GANGGUAN HEMOSTASIS

Syarifah Hanum P

HEMOSTASIS

Mekanisme hemostasis:

respons vaskular, perlekatan platelet, pembentukan bekuan (clot), stabilisasi bekuan, pembatasan pembentukan bekuan hanya pada tempat jejas oleh regulator antikoagulan, mengembalikan lumen pembuluh darah melalui fibrinolisis dan penyembuhan vasa.

THE COAGULATION CASCADE

Menjaga vasa tetap utuh: mekanisme hemostatik yang melibatkan faktor selular dan komponen plasma

sebagian besar komponen plasma merupakan zymogen yang membutuhkan aktivasi untuk menjadi zat aktif

sejumlah zymogen merupakan protein yang tergantung pada vitamin K (faktor II, VII, IX, X)

JALUR EKSTRINSIK (jalur faktor jaringan)

Diawali dengan cedera pada jaringan sehingga menyebabkan terpaparnya faktor jaringan (tissue factor/TF) yang terdapat pada membran sel.Jalur ini adalah jalur utama yang mengawali proses hemostasis in vivo.TF constitutively expressed pada sel-sel subendotelial.TF akan diekspresikan oleh makrofag dan sel endotel setelah ter- aktivasi oleh jejas langsung, sitokin, kompleks imun atau produk bakteri.TF berinteraksi dengan faktor VII yang kmd teraktivasi menjadi faktor VIIa… (dst lihat gambar)

JALUR INTRINSIK

Faktor XII teraktivasi oleh kontak dg permukaan bermuatan negatifDengan adanya prekallikrein dan high molecular weight kininogen (HMWK) faktor XIIa mengaktivasi faktor XI menjadi Xia yg kemudian mengaktivasi faktor IX dst.In vivo, faktor-faktor ini berkumpul dan teraktivasi pada membran fosfolipid.Walaupun aktivasi pembekuan melalui jalur intrinsik tidak sering terjadi in vivo, jalur intrinsik penting untuk menjaga konsentrasi faktor Xa oleh karena ikatan TF/VIIa akan dihambat oleh TFPI (tissue factor pathway inhibitor).Pada hemofilia A dan B pembekuan tidak efektif karena tidak ter- sedia cukup faktor IX atau VIII untuk menpertahankan konsentrasi faktor Xa.

INHIBITOR DAN PROMOTOR KOAGULASI

Membatasi aktivitas koagulasi hanya pada tempat cedera.

INHIBITOR FISIOLOGIS

Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI) target: kompleks faktor VIIa/TF dan faktor Xa dilepaskan dari sel endotel dan dari trombosit dg stimulasi thrombin

Antithrombin III (AT III) target utama: thrombin dan faktor Xa juga menghambat IXa, Xia, XIIa, kompleks VIIa/TF kecepatan inhibisi dpt meningkat 1000x bila berikatan dengan heparin

Thrombomodulin, Protein C dan Protein S

Thrombin sisa dari daerah cedera mengikuti aliran darah kemudian berikatan dg thrombomodulin pd membran endotel. Thrombomodul- in kemudian mengikat dan mengaktivasi protein C yang membentuk kompleks dengan kofaktor protein S. Fungsi prokoagulan thrombin serta kemampuan mengaktivasi trombosit akan terhambat.

FIBRINOLISIS

Bertugas melarutkan fibrin pada jendalan darah untuk mem- pertahankan patensi lumen dan membantu penyembuhan luka.

Fibrin dilarutkan oleh plasmin menjadi fibrin degradation pro- ducts (FDP): fragmen E dan D-dimer.

Plasminogen diaktifkan mjd plasmin oleh tissue type plasminogen activator (t-PA) atau urokinase type plasminogen activator (u-PA) atau disebut juga urokinase. t-PA yg tidak terikat membentuk kompleks dg plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1) dan di- bersihkan dari sirkulasi.

INHIBITOR PATOLOGIS

Inhibitor didapat antibodi terhadap faktor koagulasi tertentu. Dapat terbentuk pada penderita defisiensi faktor koagulasi yg mendapat transfusi fak- tor koagulasi. Terdapat pada 20% penderita hemofilia A dan 5% penderita hemofilia B. Autoantibodi thdp faktor VIII dpt terbentuk pada pdrt penyakit kolagen-vaskular, wanita postpartum, orang tua yang sehat.

