GAMBARAN DEMOGRAFI PENDERITA PENYAKIT PERLEMAKAN HATI NON ALKOHOLIK

DENGAN STATUS GIZI LEBIH DI RSUP FATMAWATI TAHUN 2013-2014

Laporan Penelitian ini diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar SARJANA KEDOKTERAN

Disusun oleh:

Noor Shabrina

1112103000086

PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER

FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN

UNIVERSITAS ISLAM NEGERI SYARIF HIDAYATULLAH

JAKARTA

1436 H / 2015

! v!

KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur penulis panjatkan kepada Allah SWT, Tuhan pemilik

semesta alam, karena hanya dengan rahmat, hidayah dan ridho-NYA penulis dapat

menyelesaikan penelitian yang berjudul “GAMBARAN DEMOGRAFI

PENDERITA PENYAKIT PERLEMAKAN HATI NON ALKOHOLIK

DENGAN STATUS GIZI LEBIH DI RSUP FATMAWATI TAHUN 2013-2014”

ini tepat pada waktunya.

Penulis menyadari bahwa dalam penyelesaian penelitian ini turut dibantu oleh

berbagai pihak. Oleh sebab itu penulis ini menyampaikan rasa terima kasih yang tidak

terhingga kepada:

1. Dr. Arif Sumantri, SKM., M.Kes selaku dekan Fakultas Kedokteran dan Ilmu

Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta.

2. dr. Achmad Zaki, M.Epid, SpOT selaku Ketua Program Studi Pendidikan Dokter

Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta.

3. dr. Femmy Nurul Akbar, SpPD-KGEH selaku dosen pembimbing 1 yang telah

banyak menyediakan waktu, tenaga dan pikiran untuk mengarahkan dan

membimbing peneliti dari awal hingga akhir terselesaikannya penelitian ini.

4. dr. D. A. Woro Setyaningrum, M. Biomed selaku dosen pembimbing 2 yang

telah banyak menyediakan waktu, tenaga dan pikiran untuk mengarahkan dan

membimbing peneliti dari awal hingga akhir terselesaikannya penelitian ini.

5. dr. Edi Mulyana, SpPD-KGEH selaku dosen penguji yang telah menyediakan

waktu dan tenaga untuk menguji, mengarahkan serta memberikan masukan

untuk penelitian ini.

6. dr. Witri Ardini, M.Gizi, SpGK selaku dosen penguji yang telah menyediakan

waktu dan tenaga untuk menguji, mengarahkan serta memberikan masukan

untuk penelitian ini.

7. dr. Nouval Shahab, Sp.U, Ph.D, FICS, FACS selaku penanggung jawab riset

! vi!

Program Studi Pendidikan Dokter 2012.

8. Mahfudz Ali dan Yuni Prihatini selaku orang tua penulis yang telah tanpa lelah

memberikan dukungan baik moril maupun materiil serta kakak dan adik tercinta

Tetta Migota dan Omar Muhammad serta Noor Fadhillah yang selalu menjadi

motivasi demi terselesaikannya laporan penelitian ini.

9. Kawan-kawan seperjuangan riset Hylman Mahendra dan Nadya Magfira yang

sejak awal hingga akhir terselesaikannya penelitian ini selalu membantu ketika

sedang mengalami kebuntuan hingga mendapatkan pencerahan serta selalu

menemani dalam suka maupun duka.

10. Seluruh sahabat dan teman–teman Program Studi Pendidikan Dokter 2012

termasuk didalamnya teman-teman CSSMORA seperjuangan serta seluruh staf

pengajar Program Studi Pendidikan Dokter, Fakultas Kedokteran dan Ilmu

Kesehatan UIN Syarif Hidayatullah Jakarta.

11. Semua pihak yang telah membantu penulis menyelesaikan penelitian ini.

Wassalamu’alaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.

Ciputat, 29 September 2015

Noor Shabrina

! vii!

ABSTRAK

Noor Shabrina. Program Studi Pendidikan Dokter. Gambaran Demografi Penderita Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik dengan Status Gizi Lebih di RSUP Fatmawati Tahun 2013-2014. Latar Belakang: Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik (PPHNA) merupakan penyakit hati kronik pada penderita yang tidak mengkonsumsi alkohol dan menjadi masalah kesehatan diberbagai negera. PPHNA melibatkan sindroma metabolik sebagai faktor resiko utamanya termasuk obesitas. Jumlah kasus PPHNA meningkat pada pasien dengan obesitas sebesar 60-80%. Tujuan penelitian ini mengetahui gambaran kejadian penyakit perlemakan hati non alkoholik dengan Status Gizi Lebih. Metode: Penelitian menggunakan metode observasional dengan pendekatan cross sectional deskriptif, data diperoleh dari rekam medis pasien yang terdiagnosa PPHNA dengan status gizi lebih di RSUP Fatmawati secara total sampling dengan jumlah sampel sebesar 50 sampel. Hasil: Frekuensi pasien PPHNA yang memiliki status gizi lebih di RSUP Fatmawati tahun 2013-2014 adalah 71,42%. Berdasarkan IMT didapatkan overweight 26%, obesitas I 52% dan obesitas II 22%. Berdasarkan jenis kelamin terbanyak pada perempuan 54%, kelompok usia terbanyak >45-55 tahun 44%, riwayat pendidikan terbanyak pada perguruan tinggi 48% dan pekerjaan tertinggi ibu rumah tangga 32%. Kata kunci : Penyakit Perlemakan Hati Non-Alkoholik, Status Gizi Lebih.

ABSTRACT

Noor Shabrina. Medical Education Program. Dermograpic Characteristic of Patient Non Alcoholic Fatty Liver Disease with Overnutrition in General Hospital Center Fatmawati from 2013 to 2014. Background: Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) is a chronic liver disease in patients who do not consume alcohol and become an important health issue in many countries. NAFLD involving the metabolic syndrome as the main risk factors, including obesity. NAFLD number of cases increased in obese patients by 60-80%. The aim of the study to find the incidence description of non alcoholic fatty liver disease with risk factors of obesity. Methods: The study used observational method with cross sectional descriptive, the data obtained from the medical records of patients diagnosed with NAFLD with overnutrition in general hospital centers Fatmawati through total sampling with a sample size of 50 samples. Result: The frequency of NAFLD patients who overnutrition in Fatmawati Hospital in 2013-2014 was 71.42%. Based on the BMI obtained overweight 26%, obesity I 52% and obesity II 22%. Based on the sex highest in women 54%, age group the largest >45-55 years 44%, education history most in college education 48% and the highest job in housewives 32%. Keywords : Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), Overnutrition.

! viii!

DAFTAR ISI

LEMBAR JUDUL ........................................................................................... i

LEMBAR PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ....................................... ii

LEMBAR PERSETUJUAN PEMBIMBING ................................................ iii

LEMBAR PENGESAHAN PANITIA UJIAN .............................................. iv

KATA PENGANTAR ..................................................................................... v

ABSTRAK ....................................................................................................... vii

DAFTAR ISI .................................................................................................... viii

DAFTAR TABEL DAN GAMBAR ............................................................... xi

DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................... xiii

DAFTAR ISTILAH ........................................................................................ xiv

BAB 1: PENDAHULUAN ............................................................................... 1

1.1 Latar Belakang .............................................................................. 1

1.2 Masalah Penelitian ........................................................................ 3

1.3 Tujuan Penelitian .......................................................................... 3

1.3.1 Tujuan Umum .................................................................... 3

1.3.2 Tujuan Khusus ................................................................... 3

1.4 Manfaat Penelitian ....................................................................... 3

1.4.1 Manfaat Penelitian bagi Penelitian .................................... 3

1.4.2 Manfaat Penelitian bagi Perguruan Tinggi ........................ 4

1.4.3 Manfaat Penelitian bagi RSUP Fatmawati ......................... 4

BAB 2 : TINJAUAN PUSTAKA ................................................................... 5

2.1 Penyakit perlemakan hati non alkoholik ...................................... 5

2.1.1 Definisi .............................................................................. 5

2.1.2 Epidemiologi ..................................................................... 7

2.1.3 Faktor Resiko .................................................................... 8

2.1.4 Patogenesis ........................................................................ 9

2.1.5 Diagnosis ........................................................................... 17

2.1.6 Perjalanan penyakit ........................................................... 23

! ix!

2.1.7 Prognosis dan Komplikasi ................................................. 23

2.1.8 Tata Laksana ..................................................................... 24

2.2 Obesitas ...................................................................................... 25

2.2.1 Definisi .............................................................................. 25

2.2.2 Epidemiologi ..................................................................... 25

2.2.3 Patogenesis ........................................................................ 26

2.2.4 Diagnosis ........................................................................... 31

2.2.5 Prognosis dan Komplikasi ................................................. 32

2.2.6 Tatalaksana ........................................................................ 33

2.3 Penyakit Perlemakan hati non alkoholik dan Obesitas ................ 36

2.4 Kerangka Teori ............................................................................ 40

2.5 Kerangka Konsep ......................................................................... 42

BAB 3 : METODOLOGI PENELITIAN ..................................................... 43

3.1 Desain Penelitian ......................................................................... 43

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian ...................................................... 43

3.3 Populasi dan Sample .................................................................... 43

3.4 Jumlah Sample ............................................................................. 44

3.5 Kriteria Sample ............................................................................ 44

3.6 Cara Kerja .................................................................................... 44

3.7 Alur Penelitian ............................................................................. 45

3.8 Pengolahan dan Analisis Data ...................................................... 45

3.9 Etika Penelitian ............................................................................ 45

3.10 Definisi Operasional .................................................................. 46

BAB 4 : HASIL DAN PEMBAHASAN ........................................................ 49

4.1 Gambaran Karakteristik Subjek Penelitian di RSUP Fatmawati

Jakarta ................................................................................................ 49

4.2 Keterbatasan Penelitian .............................................................. 58

BAB 5 : PENUTUP ......................................................................................... 55

5.1 Simpulan ...................................................................................... 55

5.2 Saran ............................................................................................ 55

! x!

