hati mungkin diperlukan untuk

beberapa pasien dengan gagal hati akut

KomplikasiHepatitis viral (hanya sekitar 1%)Gagal hati Penyakit-penyakit pada bagian lain tubuh, seperti

kerusakan ginjal atau jumlah darah yang rendah Sirosis hati EncephalopathyGastrointestinal bleedingKanker hati Peptic ulcers, yang mengikis lapisan

perut/lambung

Prognosis1% yang berkembang menjadi hepatitis viral;

50% kasus terjadi 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul beberapa bulan kemudian.

Prognosis gagal hati akut karena reaksi idiosinkatrik obat buruk dengan angka mortalitas lebih dari 80%.

PreventifBatasi obat. Jika Anda memiliki penyakit hati, adalah

sangat penting untuk memberitahu dokter Anda tentang semua obat-obatan yang Anda ambil.

Hindari Alkohol!