INHIBITOR FARMAKOLOGIS

Antithrombin: HeparinDefibrinogenating agent: sejumlah bisa ularAntagonis vitamin K: dicoumarol, warfarin

THROMBOPHILIA

Kecenderungan untuk thrombosis.defisiensi atau mutasi AT III, protein C dan S serta faktor Vantiphospholipid antibodies (pd penderita penyakit autoimun, kolagen-vaskular, kadang2 orang normal)hiperhomosisteinemiadll

PEMERIKSAAN LABORATORIUM

PT (prothrombin time): dg cara menambahkan thromboplastin dan CaCL2 pd plasma. Mengukur jalur ekstrinsik (faktor VII, X, V, II, I). Aktivasi faktor X pada pemeriksaan ini tidak memerlukan faktor VIII dan IX. PT normal pada hemofilia.

APTT (activated partial thromboplastin time): dg aktivasi faktor kontak (XII dan XI) dengan permukaan ber- muatan negatif (kaolin atau celite). APTT memanjang bila ada kekurangan faktor pembekuan (kecuali faktor VII dan XIII), adanya heparin, fibrinogen rendah atau abnormal, dan adanya inhibitor (mis. antikoagulan lupus, antibodi anti-faktor VIII, dll)

TT (thrombin time): menilai kecepatan konversi fibrinogen menjadi fibrin dengan pe- nambahan thrombin ke dalam plasma. TT memanjang bila kadar fibrinogen rendah atau fibrinogen abnormal.

Assay faktor koagulasi pengukuran kadar fibrinogen, aktivitas masing-masing faktor pembekuan darah.

BT (bleeding time)

Uji fungsi hemostasis primer.Skrining gangguan struktural atau fungsional trombosit.BT normal umumnya menyingkirkan disfungsi trombosit.BT memanjang dengan jumlah trombosit > 100.000/mmk menunjukkan adanya gangguan fungsi trombosit.

CT (clotting time)

Memanjang pada defisiensi berat (<6%) faktor koagulasi kecuali faktor XIII dan VII; afibrinogenemia; adanya heparing dalam sirkulasi.

VITAMIN K

Kofaktor yang penting untuk -karboksilasi mikrosomal dari residu glutamil N-terminal pada faktor2 koagulasi yg mengikat Ca2+ (faktor II, VII, IX dan X), protein C, protein S, karboksilasi osteokalsin, dan protein pengikat kalsium lain yg fungsinya banyak belum diketahui.

Vitamin K1 (phylloquinone): terutama berasal dari sayuran hijau dan minyak nabatiVitamin K2 (menaquinone): disintesis bakteri gram negatif di ususVitamin K3 (menadione): sintetis, aktivasi in vivo untuk menjadi menaquinone

Defisiensi vitamin K:

Intake oral rendah pada pasien yg mendapat antibiotika yg membunuh flora normal ususobstruksi saluran empedu (vit K larut dalam lemak, memer- lukan garam empedu untuk absorpsinyafetus dan neonatur

Gangguan fungsi: pada pemberian antikoagulan oral

HEMOFILIA A(Hemofilia klasik, defisiensi faktor VIII)

Secara klinis tidak dapat dibedakan dg hemofilia BDisebabkan mutasi gen F8Bersifat X-linked resesifKadar faktor VIII < 35% dg kadar vWF normal

Gejala:-Perdarahan yg tidak berhenti setelah cedera, ekstraksi gigi, tindakan bedah-Perdarahan kembali setelah perdarahan berhenti-Perdarahan terlambat

Hemofilia Berat (Severe Hemophilia)

Aktivitas faktor VIII <1%Perdarahan sendi (hemarthrosis) spontanHematom otot dalamDiagnosis sering ditegakkan sebelum usia 1 tahunTanpa terapi rata-rata 2-5 episode perdarahan spon- tan perbulan

Hemofilia Sedang (moderately severe hemophilia)

Aktivitas faktor VIII 1-5%Jarang terjadi perdarahan spontanPerdarahan memanjang atau terlambat setelah jejas ringanBiasanya terdiagnosis sebelum usia 5-6 tahunTanpa terapi akan terjadi perdarahan 1 x sebulan sampai 1 x setahun

Hemofilia Ringan (mild hemophilia)

Aktivitas faktor VIII 6-35%Tidak terjadi perdarahan spontanTanpa terapi akan terjadi perdarahan abnormal setelah pembedahan, ekstraksi gigi dan jejas beratFrekuensi perdarahan 1 x setahun sampai dengan 1 x sepuluh tahunKadang tidak terdiagnosis sampai usia dewasa