DAFTAR PUSTAKA ...................................................................................... 57

LAMPIRAN .................................................................................................... 62

DAFTAR RIWAYAT HIDUP ....................................................................... 69

! xi!

DAFTAR TABEL DAN GAMBAR

Daftar Tabel Tabel 2.1 Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik dan Definisi Terkait ... 5

Tabel 2.2 Penyebab Utama pada Steatosis Hepatik Sekunder …………….. 6

Tabel 2.3 Prevalensi Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik pada Populasi

Resiko Tinggi Di Regional Asia Pasifik ………………………… 8

Tabel 2.4 Kondisi dan Faktor Resiko Terkait dengan Perlemakan Hati …... 8

Tabel 2.5 Kriteria Eksklusi Perlemakan Hati Non Alkoholik …………….. 18

Tabel 2.6 SHNA Sistem Skoring Berdasarkan Histologis ………………… 20

Tabel 2.7 Tes Diagnostik Untuk Penyakit Perlemakan Hati ……………… 21

Tabel 2.8 Prevalensi Perjalanan Perkembangan PPHNA Menjadi SHNA dan

Sirosis pada Berbagai Populasi yang Diteliti …………………. 24

Tabel 2.9 Hormon dan Adipokin yang Disekresikan oleh Jaringan Adiposa 28

Tabel 2.10 Contoh Neuropeptida yang Berpengaruh dalam Kebiasaan Makan 29

Tabel 2.11 Klasifikasi Berat Badan Berlebih dan Obesitas Berdasarkan IMT

Menurut Kriteria Asik Pasifik ………………………………... 32

Tabel 2.12 Klasifikasi Berat Badan Berlebih dan Obesitas Berdasarkan IMT

serta Lingkar Perut Menurut Kriteria Asik Pasifik ……………. 32

Tabel 2.13 Komplikasi yang Mungkin Terjadi Akibat Obesitas Diberbagai

Sistem …………………………………………………………. 33

Tabel 4.1 Gambaran Pasien PPHNA dengan Status Gizi Lebih Tahun 2013-2014

di RSUP Fatmawati Berdasarkan Karakterisitik Indeks Massa Tubuh

(IMT) ………………………………………………………... 50

Tabel 4.2 Gambaran Pasien PPHNA dengan Status Gizi Lebih Tahun

2013-2014 di RSUP Fatmawati Berdasarkan Jenis Kelamin dan

Umur …………………………………………………………. 51

Tabel 4.3 Gambaran Pasien PPHNA dengan Status Gizi Lebih

Tahun 2013-2014 di RSUP Fatmawati Berdasarkan Tingkat

Pendidikan dan Pekerjaan …………………………………. .. 53

! xii!

Daftar Gambar

Gambar 2.1 (a) Tradisional 2-hit hipotesis (b) Modifikasi 2-hit hipotesis…. 10

Gambar 2.1 (c) Third Hipotesis…………………………………………….. 11

Gambar 2.2 Mekanisme Akumulasi Lemak di Hepar………………………. 12

Gambar 2.3 Patogenesis SHNA serta Perkembangannya Menjadi Sirosis dari

Berbagai Mekanisme………………………………..………… 15

Gambar 2.4 Pendekatan Diagnosis Perlemakan Hati……………………… 22

Gambar 2.5 Perjalanan Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik……….. 23

Gambar 2.6 Kontrol Neuroendokrin dalam Asupan Makan; Leptin dan Insulin

Menurunkan Nafsu Makan dan Meningkatkan Rasa Kenyang… 27

Gambar 2.7 Metabolisme Lemak dihati……………………………………... 37

! xiii!

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1. Jadwal Penelitian dan Anggaran Penelitian

Lampiran 2. Surat Izin Penelitian dan Kajian Etika Penelitian

Lampiran 3. Hasil Analisis Data

Lampiran 4. Daftar Riwayat Hidup

! xiv!

DAFTAR ISTILAH

ALT : Alanine aminotransferase

Apo-b : Apolipoprotein B

AST : Aspartate aminotransferase

CT scan : Computerized tomography scan

DM : Diabetes mellitus

DNL : De novo lipogenesis

FFA : Free Fatty Acid

GD2PP : Gula darah 2 jam post prandial

GDP : Gula darah puasa

GGT : Gamma glutamyl transpeptidase

HDL : High density lipoprotein

HIV : Human immunodeficiency virus

IL : Interleukin

IMT : Indeks massa tubuh

LDL : Low density lipoprotein

MRI : Magnetic resonance imaging

MTP : Mikosomal transfer protein

NAFLD : Non alcoholic fatty liver disease

NASH : Non-alcoholic steatohepatitis

NFkβ : Nuklear factor kappa B

PHNA : Perlemakan hati non alkoholik

PPHNA : Penyakit perlemakan hati non alkoholik

ROS : Reactif oxygen species

SHNA : Steatohepatitis non alkoholik

TAG : Trigliserida

TNF-α : Tumor necrosis factor alpha

USG : Ultrasonografi

VLDL : Very low density lipoprotein

! 1!

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Penyakit perlemakan hati non alkoholik (PPHNA) atau non alcoholic fatty

liver disease (NAFLD) merupakan penyakit hati kronik yang terjadi pada

penderita yang tidak mengkonsumsi alkohol, yang melibatkan peran resistensi

insulin dan stres oksidatif dalam patogenesisnya serta dapat berakhir menjadi

sirosis.1 Spektrum dari perlemakan hati terbagi menjadi perlemakan hati non

alkoholik (PHNA) dan steatohepatitis non alkoholik (SHNA) yang hanya dapat

dibedakan secara histologis.2,3 Penyakit perlemakan hati non alkoholik merupakan

steatosis (perlemakan) tanpa inflamasi dari hepatosit, sedangkan SHNA adalah

steatosis disertai peradangan hepatosit dengan atau tanpa fibrosis.2

Prevalensi kejadian PPHNA di populasi umum dari berbagai negara

adalah 10-24%.4 Di Eropa, prevalensi PPHNA berdasarkan ultrasonografi adalah

20-30%, dan 16% diantara kejadian tersebut terjadi pada orang tanpa risiko

sindroma metabolik.3 Di Inggris kasus penyakit hati kronik 39% nya adalah

PPHNA, menjadikan perlemakan hati sebagai penyebab utama kejadian penyakit

hati kronik di negara barat.3 Untuk Asia berdasarkan yang diteliti, 18-28% angka

prevalensi di Asia timur serta 10% untuk Asia selatan.4,5 Penyakit perlemakan hati

non alkoholik di Indonesia didapatkan dari sebuah penelitian di pinggiran kota

Jakarta yaitu 30,6% dan insidensi terbanyak pada usia pertengahan yaitu 37,2%.6

Prevalensi perlemakan hati meningkat sejalan dengan peningkatan umur,

dengan insidensi tertinggi laki-laki usia 40 sampai dengan 65 tahun.3 Namun

penyebab utama peningkatan prevalensi perlemakan hati adalah faktor metabolik

seperti obesitas, diabetes melitus tipe II (DM II), dislipidemia dan hipertensi

arterial.2,3 Dari faktor metabolik tersebut obesitas dan DM II memiliki angka

kejadian paling tinggi pada penderita PPHNA, yaitu obesitas sebanyak 60-80%

dan sebanyak 60% DM II.4,5 Namun obesitas dalam berbagai derajat, sering kali

dikatakan sebagai satu-satunya kondisi yang paling sering ditemukan pada pasien

PPHNA.4,7 Oleh karena itu penurunan berat badan pada pasien PPHNA saat ini

menjadi fokus penelitian.7

! 2!

Di Amerika Serikat dan negara berkembang pada 10-15 tahun terakhir

kejadian PPHNA semakin meningkat karena terdapat pula peningkatan faktor

metabolik terutama obesitas yang terjadi pada semua golongan umur.4 Prevalensi

peningkatan angka kejadian obesitas di dunia yaitu dari tahun 1980 hingga 2013

adalah 28,8% menjadi 36,9 untuk laki-laki, serta 29,8% menjadi 38% untuk

perempuan.8 Sedangkan di Indonesia berdasarkan data Riskesdas tahun 2013,

prevalensi nasional status gizi lebih pada dewasa lebih dari 18 tahun yaitu 13,5%

untuk overweight dan 15,4% untuk obesitas, serta menurut jenis kelamin 19,7%

untuk laki-laki terdapat peningkatan jika dibandingkan 2010 sebesar 7,8% dan

32,9% untuk perempuan yang asalnya pada tahun 2010 sebesar 15,5%. Presentase

obesitas berdasarkan provinsi terendah yaitu Nusa tenggara timur (6,2%) dan

tertinggi Sulawesi utara (24%), sedangkan DKI Jakarta menduduki posisi ketiga

sebagai provinsi dengan angka kejadian tertinggi obesitas di Indonesia.9 Di

Indonesia kecenderungan peningkatan angka kejadian obesitas dari tahun 2007,

2010 hingga 2013 berdasarkan data Riskesdas tahun 2014 namun belum terdapat

data yang pasti mengenai prevalensi peningkatan obesitas tersebut.9 Menurut

WHO di tahun 2015 akan terdapat peningkatan yang lebih signifikan untuk angka

kejadian obesitas, hal tersebut menyebabkan obesitas menjadi salah satu dari

sepuluh masalah kesehatan di dunia. Faktor metabolik berhubungan erat dengan kejadian perlemakan hati

disebabkan oleh peningkatan kadar dari trigliserida dan LDL yang mampu berdiri

sendiri atau berkombinasi.4,10 Mekanisme secara pasti belum diketahui, namun

patogenesis yang dipahami saat ini adalah resisten insulin dan obesitas viseral

mempengaruhi masuknya asam lemak bebas ke hepar, yang mengakibatkan

peningkatan sintesis trigliserida dan penurunan ekspor trigliserida. Hal tersebut

menyebabkan terjadinya steatosis (akumulasi lemak) hati tanpa inflamasi. Pada

tahap ini, dikatakan bahwa pasien memiliki kondisi perlemakan hati yang relatif

ringan.7,11 Hingga saat ini perlemakan hati penting untuk menjadi pembahasan

karena prevalensi kejadian PPHNA ini terus meningkat dan berpotensi untuk

berkembang menjadi sirosis hati dan hepatoma.12

Di Indonesia sendiri belum ada data yang menunjukan secara pasti angka

! 3!

kejadian perlemakan hati pada populasi umum khususnya di Jakarta, terutama

pada pasien dengan status gizi lebih. Penelitian ini ditujukan untuk mengetahui

gambaran demografi penderita penyakit perlemakan hati non alkoholik dengan

status gizi lebih di RSUP Fatmawat sehingga hasil penelitian ini dapat digunakan

untuk meningkatkan kewaspadaan terhadap pasien dengan status gizi lebih yang

dapat menjadi faktor risiko kejadian PPHNA.

