2.4 Hepatoma

A. Definisi

Hepatoma disebut juga kanker hepar atau karsinoma hepatoseluler atau karsinoma hepar primer. Hepatoma merupakan pertumbuhan sel hepar yang tidak normal yang ditandai dengan bertambahnya jumlah sel dalam hepar yang memiliki kemampuan mitosis disertai dengan perubahan sel hepar yang menjadi ganas.

Hepatoma merupakan kanker hepar primer yang paling sering ditemukan. Tumor ini merupakan tumor ganas primer pada hepar yang berasal dari sel parenkim atau epitel saluran empedu.

B. Gejala Klinis

Kebanyakan orang tidak memiliki tanda dan gejala pada tahap awal dari kanker hepar primer ini. Bila ada, tanda dan gejalanya yaitu:

Penurunan berat badan Penurunan nafsu makan Nyeri perut bagian atas kanan meluas ke bagian belakang dan bahu Kembung Mual dan muntah Lemas Pembengkakan perut Demam dan ikterus Feses putih seperti kapur (Chalky stools)

C. Faktor Risiko

Faktor – faktor yang dapat meningkatkan risiko hepatoma adalah :

Chronic Infection with HBV or HCVHepatitis B adalah penyebab tertinggi timbulnya kanker hepar

di daerah yang tinggi prevalensinya seperti di Cina dan Indonesia. Penderita hepatitits B (carrier) memiliki resiko terkena kanker hepar yang lebih tinggi dari populasi normal.

Infeksi hepatitis C Infeksi virus hepatitis C (HCV) juga dihubungkan dengan perkembangan kanker hepar. Di Jepang, virus hepatitis C merupakan penyebab sampai dengan 75% dari kasus-kasus kanker hepar. Seperti virus hepatitis B, kebanyakan dari pasien-pasien virus hepatitis C dengan kanker hepar mempunyai sirosis yang berkaitan, pada beberapa studi-studi retrospektif dari perjalanan alami hepatitis C, waktu rata-rata perkembangan kanker hepar setelah paparan pada virus hepatitis C adalah kira-kira 28 tahun. Kanker hepar terjadi kira-kira 8 sampai 10 tahun setelah perkembangan sirosis pada pasien-pasien dengan hepatitis C. Beberapa studi-studi prospektif eropa melaporkan kejadian

tahunan kanker ini pada pasien-pasien virus hepatitis C yang bersirosis berkisar dari 1,4 sampai 2,5% per tahun.

Pada sisi lain, ada beberapa individu yang terinfeksi virus hepatitis C kronis yang menderita kanker hepar tanpa sirosis. Jadi, telah diajukan teori bahwa protein inti dari virus hepatitis C bertanggung jawab pada perkembangan kanker hepar. Protein ini sendiri diperkirakan mengganggu proses alami kematian sel atau fungsi dari gen p53 penekan tumor yang normal. Akibat dari mekanisme ini adalah sel-sel hepar akan terus hidup dan membelah tanpa ada inhibisi normal.

CirrhosisKondisi progresif dan irreversible ini dapat menyebabkan

pembentukan jaringan parut di liver dan meningkatkan risiko untuk berkembangnya kanker hepar.

Certain inherited Liver DiseasePenyakit hepar bisa meningkatkan risiko untuk terjadinya kanker

hepar termasuk hemochromatosis dan Wilson’s Disease. Diabetes

Seseorang dengan gangguan pada gula darah memiliki risiko lebih besar untuk terjadinya kanker hepar daripada orang yang tidak menderita diabetes.

Telah lama diduga bahwa diabetes mellitus (DM) merupakan faktor risiko baik untuk penyakit hepar kronik maupun kanker hepar melalui terjadinya perlemakan hepar dan non alcoholic steatohepatitis (NASH). Disamping itu, DM dihubungkan dengan peningkatan kadar insulin dan insulin-like growth factor (IGFs) yang merupakan faktor promotif potensial untuk kanker. Penelitian kohort besar oleh El Serang dkk yang melibatkan 173.643 pasien DM dan 650.620 pasien non-DM menemukan bahwa insidensi kanker hepar pada pasien DM lebih dari dua kali lipat dibandingkan dengan pasien non-DM. DM merupakan faktor risiko HCC tanpa memandang umur, jenis kelamin, dan ras.

Non-alcoholic Fatty Liver DiseaseAkumulasi lemak pada hepar meningkatkan risiko untuk terjadinya kanker hepar.

Paparan aflatoxinsAflatoxin adalah racun yang dihasilkan oleh jamur yang tumbuh pada tanaman seperti jagung atau kacang yang penyimpanannya tidak baik.