DIAGNOSIS

KLINISGangguan koagulasi hrs dicurigai pd keadaan:-Hemarthrosis t.u. tanpa didahului trauma-Hematoma otot dalam-Perdarahan intrakranial tanpa trauma berat-Cephalhematoma atau perdarahan intrakranial pada saat lahir-Perdarahan tidak berhenti atau perdarahan kembali setelah pembedahan atau trauma-Perdarahan GIT atau hematuria tanpa sebab jelas-Menorrhagia t.u. pada saat menarche-Epistaksis lama, terutama berulang dan bilateral-Sering hematoma, terutama hematoma subkutan keras

LABORATORIS

Skrining fungsi koagulasi

Jumlah trombosit dan Bleeding TimePlatelet Function Analysis (PFA)PTT/APTT (activated partial thromboplastin time)PT (prothrombin time)

Pada penderita Hemofilia A semua hasil pemeriksaan normal kecuali:-Hemofilia berat dan sedang: APTT memanjang-Hemofilia ringan APTT seringkali normal

Uji fungsi faktor koagulasi

Aktivitas faktor VIII normal: 50-150%Pada hemofilia A aktivitas faktor VIII < 35%Aktivitas faktor VIII < 35% pada 10% karier hemofilia A

HEMOFILIA B(Penyakit Christmas, defisiensi faktor IX)

Secara klinis tidak dapat dibedakan dg hemofilia ADisebabkan mutasi gen F9Bersifat X-linked resesifKadar faktor IX < 35% dg kadar vWF normal

Gejala:-Perdarahan yg tidak berhenti setelah cedera, ekstraksi gigi, tindakan bedah-Perdarahan kembali setelah perdarahan berhenti-Perdarahan terlambat

DIAGNOSIS

Tidak dapat ditegakkan semata-mata dengan tanda klinis

Pemeriksaan Lab.:

Skrining koagulasi seperti hemofilia A.Assay Faktor Koagulasi

Assay Faktor Koagulasi

Range normal aktivitas koagulasi faktor IX: 50-150%Individu dg aktivitas faktor IX > 30% umumnya memiliki kemampuan koagulasi normal in vivoPada penderita hemofilia B aktivitas faktor IX < 30%Karier: 10% memiliki aktivitas faktor IX < 30%

Klasifikasi:-Hemofilia B berat: aktivitas koagulasi faktor IX < 1%-Hemofilia B sedang: aktivitas faktor IX 1-5%-Hemofilia B ringan: aktivitas faktor IX 6-30%

DIFERENSIAL DIAGNOSIS GANGGUAN KOAGULASI

HemofiliaVon Willebrand DiseaseDefisiensi faktor XI (diturunkan scr autosomal)Defisiensi faktor XII, prekallikrein atau high-molecular weight kininogen (tidak menyebabkan perdarahan spontan, PT memanjang)Gangguan FibrinogenDefisiensi faktor XIIIGangguan fungsi trombositTrombositopenia

PENATALAKSANAAN

Pengukuran aktivitas faktor pembekuan merupakan indikator yang paling pentingMengidentifikasi mutasi mungkin perlu dilakukanRiwayat perdarahan pada penderita dan keluarganyaPemeriksaan otot dan sendiSkrining hepatitis B, C dan HIV terutama bila ada riwayat transfusi

Mengatasi Manifestasi Perdarahan

Transfusi konsentrat faktor koagulasi

Perhatian khusus:Tidak boleh dilakukan sirkumsisi kecuali bila tersedia konsentrat faktor IX tersedia cukup dan hemofilia B disingkirkanTidak boleh dilakukan injeksi intramuskular

PENYAKIT VON WILLEBRAND

Gangguan pembekuan darah herediter yang paling seringDiturunkan secara autosomalMenorrhagia merupakan keluhan yang paling sering

Klasifikasi berdasarkan:

Tipe 1: Protein faktor von Willebrand kadarnya rendah dl plasmaTipe 2: Secara kualitatif abnormalTipe 3: Tidak terdapat dalam plasma

vWF (von Willebrand Factor) diproduksi oleh sel endotel dan megakariosit.

Fungsi: stabilisasi faktor VIIl dan mediator adhesi trombosit.

Dilepaskan ke dalam plasma dari penyimpanan dalam sel en- dotel oleh senyawa2 vasoaktif spt epinefrin dan vasopressin.