1.2 Masalah Penelitian

Berdasarkan latar belakang penelitian ini, permasalahan yang dibahas adalah

bagaimanakah gambaran demografi penderita penyakit perlemakan hati non

alkoholik dengan status gizi lebih?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan Umum

Mengetahui gambaran demografi kejadian penyakit perlemakan

hati non alkoholik dengan status gizi lebih.

1.3.2 Tujuan Khusus

Mengetahui gambaran penyakit perlemakan hati non alkoholik di

poliklinik rawat bangsal ataupun rawat jalan bagian penyakit dalam

di RSUP Fatmawati tahun 2013-2014, berdasarkan:

a. Kategori status gizi lebih

b. Karakteristik dermografis

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat Penelitian bagi Peneliti

1.4.1.1 Menjadi salah satu syarat untuk mendapatkan gelar

sarjana kedokteran di FKIK UIN Syarief

Hidayatullah Jakarta.

! 4!

1.4.1.2 Menjadi salah satu bentuk perwujudan penelitian

dalam melaksanakan kewajiban mahasiswa Tri

Dharma Perguruan Tinggi.

1.4.2 Manfaat penelitian bagi Perguruan Tinggi

1.4.2.1 Menambah referensi penelitian di FKIK UIN Syraief

Hidayatullah Jakarta di bidang kedokteran.

1.4.2.2 Menjadi dasar untuk melakukan penelitian lebih

lanjut mengenai penyakit perlemakan hati non

alkoholik di masa depan.

1.4.3 Manfaat bagi Rumah Sakit Umum Pusat Fatmawati Jakarta

1.4.3.1 Menjadi dasar untuk peningkatan kewaspadaan

terhadap kejadian penyakit perlemakan hati non

alkoholik pada pasien yang memiliki status gizi

lebih.

1.4.3.2 Menjadi dasar untuk data gambaran secara

dermografis dari penyakit perlemakan hati non

alkoholik

! 5!

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1. Penyakit perlemakan hati non alkoholik (PPHNA) atau Non alkoholik fatty

liver disease (NAFLD)

2.1.1 Definisi

Penyakit perlemakan hati non alkoholik (PPHNA) adalah akumulasi lipid

di dalam hepatosit yang melebihi 5% dari berat hati tanpa adanya asupan etanol

yang berlebihan (secara konvensional didefinisikan 20g/hari) dan tanpa penyebab

penyakit hati lain.1 Perlemakan hati non alkoholik menjadi istilah yang sering

digunakan mengacu kepada spektrum luas dari kerusakan hati, dimulai dari

gangguan hati yang ditandai oleh mikrovascular lemak hati saja disebut dengan

steatosis sederhana atau bisa disertai dengan tanda-tanda cedera hepatosit,

infiltrasi sel radang campuran, dan variabel fibrosis hati yang di sebut dengan

steatohepatitis non alkoholik (SHNA).14,15 Steatohepatitis non alkoholik dapat

menyebabkan sirosis dan karsinoma hepatoseluler.14 Dalam tabel 2.1 dijelaskan

mengenai definisi terkait dengan PPHNA.

Tabel 2.1 Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik dan Definisi Terkait2

Penyakit Definisi Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD)

Mencakup seluruh spektrum penyakit perlemakan hati pada individu tanpa konsumsi alkohol, mulai dari perlemakan hati sederhana hingga steatohepatitis dan sirosis.

Nonalcoholic Fatty Liver (NAFL)

Keadaan steatosis hati tanpa adanya bukti cedera hepatoseluler dalam bentuk pembengkakan hepatosit atau fibrosis, dan memiliki resiko sirosis dan kegagalan hati yang minimal.

Nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

Keadaan steatosis hati dan peradangan dengan cedera hepatosit (pembengkakan) dengan atau tanpa fibrosis, hal ini dapat berkembang menjadi sirosis, gagal hati, dan kanker hati namun masih jarang.

! 6!

Sirosis NASH

Keadaan sirosis yang dibuktikan dari hasil histologis dengan keadaan sebelumnya steatosis atau steatohepatitis.

Sirosis kriptogenik

Keadaan sirosis tanpa etiologi yang jelas, pasien dengan sirosis kriptogenik sangat berhubungan erat dengan faktor resiko metabolik.

NAFLD Activity Score (NAS)

Skor yang digunakan untuk mengukur perubahan hsitologi hati pada pasien dengan perlemakan hati dalam uji klinis, komposisi yang mampu ditimbang yaitu skor steatosis, peradangan dan pembengkakan.

Berdasarkan penyebab PPHNA dapat disebabkan oleh makro atau

mikrovascular dijelaskan dalam tabel 2.2.

Tabel 2.2 Penyebab Utama pada Steatosis Hepatik Sekunder16

Macrovascular steatosis Microvascular steatosis Konsumsi alkohol yang

berlebihan Hepatitis C Penyakit Wilson Kelaparan Nutrisi parenteral Lipodistrofi Abetaliprproteinemia Obat-obatan (seperti : amiodarone, methotrexate, tamoxifen, kortikosteroid)

Sindrom reye Penyakit perlemakan hepar karena kehamilan Obat-obatan (valproate, obat anti retroviral) Sindrom HELLP Inborn errors of metabolism (contoh; defisiensi LCAT, kolesterol ester storage disease, penyakit wolman)

2.1.2 Epidemiologi

Penyakit perlemakan hati non alkoholik (PPHNA) terjadi di seluruh dunia,

prevalensi global yaitu 10-24% dari seluruh populasi. Angka prevalensi yang

berbeda-beda dari tiap negara sesuai dengan letak geografis dan gaya hidup.22

Penyakit ini mengenai semua grup ras dan etnik; Afrika Amerika memiliki

prevalensi lebih rendah dibandingkan Hispanic Eropa.19,22 Prevalensi PPHNA di

! 7!

berbagai negara, yaitu negara barat 15-30% khususnya 25% di Amerika dan 30%

di Italia, lalu regio Asia Pasifik untuk Jepang 9-10%, China 5-24%, India 5-28%,

Malaysia 15-17% dan Indonesia 30%.17,18,19

Penyakit perlemakan hati non alkoholik telah terbukti menjadi penyebab

peningkatan aminotransferase dalam 42-90% kasus tanpa gejala klinis lainnya

serta mengeksklusi penyebab penyakit hati lainnya.20 Hubungan antara PPHNA

dengan obesitas, dislipidemia dan diabetes melitus pun telah dibuktikan di

berbagai penelitian.17 Walaupun obesitas bukan merupakan faktor resiko yang

didiagnosis melalui USG, namun pasien dengan PPHNA dilaporkan memiliki

tingkat lemak tubuh, BMI, lingkar pinggang dan panggul yang lebih tinggi dari

kontrol.17

Prevalensi PPHNA meningkat signifikan dari 57,5% menjadi 74% pada

individu dengan obesitas.20 Di Amerika Serikat diperkirakan PPHNA

mempengaruhi lebih dari dua pertiga dari populasi individu dengan obesitas,

sedangkan untuk SHNA ditemukan 19%.20 Selanjutnya sepertiga dari penduduk di

AS menderita diabetes melitus juga terdiagnosis terkena PPHNA.20 Untuk

prevalensi populasi risiko tinggi ini di regio asia pasifik juga memiliki angka yang

cukup tinggi terdapat dalam tabel 2.3.21 Sangat dimungkinkan bahwa terjadi

peningkatan prevalensi PPHNA di negara maju dan berkembang sejalan dengan

lonjakan angka kejadian obesitas dan diabetes yang telah terjadi bahkan pada

semua kelompok umur.20

Tabel 2.3 Prevalensi Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik pada Populasi

Resiko Tinggi Di Regional Asia Pasifik21

Negara Diabetes (%) Obesitas (%) Dislipidemia (%) Japan 40-50% 50-80% 42-58% China 35% 70-80% 57% Korea 35% 10-50% 26-35% India 30-90% 15-20% belum terdapat

laporan Indonesia ~52% ~47% ~56%

! 8!

2.1.3 Faktor Risiko

Dalam tabel 2.4 disebutkan berbagai kondisi dan faktor resiko yang berhubungan dengan kejadian PPHNA. Tabel 2.4 Kondisi dan Faktor Resiko Terkait dengan Perlemakan Hati18,20,22,23

Kondisi Faktor resiko Resistensi Insulin Didapat

Obesitas Diabetes Melitus Dislipidemia Disfungsi Hypothalamic Pituitary

Genetik/ Inborn errors of metabolism

Abetalipoproteinemia Penyakit Weber–Christian Galaktosemia Limb lipodystrophy Penyakit penyimpan glikogen tipe 1 Penyakit Wilson Tyrosinemia Defisiensi carnitine sistemik Sindrom Refsum

Nutrisi/intestinal Operasi

Jejunoileal bypass Gastroplasty untuk obesitas morbid Biliopancreatic diversion Extensive small bowel resection

Nutrisi total parenteral Penurunan berat badan cepat Kelaparan dan cachexia Malnutrisi kalori protein: marasmus dan kwashiorkor Inflammatory bowel disease Jejunal diverticulosis with bacterial overgrowth

! 9!