Konsumsi Alkohol Mengkonsumsi lebih dari jumlah sedang alkohol setiap hari

selama bertahun-tahun dapat menyebabkan kerusakan hepar secara permanen dan meningkatkan risiko kanker hepar.

Sirosis hepar yang disebabkan konsumsi alkohol yang berlebih ternyata merupakan penyebab utama terjadinya kanker hepar di usia lanjut. Hal ini didukung oleh data yang dibuat di Amerika Serikat terhadap para veteran. Karena dari berbagai penelitian menunjukkan bahwa konsumsi alkohol >50-70 gram per hari dan dalam jangka waktu yang lama ternyata tidak hanya meningkatkan risiko

terbentuknya sirosis hepar namun juga mempercepat terjadinya sirosis pada penderita hepatitis C dan kanker hepar.

Obesitas Memiliki indeks massa tubuh (IMT) yang tidak sehat dapat

meningkatkan risiko kanker hepar.Suatu penelitian kohort prospektif pada lebih dari 900.000

individu di Amerika Serikat dengan masa penelitian selama 16 tahun mendapatkan hasil yaitu terdapat peningkatan angka mortalitas sebesar lima kali akibat kanker hepar pada kelompok individu dengan berat badan tertinggi (IMT 35-40) dibandingkan dengan kelompok individu yang IMT-nya normal. Seperti diketahui, obesitas merupakan faktor risiko utama untuk non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), khususnya non-alcoholic steatohepatitis (NASH) yang dapat berkembang menjadi sirosis hepar dan kemudian dapat berlanjut menjadi kanker hepar.

D. Patogenesis

Mekanisme karsinogenesis hepatoma/hepatocellular carcinoma (HCC) belum sepenuhnya dipahami, apapun agen penyebabnya, transformasi maligna hepatosit dapat terjadi melalui pergantian hepatosit yang diinduksi oleh cedera dan regenerasi kronik dalam bentuk inflamasi dan kerusakan oksidatif DNA. Hal ini dapat menimbulkan perubahan kromosom, aktivasi oksigen sellular atau inaktivasi gen suppressor tumor yang mungkin diikuti dengan DNA mismatch, aktivasi telomerase, serta induksi faktor-faktor pertumbuhan dan angiogenetik. Hepatitis virus kronik, alkohol dan penyakit hati metabolik seperti hemokromatosis dan defisiensi antitrypsin-alfa 1, mungkin memiliki mekanisme terutama melalui jalur cedera kronik, regenerasi, dan sirosis.

Terdapat banyak faktor dalam perkembangan HCC. Pada tahun 1981 terdapat satu penelitian yang menyatakan bahwa infeksi virus hepatitis B (HBV) berhubungan dengan perkembangan HCC. Namun pada penelitian-penelitian berikutnya, tidak ditemukan bahwa infeksi HBV merupakan faktor risiko yang independen terhadap perkembangan HCC tetapi bisa berkontribusi terhadap perkembangan HCC.

Inflamasi, nekrosis, fibrosis dan regenerasi jaringan yang terus menerus adalah karateristik yang dapat ditemukan di sirosis hepar yang berkontribusi dalam perkembangan HCC. Pada pasien infeksi HBV, yang HCC dapat timbul tanpa sirosis, dapat terlihat fibrosis dengan kemungkinan gambaran regenerasi. Sementara pada infeksi virus hepatitis C (HCV), hepar tampak sirosis. Perbedaan ini adalah karena HBV adalah virus DNA dan berintegrasi di sel inang untuk memproduksi HBV X protein yang merupakan struktur penting dalam perkembangan HCC. Akan tetapi, HCV merupakan virus RNA yang bereplikasi di dalam sitoplasma dan tidak berintegrasi pada DNA sel inang.

Proses penyakit yang mengakibatkan transformasi maligna, meliputi berbagai jalur, banyak yang dapat dimodifikasi oleh faktor-faktor eksternal dan lingkungan dan akhirnya menyebabkan perubahan genetik yang mencegah apoptosis dan meningkatkan proliferasi sel.

Analisis genetik yang baru-baru ini dilakukan menjelaskan bahwa jalur genetik dapat bermutasi pada proses hepatokarsinogenesis. Diantara gen- gen yang diduga terlibat , yang sering mengalami mutasi adalah p53, PIKCA dan ß-catenin gen pada pasien dengan HCC. Masih banyak penelitian yang diperlukan untuk identifikasi jalur sinyal yang terganggu yang dapat menyebabkan pertumbuhan yang tidak terkontrol. Terdapat dua jalur yang terlibat dalam differensiasi sellular (Wnt-ß-catenin, Hedgehog) yang berubah dan ditemukan di HCC.