DDAVP (desmopressin) adalah analog non-vasoaktif dari vasopressin, digunakan untuk terapi pada pasien dengan kadar vWF rendah, hemofilia ringan, gangguan trombosit.

Manifestasi Klinis:

Perdarahan mucocutaneus: memar, epistaksis, menorrhagia, perdarahan pascaoperasi terutama yg melukai selaput mucosa spt tonsilektomi atau ekstraksi molar III.

vWF adalah acute-phase protein: produksi meningkat krn stres.Prosedur dg stres tinggi seperti apendiktomi atau persalinan mungkin tidak menyebabkan perdarahan berlebihan. Produksi vWF meningkat 3 x lipat selama kehamilan.

Tipe 3: penyakit von Willebrand homozygous, sering terdiagnosis pada usia sgt muda krn manifestasi perdarahan yang berat (epistaksis berat, kadang perdarahan sendi atau intrakranial).

Pemeriksaan Penunjang:

APTT dan BT memanjang (terutama pada tipe 3).Seringkali normal pada tipe lainnya.Bila anamnesis menunjukkan adanya gangguan hemostasis herediter lakukan assay kuantitatif vWF dan faktor VIII dan jumlah trombosit.

Terapi:

Tipe 1 (paling umum ditemukan): DDAVP

Konsentrat faktor VIII yang juga mengandung vWF untuk tipe lainnya.

PUPURA NON TROMBOSITOPENIK

Penyebab:

Trombosit abnormal (trombositopati, trombasthenia, trombo- sitemia)Globulin serum abnormal (multipel myeloma, makroglobulinemia)Obat atau bahan kimia (merkuri, fenasetin, asam salisilat)Reaksi alergi (serum sickness, Henoch-Schonlein purpura)Penyakit pada kulit ( Osler-Weber-Rendu, sindroma Ehlers-Danlos)vWDAvitaminosis (scurvy)Kelainan faktor koagulasi (hemofilia)Lain-lain (peny. Cushing, amiloidosis, dll)

IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA

Penyebab paling umum trombositopenia akut pada anak-anak.

ETIOLOGI

1- 4 minggu setelah paparan thd infeksi viral/bakterial

autoantibodi

Berikatan dg permukaan trombosit

Destruksi trombosit oleh lien

Gejala Klinis:

Muncul ptekia dan purpura menyeluruh pada anak yang sehat.Kadang disertai perdarahan gusi dan selaput mucosa bila jumlah trombosit < 10.000/mmk.Pemeriksaan fisik lainnya normal. jarang ditemukan splenomegali.

Pemeriksaan penunjang:

Darah tepi:Trombositopenia, kadang sampai < 20.000/mmk.Ukuran trombosit normal s/d besar.Sumsum tulang: megakaryosit normal sampai meningkat jumlahnya.

Terapi:

IVIgPrednisonIV anti-Dsplenektomi (ITP kronis, tdk respon terapi, ITP akut dg per- darahan berat tdk respons transfusi trombosit dan IVIg serta kortikosteroid)

ITP Kronis

10-20% ITP akut akan persisten > 6 bulan dan menjadi ITP kronis.

Singkirkan kemungkinan SLE, infeksi kronis, penyakit von Willebrand tipe 2B, X-linked thrombocytopenia, sindroma Wiskott Aldrich.

DRUG-INDUCED THROMBOCYTOPENIA

Obat-obatan yang umum digunakan pada anak-anak dan dapat menyebabkan trombositopenia: asam valproat, fenitoin, sulfonamid, trimetoprim-sulfametoksasol

SEKUESTRASI

Pasien dg splenomegali masif dapat menderita trombositopenia karena sebagian besar trombosit mengalami sekuestrasi pada lien. Sebagian besar kasus spt ini disertai anemia dan leukope- nia ringan.Harus dilakukan pemeriksaan untuk menegakkan kausa spleno- megali.

ABNORMALITAS FUNGSI TROMBOSIT

Akuisita: penyakit hati, uremia, penyakit2 yang meningkatkan produksi FDP (fibrin degradation products), asam asetil salisilat, NSAID, asam valproat, penisilin dosis tinggi.

Kongenital: purpura dan ptekia segera setelah lahir. Ditemukan bila ada kelainan reseptor vWf, kelainan kompleks GPIb, kelainan fibrinogen, sindroma Bernard Soulier, Glanmann thrombas- thenia, dll

DISSEMINATED INTRAVASCULAR COAGULATION

DIC akut:Gangguan hemostasis ditandai adanya ekimosis, perdarahan mukosa, deplesi trombosit dan faktor koagulasi dalam darah.