Obat dan Toksin

Amiodarone Methotrexate Tamoxifen/estrogens sintetik Glukokortikoid Analog nukleosida Calcium channel blockers Perhexiline maleate Phosphorus Organic solvents Petrochemicals Dimethylformamide Rapeseed oil

Umur

Pucak insidensi pada 20-65 tahun, namun juga terjadi pada anak <10 tahun

Gaya hidup Kurang berolahraga

Etnik

Resiko tertinggi pada Hispanik dan Asia serta rendah pada Afrika dan Amerika

Faktor lain

Hepatitis B/C Wanita dengan sindrom polikista ovarium

2.1.4 Patogenesis

Teori kejadian PPHNA didasari oleh '2 hit hipotesis' pada gambar 2.1.a.

'First hit' berupa akumulasi trigliserida di hepatik disebut dengan steatosis,

sedangkan peningkatan kerentanan hati untuk mengalami cedera dimediasi oleh

'second hit' seperti sitokin inflamasi atau adipokin, disfungsi dari mitokondria dan

stres oksidatif yang dapat menyebabkan steatohepatitis atau fibrosis. Namun,

peningkatan asam lemak bebas juga berperan secara langsung terhadap kejadian

cedera hati, menyebabkan modifikasi teori ini pada gambar 2.1.b. 18

! 10!

Pada kejadian obesitas dan resistensi insulin terjadi peningkatan masukan

asam lemak bebas ke hati. Asam lemak bebas ini mengalami β-oksidasi atau

esterifikasi dengan gliserol membentuk trigliserida yang mengakibatkan

penumpukan lemak di hati. Namun sekarang telah dibuktikan bahwa substansi

dari asam lemak bebas secara langsung dapat menyebabkan efek toksik dengan

cara meningkatkan stres oksidatif dan aktivasi jalur inflamasi. Oleh karena itu

akumulasi trigliserida di hati dianggap sebagai mekanisme perlindungan terhadap

efek toksik dari asam lemak bebas yang tidak teresterifikasi.18

Gambar 2.1. (a) Tradisional 2-hit Hipotesis (b) Modifikasi 2-hit Hipotesis18

! 11!

Selanjutnya terdapat komponen tambahan mengenai 'third hit' yaitu

mencerminkan regenerasi hepatosit yang tidak adekuat dalam gambar 2.1.c. Pada

hati yang normal, kematian sel menstimulasi replikasi hepatosit yang matur

menggantikan sel-sel yang mati dan menyusun kembali fungsi jaringan normal.

Namun stres oksidatif merupakan patogenesis utama dalam kejadian perlemakan

hati, dengan menghambat replikasi dari hepatosit yang matur yang menghasilkan

perluasan sel progenitor hati (sel oval). 18

Pada kejadian cedera hati kronik, perkembangan fibrosis atau sirosis

bergantung dengan kemampuan regenerasi hepatosit, dan oleh karena itu kematian

sel dengan gangguan proliferasi hepatosit progenitor diusulkan sebagai 'third hit'

di dalam patogenesis PPHNA.18

I. Akumulasi Lemak (steatosis)

Perlemakan hati non alkoholik (PPHNA) dideskripsikan sebagai

akumulasi trigliserida, yang terbentuk dari esterifikasi asam lemak bebas dan

gliserol dalam hepatosit. Asam lemak bebas muncul dalam hati dari tiga sumber

yang berbeda, lipolisis yaitu hidrolisis asam lemak bebas dan gliserol dari

trigliserida dalam jaringan adiposa, sumber makanan, dan de novo lipogenesis

Gambar 2.1. (c) Third Hipotesis18

! 12!

(DNL). Sebaliknya asam lemak bebas dapat digunakan melalui b-oksidasi,

reesterifikasi untuk trigliserida dan penyimpanan sebagai droplet lipid, dan di

ekspor sebagai VLDL (very low density lipoprotein). Oleh karena akumulasi

lemak dapat terjadi akibat peningkatan sintesis lemak, dan atau penurunan

oksidasi lemak, seperti tampak pada gambar 2.2.18

Trigliserida bisa diekspor dari hati dalam bentuk VLDL, yang dibentuk

dari penggabungan trigliserida dalam apolipoprotein B (apoB) oleh mikrosomal

transfer protein (MTP). Perubahan yang meyimpang dari sintesis dan sekresi MTP

atau apoB dianggap sebagai patogenesis yang berperan dalam PPHNA karena

mengarah kepada penurunan kapasitas dalam ekspor lemak.18

II. Resistensi Insulin

Pada individu yang normal, pengikatan insulin dengan reseptor

menyebabkan fosforilasi beberapa substrat termasuk insulin reseptor substrat

(IRS) -1,-2,-3 dan -4 yang menyebarkan sinyal insulin. Stimulasi insulin dari IRS

-1 dan -2 menyebabkan aktivasi dari fosfoinostida-3 kinase (PI3) intrasel dan jalur

AKT/PKB (protein kinase B), yang sangat erat terlibat dalam mediasi efek

metabolik insulin. Aktivasi dari AKT/PKB menyebabkan translokasi transporter

glukosa (GLUT4), yang mengandung vesikel dengan membran plasma sehingga

memudahkan penyerapan glukosa. Selain itu ekspresi gen lipogenik meningkat,

Gambar 2.2 Mekanisme Akumulasi Lemak di Hepar18

! 13!

terjadi bersamaan dengan penurunan dalam ekspresi gen glukoneogenik melalui

regulasi forkhead (FOXO) aktivitas faktor transkripsi.18

Insulin memiliki kemampuan untuk menekan lipolisis dalam jaringan

adiposa, namun dalam situasi resistensi insulin, seperti perlemakan hati

penekanan ini terganggu sehingga mengakibatkan peningkatan pemasukan asam

lemak bebas dari jaringan adiposa. Kondisi hiperinsulinemia berkaitan dengan

resistensi insulin menyebabkan peningkatan regulasi faktor transkripsi strerol

regulator element binding protein 1-c (SREBP-1c) yang merupakan kunci dari

transkripsi pengatur gen yang terlibat dalam DNL dan penghambatan β-oksidasi

dari asam lemak bebas yang menyebabkan semakin meningkatnya akumulasi

lemak dihati.18

Banyak kelainan yang terjadi pada perlemakan hati yang mengganggu

kaskade sinyal insulin, sehingga berkontribusi dalam restensi insulin, termasuk

asam lemak bebas, tumor nekrosis faktor-alfa (TNF-a), nuklear factor kappa B

(NF-kB), ceramide, jun N-terminal kinase 1 (JNK1), SOCS (suppressors of

cytokine signalling) dan sitokrom CYP2E1. Peningkatan metabolit lemak seperti

diasilgliserol (DAG) terlibat dalam protein kinase Ce (PKCe) yang mengganggu

sinyal insulin melalui penghambatan aktivitas dan modullasi IRS-2 fosforilasi. 18

III. Inflamasi/stetatohepatitis

1) Sitokin Inflamasi dan Asam lemak bebas

Kejadian steatosis erat kaitannya dengan peradangan hati kronis, yang

dimediasi oleh aktivasi jalur sinyal Ikk-b/NF-kB. Pada steatosis diet tinggi lemak,

terjadi melalui aktivitas NF-kB yang berkaitan degan peningkatan ekspresi sitokin

inflmasi di hati seperti TNF-a, interleukin- 6 (IL-6), interleukin 1-beta (IL-1b),

dan aktivasi sel kuppfer. Penghambatan NF-kB di hati mencegah diet tinggi lemak

menginduksi ekspresi gen inflamasi, sedangkan diet tinggi lemak yang diinduksi

oleh hiperglikemia dan resistensi insulin dapat dihasilkan dari ekpresi berlebihan

Ikk-b di hepatosit. 18

Jalur Ikk-b/NF-kB di hepatosit dapat diaktivasi secara langsung oleh asam

lemak bebas, mejelaskan mekanisme lebih lanjut bagaimana obesitas sentral

dengan peningkatan masukan asam lemak bebas dapat berkontribusi untuk

peradangan. Selain itu, perubahan asam lemak bebas menjadi triglserida di hati

! 14!

berfungsi sebagai pelindung untuk mencegah toksisitas lipoprotein secara

langsung di hati. Penghambatan DGAT2 yaitu enzim yang mengkatalis langkah

terakhir dalam sintesis trigliserida, mengakibatkan peningkatan steatosis hati dan

resistensi insulin namun sudah mengarah ke cedera dan fibrosis.18

2) Adipokin

Jaringan adiposa bukan hanya sebagai tempat penyimpanan energi tapi

juga merupakan organ endokrin yang aktif mengeluarkan sekret. Leptin adalah

hormon berukuran 16kDa yang diproduksi oleh adiposit matur yang bertindak

dalam pengaturan pemasukan dan pengeluaran energi, regulasi kekebalan tubuh,

dan peradangan serta fibrinogenesis. Kadar leptin yang tinggi dapat diamati pada

pasien obesitas dengan PPHNA, yang umumnya dianggap sebagai bagian dari

resistensi leptin. Hal ini membuktikan bahwa leptin kemungkinan memiliki peran

dalam patogenesis PPHNA.18

Berbeda dengan leptin, sekresi dan kadar adiponektin dalam sirkulasi

berbanding terbalik dengan kadar lemak tubuh dan berkurang pada pasien dengan

PPHNA. Adiponektin memiliki efek berlawanan terhadap TNF-a, yang dengan

sendirinya menekan produksi adiponektin. Pentingnya adiponektin pada PPHNA

diperkuat oleh penelitian yang menunjukan bahwa kadar serum adiponektin dapat

membantu membedakan SHNA dan dengan steatosis sederhana. Komponen

jaringan adiposa lainnya dapat ditemukan lebih dalam perlemakan hati termasuk

TNF-a, IL-6, angiotensinogen dan resistin, yang semuanya itu menentang efek

lipogenik dari insulin, namun perannya dalam patogenesis PPHNA masih harus

ditentukan gambar 2.3.18

! 15!