Aflotoksin B1 (AFB1) merupakan mikotoksin yang diproduksi oleh jamur Aspergillus sp. Yang bersifat karsinogenik. Salah satu mekanisme hepatocarsinogenesisnya ialah kemampuan AFB1 menginduksi mutasi pada kodon 249 dari gen suppressor tumor p53.

Sementara berbagai nodul sering ditemukan di hepar sirosis, termasuk displastik dan nodul regeneratif, tidak ada perkembangan yang jelas dari lesi ini hingga menjadi HCC. Studi prospektif menunjukkan bahwa adanya nodul displastik small-cell menunjukkan peningkatan risiko HCC, sedangkan nodul displastik sel-besar tidak dikaitkan dengan peningkatan risiko HCC.

Penelitian terbaru menduga bahwa HCC berkembang dari sel-sel induk hati yang berkembang sebagai respon terhadap regenerasi kronis yang disebabkan oleh virus. Sel-sel di nodul displastik kecil membawa marker-marker yang konsisten dengan sel progenitor atau sel induk.

Emedicine.medscape.com: http://emedicine.medscape.com/article/197319-overview

E. Diagnosis

Rekomendasi untuk diagnosis kanker hati (diperbaharui pada tahun 2010) telah diterbitkan dalam pedoman AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases). Pedoman menyatakan bahwa massa yang ditemukan secara kebetulan atau dalam screening pasien dengan hepatitis B atau sirosis etiologi lainnya terdapat kemungkinan terdapat HCC. Urutan tes yang digunakan untuk menegakkan diagnosis pada pasien tersebut harus dipandu oleh ukuran lesi:

● Nodul yang ditemukan pada pemeriksaan USG yang lebih kecil dari 1 cm harus diikuti dengan USG pada interval tiga sampai enam bulan berikutnya. Jika belum ada pertumbuhan dalam periode hingga dua tahun, seseorang bisa kembali ke pemeriksaan rutin.

● Lesi dengan diameter lebih besar dari 1 cm harus dievaluasi dengan MRI dinamis atau CT scan multidetektor heliks menggunakan kontras. Jika terdapat penampilan khas untuk HCC, investigasi lebih lanjut tidak diperlukan. Jika karakteristik yang tidak khas untuk HCC (dan tidak terduga hemangioma), salah satu dari dua strategi yang dapat diterima: baik penelitian kedua (CT atau MRI, yang mana tidak dilakukan) atau biopsi. Jika studi pencitraan kedua tidak memiliki pencitraan fitur HCC, lesi harus dibiopsi.

● Biopsi lesi kecil harus dievaluasi oleh ahli patologi. Pewarnaan untuk penanda tumor termasuk CD34, CK7, glypican 3, Hsp70, dan glutamin sintetase dapat membantu mencirikan lesi yang tidak jelas HCC pada mikroskop. Jika biopsi negatif untuk HCC, pasien harus diikuti oleh pencitraan di interval 3-5 bulan sampai nodul baik menghilang, membesar, atau menampilkan karakteristik diagnostik HCC. Jika lesi membesar tapi tetap atipikal untuk HCC biopsi berulang dianjurkan.

Beberapa ahli berpendapat bahwa terdapat data yang cukup yang mendukung penggunaan hanya satu modalitas pencitraan untuk mendiagnosis kanker hati pada pasien dengan nodul antara 1 dan 2 cm dan bahwa untuk mendiagnosa kanker hati pada pasien tersebut, harus ada hasil sesuai dari multidetector CT dan MRI [53,54]. Namun, salah satu penelitian terhadap 74 pasien dengan nodul antara 1 dan 2 cm ditemukan bahwa CT dan MRI yang 100 persen khusus untuk HCC atau displastik nodul bermutu tinggi jika temuan konklusif (yaitu, peningkatan arteri dan washout) hadir pada setidaknya satu studi pencitraan. Jika hanya HCC dianggap, spesifisitas adalah 81 persen. Mengikut pedoman AASLD sejak rutin mendapatkan studi pencitraan kedua pada pasien dengan temuan sugestif dari HCC pada studi pertama dapat menyebabkan biaya yang tidak perlu dan paparan radiasi.

Contoh gambaran radiologi pada kasus hepatoma

USG hepatoma

CT scan hepatoma

MRI hepatoma

Uptodate

http://www.uptodate.com.ezproxy.ugm.ac.id/contents/clinical-features-and-diagnosis-of-primary-hepatocellular-carcinoma?

source=machineLearning&search=hepatoma&selectedTitle=2~150&sectionRank=1&anchor=H11#H12