DIC kronis:Thromboembolisme dg tanda2 aktivasi sistem koagulasi.

PATOGENESIS

Aktivasi monosit dan sel endotel yang disebabkan senyawa toksik dari suatu penyakit atau keadaan tertentu.

Ekspresi TF di permukaan sel.

Aktivasi kaskade koagulasi

Deplesi faktor koagulasi dan trombositAktivasi sistim fibrinilitik

Perdarahan, oklusi vasa oleh fibrin dlm mikrosirkulasi

DIC kronis:

Proses yg sama, tetapi ada waktu cukup untuk mekanisme kompensasi shg tdk tjd perdarahan melainkan keadaan hiperkoagulasi.

KONDISI YG BERHUBUNGAN DG DIC

INFEKSI:DIC akut: baktera, virus, jamur, rikettsiaDIC kronis: segala infeksi kronis (TB, abses, osteomyelitis)

PENY. INFLAMASI NON INFEKSI:Inflammatory bowel disease: peny. Crohn dll

KOMPLIKASI OBSTETRI:DIC akut: abruptio plasenta, aborsi, emboli air ketuban, syok hemorrhagikDIC kronis: dead fetus syndrome

KEGANASANDIC akut: leukemia promielositik akut, leukemia myelomonositik atau monositik akut, ca prostat diseminataDIC kronis: keganasan paru, payudara, sal. cerna

PENYAKIT VASKULARDIC akut: infark serebri atau perdarahan serebralDIC kronis: aneurysma aorta, giant hemangioma

BISADIC akut: ular, laba laba (jarang)

TRAUMADIC akut: destruksi jaringan masif

LAIN-LAIN:DIC akut: heparin induced thrombocytopenia with thrombosis, purpura fulminans in newborn (defisiensi protein C homozigot)

DIC AKUT

Temuan klinis:-Perdarahan multipel-Ekimosis, perdarahan mukosa-Perdarahan visceral-Iskemia jaringan

Laboratoris:-PT, APTT, TT memanjang, fibrinogen rendah-FDP meningkat (D-dimer)-Trombosit menurun-Schistosit pada apusan darah tepi

DIC KRONIS

Temuan Klinis:-Tanda thromboembolisme-Episode thrombotic serial

Laboratoris:-PT sedikit meningkat-APTT turun atau meningkat-TT sebagian besar normal-Fibrinogen dan trombosit bisa rendah, normal atau tinggi-FDP meningkat-Bukti marker molekular mis: kompleks thrombin- antithrombin

PENATALAKSANAAN

Atasi kelainan yang mendasari.Atasi DIC (akut) tanpa perdarahan dan iskemia: tidak ada tindakan dg perdarahan: komponen darah, fresh frozen plasma, cryopresipitat, transf trombosit dg iskemia: antikoagulan stl risiko perdarahan diatasiPemberian AT III dapat dilakukan.

NEOPLASMA PADA ANAK

FAKTOR LINGKUNGAN

Radiasi pengionRadiasi ultraviolet paparan berlebihan thdp sinar matahari meningkatkan risiko terkena kanker kulit. Penderita defek DNA repair memiliki risiko lebih besar untuk terkena kanker kulit.Obat-obatan obat imunosupresan meningkatkan risiko keganasan, terutama limfoma non-Hodgkin. Terapi kanker, terutama dg alkylating agents dan epipodophyllotoxin meningkatkan kejadian keganas- an sekunder.

VIRUS

Virus RNA: human T cell leukemia virus (HTLV), suatu retrovirus, berhubungan dg sejenis leukemia sel T pd remaja dan dewasa.

Virus DNA: Epstein Barr virus (EBV) berhubungan dg limfoma Burkitt

Papova virus: penyebab verruca dan papilloma. Dapat menyebab- kan Ca sel skuamosa bila ada paparan sekunder spt asap rokok atau iradiasi terapetik. Subtipe 16 dan 18 berhubungan dg Ca serviks.

LEUKEMIA

Merupakan keganasan paling umum pada anak-anak.Kurang lebih 30% dari seluruh keganasan pada anak.Leukemia Limfoblastik Akut (LLA): 75% dari seluruh leukemiaLeukemia Myeloblastik Akut (LMA): 20% dari seluruh leukemia.Sisanya: leukemia myelositik kronik.Leukemia limfositik kronik jarang sekali mengenai anak.