3) Stres oksidatif dan disfungsi mitokondria

Peran stres oksidatif dan disfungsi mitokondria pada SHNA cukup jelas,

derajat lebih besar dari stres oksidatif mengakibatkan pula keparahan lebih lanjut

dari penyakit. β-oksidasi dalam hati yang normal terjadi di dalam mitokondria,

tetapi dalam konteks perlemakan hati proses ini dapat menjadi akibat peningkatan

beban asam lemak bebas, sehingga menimbulkan reactive oxygen species (ROS).

ROS menginduksi stres oksidatif dengan mengaktivasi jalur inflamasi dan

kerusakan mitokondria. Struktur mitokondria yang tidak normal dan penurunan

aktivitas mitokondria rantai pernapasan telah diamati pada individu dengan

SHNA. Sumber potensial dari ROS diamati pula pada individu dengan SHNA

merupakan akibat dari peningkatan ekspresi dan aktivasi dari asam lemak

mikrosomal hati oksidari enzim sitokrom P450 2E1. Yang penting, transgenik

over ekspresi aktivitas CYP2E1 dikaitkan dengan stress oksidatif, resistensi

insulin dan akumulasi lemak dihati.18

4) Stres retikulum endoplasmik dan pertumbuhan bakteri berlebih

Mekanisme lain yang terlibat dalam patogenesis SHNA adalah stres

retikulum endoplasmik dan usus yang diturunkan endotoxinaemia. Tekanan

terhadap retikulum endoplasmik disebabkan oleh berbagai tekanan biologis,

termasuk di dalamnya hiperinsulinemia dan hiperlipidemia yang dapat

Gambar 2.3 Patogenesis SHNA serta Perkembangannya Menjadi Sirosis dari Berbagai Mekanisme18

! 16!

mengaktivasi berbagai jalur yang mengarah ke dalam resistensi insulin,

peradangan, apoptosis dan disfungsi mitokondria. Bukti lain juga menunjukan

bahwa pertumbuhan bakeri berperan dalam patogenesis SHNA. Pertumbuhan

bakteri yang berlebihan menyebabkan produksi etanol dan pelepasan

lipopolisakarida, yang keduanya dapat mengaktifkan produksi TNF-a pada sel

kuppfer dan dengan demikian menyebabkan peradangan hati. Pada usus halus

pertumbuhan bakteri yang berlebihan dan peningkatan permeabilitas usus lebih

sering ditemukan pada pasien NASH. Hal ini membuktikan terjadinya NASH dan

fibrosis hati sebagai komplikasi operasi bypass jejunoileal.18

5) Glukokortikoid

Glukokortikoid baik yang berasal dari dalam atau luar tubuh diketahui

sebagai penyebab PPHNA. Pasien dengan cushing syndrom, dengan tingkat

glukokortikoid yang tinggi mengembangkan karakteristik fenotip metabolik

seperti obesitas sental, resistensi insulin dan diabetes. Proporsi yang signifikan

dari pasien tersebut juga mengembangkan steatosis hati. Mekanisme glukortikoid

dalam kejadian akumulasi lemak di hati meliputi penghambaan asam lemak b-

oksidasi dan promosi hepatosit DNL. Namun kebanyakan pasien perlemakan hati

memiliki kadar kortisol dalam jumlah normal disirkulasi, menunjukan bahwa

mekanisme jaringan secara spesifik mendorong disfungsi metabolik.18

6) Predisposisi genetik

Meskipun PPHNA umumnya terjadi pada pasien dengan obesitas dan

resistensi insulin, namun hanya sebagian kecil dari pasien PPHNA yang

berkembang menjadi SHNA dan sirosis menunjukan terjadinya interaksi antara

predisposisi genetik dan faktor lingkungan. Polimorfisme gen yang berhubungan

dengan metabolisme lipid, resistensi insulin, stres oksidatif, sitokin atau adipokin

dan fibrogenesis mungkin semua berperan peningkatan kerentanan terhadap

kejadian SHNA. Beberapa penelitian pada SHNA telah mengidentifikasi

polimorfisme di angiotensinogen dan gen TGF-b1 berhubungan dengan fibrosis

hati pada pasien obesitas. Selain itu, single nukleotida polimorfisme dalam

angiotensin II reseptor tipe 1 berhubungan dengan peningkatan risiko perlemakan

hati dan perlemakan hati terkait fibrosis. Untuk gen-gen lain masih diperlukan

! 17!

penelitian lebih lanjut yang kelak berguna bukan hanya dalam patogenesis

melainkan target terapi.18

2.1.5 Diagnosis

i. Gejala

Seperti penyakit hati kronis lainnya, kebanyakan dari pasien PPHNA pada

48-100%nya adalah asimtomatik.24 Perlemakan hati sering kali ditemukan secara

kebetulan pada saat pemeriksaan kesehatan berkala, ditemukan hasil pemeriksaan

laboratorium atau pencitraan hati yang abnormal. Gejala-gejala yang muncul

biasanya tidak spesifik, namun gejala yang paling sering ditemukan seperti nyeri

pada kuadran atas kanan perut, kelelahan dan malaise. Sedangkan untuk gejala

yang jarang ditemukan seperti pruritus, anoreksia dan mual dapat pula terjadi.

Selanjutnya gejala yang muncul pada keadaan perlemakan hati yang telah

berlanjut ke sirosis yang masih terkompensasi dapat ditemukan ikterus,

perdarahan gastrointestinal, dan kebingungan (ensefalopati).20

ii. Tanda

Tidak terdapat tanda patognomonik dari penyakit perlemakan hati non

alkoholik. Obesitas merupakan kelainan yang umum terjadi pada pemeriksaan

fisik terjadi pada 30-100% pasien dan hepatomegali dilaporkan pula pada 75%

pasien dalam berbagai penelitian. Prevalensi hepatomegali meningkat jika dinilai

berdasarkan USG. Kemudian splenomegali tercatat pada 25% pasien, sedangakan

stigmata hipertensi portal lebih jarang terjadi. Dari berbagai stigmata, spider nevi

dan palmar eritema yang paling umum terjadi. 20

iii. Temuan Laboratorium

Peningkatan ringan sampai sedang serum aminotransferase (ALT dan

AST) adalah satu-satunya temuan laboratorium yang paling umum ditemukan

pada pasien perlemakan hati. Tidak terdapat hubungan antara tingginya

peningkatan serum aminotransferase dengan keparahan histologis dari peradangan

atau fibrosis hati. Tidak seperti pada pasien PPHNA yang diindusi alkohol,

peningkatan serum aminotransferase tidak proporsional digambarkan dengan

tingkat AST relatif terhadap tingkat ALT, sedangkan pasien dengan PPHNA

! 18!

biasanya memiliki rasio kurang dari 1 AST / ALT. Rasio AST / ALT cenderung

meningkat dengan terjadinya perkembangan ke arah sirosis, sehingga kehilangan

akurasi diagnostik. Serum alkali fosfatase juga mengalami sedikit peningkatan

pada sepertiga dari pasien. Hiperbilirubinemia, hipoalbuminemia, dan waktu

protrombin yang memanjang juga tercacat jarang serta umumnya terjadi pasien

yang sampai ke tahap gagal hati. Tingginya angka profil lipid dan konsentrasi

glukosa umumnya ditemukan pada 25-75% kasus. Sebagian kecil dari pasien

memiliki antibodi antinuclear (ANA) positif dengan titer rendah (≤1: 320).20

Peran besi dalam patogenesis PPHNA masih kontroversial begitu pula

dengan peningkatan zat besi dihubungkan dengan tingkat keparahan fibrosis.

Namun hasil penelitan menunjukan pada pasien SHNA memiliki temuan

kelebihan zat besi, kemudian dijelaskan peningkatan kejenuhan transferin (dalam

6-11%) dan kadar serum feritin (kira-kira 50%), dan indeks besi hati secara

konsisten <1,9.20

Kejadian PPHNA sangat mungkin terjadi bila penyebab lain dari penyakit

hati sudah di singkirkan. Seperti pada pasien dengan peningkatan ALT tanpa

sebab yang jelas, memiliki kemungkinan terkena perlemakan hati jika gambaran

hasil pencitraan sesuai.20 Oleh karena itu sangat penting untuk menyingkirkan

penyebab sekunder perlemakan hati sehingga diagnosis primer dapat

ditegakkan.20

Tabel 2.5 Kriteria Eksklusi Perlemakan Hati Non Alkoholik25

Kriteria Eksklusi Perlemakan Hati Penjelasan 1. Konsumsi Alkohol Wanita > dari 60 gr/hari atau 420

gr/minggu Laki-laki > 40 gr/hari atau 280 gr/minggu

2.Peningkatan ALT oleh penyebab lain

Pasien dengan riwayat penyakit sistemik yang diketahui menyebabkan perlemakan hati Pasien yang sedang diterapi dengan obat yang dapat meningkatkan ALT dan GGT, termasuk juga obat herbal

3. Penyakit Hati Lain Hepatitis B dan C Penyakit yang jarang terjadi seperti,

! 19!

autoimun, penyakit celiac, gangguan genetik seperti penyakit wilson dan defisiensi alfa-1-antitrypsin Kanker hati Infeksi hepatobilier Penyakit saluran empedu

iv. Pencitraan

Penyakit perlemakan hati non alkoholik harus dicurigai pada mereka yang

memiliki faktor risiko sindroma metabolik seperti obesitas, diabetes tipe 2, dan

dislipidemia.20 Selanjutnya diagnosis dari perlemakan hati bisa dilakukan dengan

beberapa teknik pencitraan non invasif seperti CT scan dan MRI namun sejauh ini

USG yang paling sering digunakan.20,26 Ultrasonografi (USG) memiliki tingkat

sensitivitas 80% dan spesifisitas 99%.17 USG dapat pula digunakan untuk

menentukan derajat keparahan dari steatosis.17 Namun inflamasi dan fibrosis

hanya dapat didiagnosis dengan biopsi hati, suatu tindakan yang invasif.17

Penyakit perlemakan hati non alkoholik dapat didiagnosis oleh terdapatnya

setidaknya dua dari tiga gambaran abnormal pada USG abdomen, termasuk

diantaranya secara difus echotextur hyperechoic (bright liver), peningkatan

echotextur hati dibandingkan dengan ginjal atau limpa, pembuluh darah yang

kabur, dan sinyal yang tertimbun dalam USG.22,25

Pada CT scan gambaran yang terlihat adalah kepadatan parenkim yang

rendah akibat infiltrasi lemak hati. Pada perbandingan langsung antara CT scan

dan USG, USG terbukti lebih sensitif dalam mendeteksi perubahan lemak. Namun

bila perubahan lemak patchy atau fokal, CT scan dan MRI mendeteksi lebih baik

dibandingkan dengan USG. Pencitraan ini tidak cukup sensitif untuk mendeteksi

peradangan hati, fibrosis, atau sirosis. Keadaan ini hanya dapat didiagnosis

dengan biopsi hati yang termasuk kedalam suatu tindakan invasif untuk

SHNA.17,20

v. Histologi Hati

Biopsi hati adalah satu-satunya metode yang paling akurat dalam

mendiagnosis PPHNA dan NASH serta menentukan tingkat keparahan kerusakan

! 20!

hati dan prognosis jangka panjang. Pegambilan keputusan untuk melalukan biopsi

hati dalam praktek klinis harus ditentukan pada gambar 2.4.20 Tidak terdapat

perbedaan hasil baik dari laboratorium, pencitraan, atau gambaran histologi yang

secara pasti membedakan perlemakan hati non alkoholik dan perlemakan hati

yang diinduksi alkohol atau steatohepatitis kecuali berdasarkan tidak adanya

riwayat konsumsi alkohol.18

Terdapat dua lesi yang terkait dengan perlemakan hati : (i) steatosis yang

didominasi macrovesicular tunggal atau (ii) steatosis didominasi macrovesicular

dan jumlah yang bervariasi dari sitologi bengkak (ballooning) dan nekrosis spotty,

tersebar mixed neutrofil-limfositik peradangan, inti glikogen, hialin mallory, dan

fibrosis perisinusoidal (SHNA). Semua fitur dari steatohepatitis tidak seluruhnya

terdapat dalam gambaran histologis steatohepatitis pada kenyataannya. Untuk

tingkat keparahan steatosis dinilai berdasarkan keterlibatan parenkim.20 Perbedaan

setiap tes diagnostik tercantum dalam Tabel 2.7.22

Tabel 2.6 SHNA Sistem Skoring Berdasarkan Histologis22

Derajat aktivitas SHNA, grade = total skor : S+L+B (range 0-8) Steatosis S skor Inflamasi

Lobular L skor Pembengkakan

(balloning) hepatosit

B skor

<5% 0 None 0 None 0 5-33% 1 <2 1 Sedikit sel yang

bengkak 1

34-66% 2 2-4 2 Banyak sel yang bengkak

2

>66% 2 >4 3 SHNA fibrosis stage Stage None 0 Ringan, zona 3 fibrosis perisinusoidal 1a Sedang, zona 3 fibrosis perisinusoidal 1b Fibrosis portal/periportal saja 1c Zona 3 fibrosis perisinusoidal dan portal/periportal

2

Bridging fibrosis 3 Sirosis 4

Sumber : Kleiner et al. Hepatology 2005;41:1313-21 [35].

! 21!

Tabel 2.7 Tes Diagnostik Untuk Penyakit Perlemakan Hati22

Tes Sensitivitas Spesifisitas Penanda

Histologis,

biopsi hati

Gold standar Tidak dapat

membedakan

SHNA

dengan SHA

Dapat dijumpai perbedaan

yang signifikan antar klinisi

dalam membaca sampel

yang sama; dibutuhkan

hepatophatologist yang

berpengalaman dalam

menentukan diagnosis

Enzim hati Rendah Rendah AST/ALT biasanya <1,0;

nilainya dapat normal

Pencitraan

USG Terbatas Terbatas Tidak sensitive terkecuali

bila steatosis telah mencapai

>33%; bergantung operator

MRI, MRS,

CT scan ±

contrast

enhancement

Hasilnya dapat beragam dan

tidak dapat dipastikan (not

well verified)

Tes nya mahal, tidak mudah

dijumpai, tidak dapat

membedakan steatosis dan

fibrosis atau SHNA dengan

SHA atau keparahan

penyakit, dan 0tidak

sensitive bila steatosis

<33%

! 22!

Gambar 2.4 Pendekatan Diagnosis Perlemakan Hati20

! 23!

2.1.6 Perjalanan penyakit

Gambar 2.5 Perjalanan Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik22,27,28,29

2.1.7 Prognosis dan Komplikasi

Perlemakan hati non alkoholik bisa berkembang mendekati stadium akhir

dimulai dengan SHNA, sirosis, gagal hati dan hepatoma. Biopsi hati dapat

menunjukan keparahan penyakit namun hanya peradangan atau nekrosis, bukan

fibrosis yang digunakan untuk memprediksi prognosis penyakit. Faktor yang

mempercepat perkembangan ke fibrosis diantaranya adalah umur > 45-50 tahun,

IMT > 28-30kg/m2, derajat dari resistensi insulin, diabetes dan hipertensi. Pada

kejadian perlemakan hati disertai dengan hepatitis C atau HIV dapat

memperburuk prognosis dan menurunkan respon terhadap pemberian terapi.

Gagal hati, perdarahan varises esofagus, sepsis, hepatoma, penyakit jantung

merupakan penyebab kematian pada pasien sirosis SHNA. 22

! 24!

Tabel 2.8 Prevalensi Perjalanan Perkembangan PPHNA Menjadi SHNA dan

Sirosis pada Berbagai Populasi yang Diteliti22

Populasi yang Diteliti Prevalensi Perkembangan Penyakit

PPHNA !SHNA

Populasi Umum 10-20%

Tanpa peradangan atau fibrosis 5%

Resiko Tinggi, Obesitas berat 37%

PPHNA !Sirosis

Steatosis sederhana 0-4% selama 10-20 tahun

2.1.8 Tata Laksana

Pasien perlemakan hati (steatosis) tanpa peradangan memiliki prognosis

yang jauh lebih baik jika dibandingkan dengan yang mengalami peradangan dan

target utama dalam tata laksana pasien ini adalah memperlambat perkembangan

penyakit hati serta mencegah kejadian penyakit hati terkait.2,23 Pengobatan yang

direkomendasikan terhadap pasien ini terutama modifikasi gaya hidup dan

penurunan berat badan. Oleh karena sebagain besar pasien PPHNA menderita

obesitas, resistensi insulin dan penyakit kardiovascular secara bersamaan

penurunan berat badan sekitar 10% telah disarankan oleh Asosiasi

Gastroenterologi Amerika. Namun belum terdapat data hubungan antara efek

penurunan berat badan jangka pada penyakit hati seperti sirosis atau komplikasi

lainnya.26

Secara farmakologi obat yang digunakan diantara : Obat penurun berat

badan (orlistat dan sibutramin), Antioksidan karena perannya dalam stress

oksidatif (vitamin C dan E), Ursodeoxycholic acid (UDCA) yang berperan dalam

penurunan porsi asam empedu hodrofobik yang juga berperan dalam stress

oksidatif, Metformin untuk pengobatan dm tipe 2 namun belum didapatkan bukti

efek dari penggunaannya, Tiazolidinedion generasi kedua (pioglitazone dan

rosiglitazone) dinyatakan lebih efektif jika dikombinasi dengan vit.E, Obat

penurun lemak (statin atau fibrat) namun belum pula didapatkan kesimpulan

! 25!

efektivitas penggunaanya, Adiponektin sintesis.26 Pada tahap akhir transplantasi

hati kemungkinan menjadi alternatif bagi pasien dengan gagal hati stadium akhir,

namun perlemakan hati dapat kembali muncul atau berkembang setelah proses

transplantasi hati.23

2.2 Obesitas

2.2.1 Definisi

Obesitas adalah ketidakseimbangan energi dengan pengeluaran energi dan

asupan energi yang melebihi, serta didefinisikan sebagai indeks massa tubuh

(IMT) > 25 menurut kriteria asia pasifik. Peningkatan massa lemak tubuh juga

dinyatakan dalam kelainan metabolik yang meningkat selama dua dekade terakhir

secara signifikan. Obesitas menjadi penyebab utama morbiditas dan mortalitas di

seluruh dunia, serta menjadi faktor resiko untuk berbagai penyakit diantaranya

hipertensi, stroke, penyakit hepatobilier, perlemakan hati dan lainnya.1

Penyebab dari obesitas adalah multifaktorial, seperti herediter (gen), pola

makan (asupan energi), aktivitas fisik termasuk diantaranya adalah kurang

berolahraga, gangguan hormonal (cushing, hipotiroid, cedera hipotalamus),

budaya, status sosial ekonomi.1,13

2.2.2 Epidemiologi

Sekitar 1,2 miliar orang didunia memiliki kelebihan berat badan

(overweight) dan 300 juta dari mereka terkena obesitas. Menurut WHO obesitas

merupakan satu dari 10 resiko masalah kesehatan yang paling dapat dicegah. Di

Amerika Serikat setidaknya 300.000 kematian setiap tahun terjadi akibat obesitas,

namun dikaitkan dengan penyakit lainnya seperti hipertensi, obesitas,

hiperkolesterolemia dan penyakit hati. Prevalensi angka kejadian obesitas di

Eropa dan negara maju lainnya yaitu 15-20% dari populasi. Hsil penelitian

melaporkan bahwa angka obesitas juga terjadi peningkatan di regio Asia Pasifik

yang dikaitkan pula dengan meningkatnya angka kejadian dm tipe 2.30 Prevalensi

peningkatan angka kejadian obesitas di dunia yaitu dari tahun 1980 hingga 2013

adalah 28,8% menjadi 36,9 untuk laki-laki, serta 29,8% menjadi 38% untuk

! 26!

perempuan.8

Sedangkan di Indonesia berdasarkan data Riskesdas tahun 2007,

prevalensi nasional obesitas sentral pada penduduk umur ≥15 tahun adalah 18,8%,

serta menurut jenis kelamin 13,9 untuk laki-laki dan 23,8 untuk perempuan. Data

nasional ini juga mejelaskan masalah gizi pada penduduk dewasa di atas 18 tahun

adalah 12,6% kurus, dan 21,7% gabungan kategori berat badan lebih dan obese,

yang bisa juga disebut obesitas. Presentase obesitas berdasarkan provinsi DKI

Jakarta sendiri yaitu 15%, menduduki 3 provinsi dengan angka kejadian tertinggi

di Indonesia. Prevalensi tertinggi untuk obesitas adalah di Provinsi Sulawesi Utara

37,1%, dan yang terendah adalah 13,0 persen di provinsi Nusa Tenggara Timur.9

2.2.3 Patogenesis

Melibatkan interaksi antara sitokin, hormon dan neurotransmiter. Adiposit

mensekresikan sejumlah hormon dan sitokin yang dikenal sebagai "adipokin"

dalam Tabel 2.9. Adipokin berperan dalam pengaturan asupan makanan,

penyimpanan lipid dan metabolisme, sensitivitas insulin, sistem alternatif

komplemen, homeostasis vaskular, regulasi tekanan darah, angiogenesis,

inflamasi, respon imun, reproduksi wanita dan regulasi metabolisme energi.

Akumulasi lemak viseral menyebab disfungsi adiposit yang menghasilkan

perubahan dalam regulasi dan interaksi hormon serta sitokin yang berkontribusi

terhadap penyebab dan komplikasi obesitas.1

Pengatuan nafsu makan dan kenyang terjadi melalui regulasi

neuroendokrin untuk kebiasaan makan, metabolisme energi, dan massa lemak

tubuh. Rangkaian ini kompleks dan diatur oleh rangkaian dinamis molekul sinyal

dari periferal yang bekerja pada kontrol central termasuk batang otak,

hipotalamus, dan sistem saraf otonom. Ketidakseimbangan sistem ini biasanya

berhubungan dengan asupan kalori yang berlebihan yang erat kaitannya dengan

peningkatan berat badan dan obesitas.1

Nukleus arkuatus (ARC) di hipotalamus memiliki dua set neuron dengan

efek yang berlawanan yang saling berinteraksi untuk mengatur dan

menyeimbangkan asupan makanan dan metabolisme energi. Satu set neuron

menghasilkan neuropeptida Y (NPY) dan agouti-related protein (AGRP) yang

! 27!

merangsang man dan menurunkan metabolisme (anabolik). Set neuron lainnya

mensitesis pro-opiomelanocortin (POMC) produksi peptida dan kokain serta

amphetamine regulated transcripsi (CART), yang selanjutnya dikenal dengan

neuron POMC/CART. Mereka menghambat makan dan meningkatkan

metabolisme (katabolik). Kedua set neuron tersebut mengaktifkan neuron orde

kedua di hipotalamus yang meningkat atau menurunkan nafsu makan serta

metabolisme energi dalam gambar 2.6.1

Gambar 2.6 Kontrol Neuroendokrin dalam Asupan Makan; Leptin dan Insulin

Menurunkan Nafsu Makan dan Meningkatkan Rasa Kenyang1

Molekul yang merangsang makan disebut dengan orexins yaitu hipocretins

dari hipotalamus, termasuk kedalam peptida yang berfungsi sebagai

neurotransmiter untuk merangsang makan. Sedangkan molekul yang menghambat

makan disebut dengan anorexins lihat tabel 2.10. Efek periferal jalur sinyal

tersebut ditransmisikan melalui sistem saraf dan endokrin otonom utuk mengatur

! 28!

nafsu makan, asupan makanan, dan metabolisme energi. 1

Tabel 2.9 Hormon dan Adipokin yang Disekresikan oleh Jaringan Adiposa1 Hormon / Adipokin " Leptin -Kenyang (penekan nafsu makan/kelaparan) dan regulasi kebiasaan makan di hipotalamus -Sympathoaktivasi -Insulin Sensitizing -Berperan dalam reproduksi, angiogenesis, respon imun, kontrol tekanan darah dan osteogenesis " Adiponektin -Insulin Sensitizing -Anti-Inflamasi -Anti-atherogenik " Resistin -Meningkatkan resistensi insulin dan kadar glukosa darah -Menghambat diferensiasi adiposit dan berfungsi sebagai feedback regulasi adipogenesis " Vistatin (dari lemak viseral) " Vaspin - Insulin Sensitizing Regulator Metabolisme Lipoprotein Lipoprotein lipase Apolipoprotein E Cholesterol ester transfer protein Sitokin Inflamasi Tumor necrosis factor-alpha Interleukins (IL-6, IL-8, IL-10) Plasminogen activator inhibitor-1 Monocyte chemoattractant protein-1 Hormon dan sitokin lain Estrogen Angiotensinogen Faktor jaringan Transforming growth factor-beta Insulin-like growth factor Nitric oxide synthase Acylation stimulating protein Adipophilin AdipoQ Monobutyrin Agouti protein

! 29!

Tabel 2.10 Contoh Neuropeptida yang Berpengaruh dalam Kebiasaan Makan1

Orexins (Stimulasi nafsu makan) Neuropeptide Y (NPY) Melanin-concentrating hormone (MCH) Agouti-related protein (AGRP) Ghrelin Galanin Orexins A and B Peptide YY (PYY) Cortisol Anorexins (Penghambat nafsu makan) Leptin Insulin Cholecystokinin (CCK) Corticotropin-releasing hormone (CRF) Urocortin (a CRF satiety signaling hormone) Cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) Alpha-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH) Bombesin Serotonin Calcitonin

Banyak hormon yang berbeda dalam mengendalikan nafsu makan,

kenyang, dan berat badan. Sumber hormon tersebut dari perut seperti ghrelin, dari

usus peptida YY, cholecystokinin (CCK) dan glukagon like peptida (GLP-1), dari

pankreas insulin, dan dari jaringan adiposa leptin adiponektin dan resistin.

Hormon tersebut beradar dalam darah dengan konstentrasi sebanding dengan

massa lemak tubuh, dan bertindak sebagai sinyal perifer ke nukleus arkuatus di

hipotalamus dimana terjadi pengaturan nafsu makan (asupan makanan) dan

metabolisme (pengeluaran) diatur. 1

Leptin dan insulin biasanya mengurangi nafsu makan dengan menghambat

neuron NPY/AGRP sirkuit anabolik dan merangsang neuron POMC/CART sirkuit

katabolik lihat gambar 2.6. Ghrelin, CCK, dan hormon lainnya merangsang nafsu

makan dengan aktivasi NPY/AGRP. Sedangkan peptida YY (PYY) menghambat

neuron ini dan mengurangi nafsu makan. Hormon lainnya dapat dilihat pada tabel

2.9. Kejadian obesitas sering dikaitkan dengan peningkatan kadar leptin, insulin,

ghrelin dan PYY dalam sirkulasi plasma. Interaksi hormon ini pada tingkat

hipotalamus dapat menjadi faktor penting pada massa lemak yang berlebihan.

! 30!

Reseptor leptin dalam hipotalamus berfungsi mengatur rasa kenyang dan berat

badan. Kadar leptin yang rendah pada saat berpuasa biasanya merangsang asupan

makanan dan mengurangi pengeluaran energi, sedangkan tingkat leptin yang

tinggi menghambat asupan makanan dan meningkatkan pengeluaran energi.1

Sekresi leptin meningkat seiring dengan peningkatan adiposit dalam

ukuran dan jumlah atau disebut dengan hiperleptinemia. Tingginya kadar leptin

pada obesitas tidak efektif lagi dalam menghambat asupan makanan dan

meningkatkan pengeluaran energi keadaan ini dikenal dengan resistensi leptin.

Resistensi leptin ini mengganggu sinyal pusat kenyang dihipotalamus dan

memerintahkan makan berlebihan sehingga terjadi peningkatan berat badan.

Penyebab dari resistensi leptin tidak diketahui secara pasti, namun diduga

berkaitan dengan defect dalam transportasi leptin, ketidakmampuan leptin

menyebrangi sawar darah otak, perubahan dalam efek permisif leptin pada

urocortin (molekul sinyal kenyang), atau defek pada reseptor leptin.

Hiperleptinemia juga merangsang sistem saraf simpatis, peradangan kronik, stress

oksidatif, hipertrofi ventrikel dan dapat berkontribusi dalam patogenesis

hipertensi, aterosklerosis dan penyakit kardiovascular terkait obesitas.1

Ghrelin diproduksi oleh lambung pada saat kelaparan dan merangsang

asupan makanan dan menyebabkan perubahan metabolik yang mengarah ke

peningkatan berat badan dan massa lemak tubuh. Ghrelin juga merangsang

pelepasan hormon pertumbuhan (GH) dari sel-sel hipofisis anterior, pelepasan

asam lambung, motilitas lambung, dan mempengaruhi fungsi pankreas. Leptin

dan ghrelin saling melengkapi, namun sinyal antagonis mencerminkan perubahan

akut dan kronis dalam keseimbangan energi efek yang dimediasi oleh hipotalamus

neuropeptida, seperti NPY dan AGRP. Ghrelin plasma menurun pada obesitas,

dan perannya dalam memberikan kontribusi terhadap obesitas belum

didefinisikan. Leptin dapat mengatur kadar ghrelin.1

Adiponektin mempunyai sifat meningkatkan kepekaan insulin dan kadar

plasma menurun dengan obesitas viseral, berkontribusi dalam resistensi insulin,

penyakit kardiovascular dan sindroma metabolik. Penderita obesitas, terutama

mereka dengan perluasan jaringan adiposa viseral memiliki peningkatan risiko

untuk penyakit arteri koroner akibat dyslipidemia, hipertensi, dan faktor-faktor

! 31!

yang mendorong trombosis dan peradangan. Penurunan kadar adiponektin

berhubungan dengan peningkatan tanda peradangan, seperti IL-6 dan TNF-α.

Adiponektin mampu berfungsi sebagai protein plasma anti-inflamasi dan anti

aterogenik dan memiliki peran penting dalam remodeling vaskuler yang artinya

menjadi terbatas pada individu dengan obesitas. 1

Obesitas dikaitkan dengan resistensi insulin, yang merupakan predisposisi

individu terkena dm tipe 2. Resistensi insulin mungkin berhubungan dengan

sebuah defek reseptor insulin atau post reseptor dikaitkan efek perubahan dalam

fungsi transporter glukosa. Kelebihan insulin mungkin juga merupakan respon

terhadap masukan kalori yang berlebihan. Terjadi peningkatan signifikan kadar

resistin pada pasien obesitas yang dianggap memiliki efek antagonis aksi insulin

dan mediator dari inflamasi. 1

2.2.4 Diagnosis

Obesitas berkaitan bukan hanya dengan berat badan namun juga distribusi

lemak dalam tubuh. Dapat dikenali seperti wajah membulat, pipi tembam, dagu

rangkap, leher yang relatif pendek, payudara membesar, dada membusung, kedua

tungkai membentuk huruf X, dan pada anak laki-laki penis tampak kecil. Banyak

cara yang digunakan untuk mengukur akumulasi lemak dalam tubuh, diantaranya

dengan menggunakan indeks massa tubuh (IMT) dan dengan mengukur lingkar

perut. Namun cara yang paling banyak diguakan adalah dengan menggunakan

IMT, dengan rumus :

Kemudian hasilnya dilihat dalam tabel 2.11 menurut kriteria Asia-Pasifik,

sedangkan berdasarkan penghitungan lingkar perut WHO menganjurkan

sebaiknya diukur di pertengahan pada batas bawah iga dan krista iliaka, dengan

menggunakan ukuran pita secara horizontal pada saat akhir ekspirasi dengan

kedua tungkai dilebarkan 20-30 cm. Pasien diminta untuk tidak menahan perutnya

hasilnya dapat dilihat dalam tabel 2.12.13

! 32!

Tabel 2.11 Klasifikasi Berat Badan Berlebih dan Obesitas Berdasarkan IMT

Menurut Kriteria Asik Pasifik13

Klasifikasi IMT (kg/m2)

Underweight < 18,5

Normal 18,5-22,9

Overweight ≥23,0-24,9

Obesitas I ≥25,0-29,9

Obesitas II ≥30,0

Tabel 2.12 Klasifikasi Berat Badan Berlebih dan Obesitas Berdasarkan IMT serta Lingkar Perut Menurut Kriteria Asik Pasifik13

Resiko Ko-Morbiditas Lingkar Perut

Klasifikasi IMT (kg/m2)

<90 cm (laki-laki) ≥90 cm (laki-laki)

<80 cm (perempuan) ≥80 cm (perempuan) Underweight <18,5

Rendah (namun risiko

meningkat pada masalah klinis lain)

Sedang

Normal 18,5-22,9

Sedang Meningkat

Overweight ≥23,0

Berisiko 23,0-24,9 Meningkat Moderat Obes I ≥25,0-29,9 Moderat Berat

Obes II

≥30,0

Berat Sangat Berat

2.2.5 Prognosis dan Komplikasi

Peningkatan lemak viseral sangat berhubungan erat dengan sindroma

metabolik (hipertrigliserida, penurunan HDL, peningkatan LDL, hipertensi dan

resistensi insulin) kemudian menjadi faktor resiko terhadap kejadian jantung iskemik

dan dm tipe 2. Dapat pula berkembang menjadi osteoartritis oleh karena stress

! 33!

mekanis akibat ketidakmampuan menahan beban terutama pinggul dan lutut yang

kemudian menyebabkan inflamasi dan berakhir pada erosi kartilago. Obesitas juga

menjadi faktor resiko untuk terjadinya kanker, namun mekanisme secara pasti belum

diketahui namun sampai saat ini diduga salah satunya akibat stress oksidatif dan

sistem nuklear faktor kappa beta namun masih menjadi bahan evaluasi. Komplikasi

yang dapat terjadi pada seluruh sistem dapat dilihat dalam tabel 2.13.1

Tabel 2.13 Komplikasi yang Mungkin Terjadi Akibat Obesitas Diberbagai

Sistem13,30

2.2.6 Tata Laksana

Modifikasi perilaku adalah pendekatan ini menjadi strategi utama dalam

standar pengobatan obesitas, namun bila cara ini tidak berhasil dilanjutkan dengan

terapi lainnya seperti penggunaan obat. Intervensi perilaku ini biasanya dibuat

oleh seorang psikolog, terapis perilaku, ahli gizi atau olahragawan guna

mendorong individu untuk membuat pilihan gaya hidup sehat dengan memasukan

Sistem Komplikasi yang terjadi

Saraf (Psikososial) Judge di lingkungan sosial serta diskriminasi Gastrointestinal

Kolelitiasis, pankreatitis, hernia abdomen, GERD, penyakit hati.

Metabolik Endokrin Sindroma metabolik, resistensi insulin, toleransi glukosa terganggu, DM tipe II, dyslipidemia.

Kardiovascular Hipertensi, penyakit jantung koroner, gagal jantung kongestif, aritmia, cor pulmonale, stroke iskemik, thrombosis vena dalam, emboli paru.

Respirasi Abnormalitas fungsi paru, obstructive sleep apnea, sindrom hipoventilasi obesitas

Muskuloskeletal Osteoarthritis, gout arthritis, low back pain Genikologi Gangguan menstruasi, infertilitas, Poliksitik ovary

sindrom. Genitourinaria Inkontinensia Urin Ophtalmologi Katarak Neurologi Hipertensi intrakranial idiopatik (pseudotumor cerebri) Kanker Esophagus, colon,rektum, empedu, prostat, payudara,

uterus, cervix, ginjal, endometrium.

! 34!

peningkatan aktivitas fisik dan modifikasi kebiasaan makan terutama. Kegiatan ini

harus selalu berada dibawah kontrol/ pengawasan dan apabila perubahan ini dapat

terjadi walaupun kecil dianggap baik karena diharapkan mampu bertahap. Pada

obesitas cara ini juga dapat dikombinasikan dengan pengobatan kognitif perilaku,

dijelaskan bahwa dengan penurunan berat badan mampu menurunkan stigma

sosial yang terjadi tentang kelebihan berat badan, meningkatkan kepercayaam diri

dan mengurangi ketidakpuasan atas postur tubuh sendiri.30

Selanjutnya modifikasi dalam hal asupan makanan, dirancang untuk

membuat perubahan pola makan yang termasuk didalamnya adalah sarapan,

ukuran porsi makan yang terkontrol, penghentian minuman tinggi kalori dan

makanan ringan, penurunan frekuensi makan diluar. Selain itu terdapat pula

intervensi makanan, dijelaskan dalam guideline American Heart Association

(AHA) :

1. Jumlah asupan lemak harus kurang dari 30% energi

2. Asupan lemak jenuh harus kurang dari 10% dari total energi

3. Asupan lemak tak jenuh ganda sebaiknya tidak lebih dari 10% dari total energi

4. Asupan lemak tak jenuh tunggal harus membuat sisa asupan lemak total, sekitar

10% sampai 15% dari total energi

5. Asupan kolesterol sebaiknya tidak lebih dari 300 mg /hari

6. Asupan Natrium sebaiknya tidak lebih dari 3000 mg (3 g) per hari

AHA dalam pedoman dietnya juga merekomendasikan pilihan makanan

sebagai berikut :

1. Tidak lebih dari 5-8 sendok teh lemak dan minyak per hari, termasuk lemak

yang digunakan dalam memasak

2. Enam ons atau kurang untuk daging tidak berlemak, ikan, atau unggas tanpa

kulit

3. Tidak lebih dari tiga atau empat kuning telur per minggu

4. Dua sampai empat porsi susu tanpa lemak atau rendah lemak dan produk

olahan susu per hari

5. Lima atau lebih porsi buah dan sayuran per hari

Cara lain yang digunakan dengan aktivitas fisik terutama olahraga.

Apabila upaya penurunan berat badan diatas dirasa belum berhasil upaya lain

! 35!

yang dilakukan adalah dengan suplemen penurunan berat badan. Terdapat banyak

sekali suplemen yang dijual dipasarkan namun yang paling populer dan efektif

adalah ephedra dan kafein. Walupun belakangan ini ephedra dilarang

penggunaannya namun hasil penelitian menunjukan bukti yang efektif

penggunaan ephedra bersama kafein serta dijelaskan pada orang dewasa muda

dengan kelebihan berat badan tidak terdapat efek samping yang terlihat dalam

klinis akibat suplemen tersebut. Suplemen lain yang tidak populer namun

memiliki efek terhdap penurunan berat badan adalah kalsium dan ekstrak teh

hijau. Kalsium telah terbukti menekan metabolisme lemak selama periode asupan

kalori tinggi dan meningkatkan metabolisme lemak selama pembatasan kalori,

lalu untuk ekstrak teh hijau berperan dalam meningkatkan pengeluaran energi dan

merangsang thermogenesis jaringan adiposit coklat.30

Terapi menggunakan obat menjadi pertimbangan pada pasien obesitas

dengan IMT > 30 atau > 27 dengan faktor resiko dan telah mengalami kegagalan

dalam program diet, olahraga dan terapi perilaku. Sibutramin adalah agen yang

tidak menstimulasi sekresi serotonin, yag berarti mempengaruhi pemasukan

makanan oleh karena peningkatan aktivitas noradrenergik dan serotonin di saraf

pusat. Dalam sebuah penelitian selama satu tahun sibutramin dikonsumsi 10 mg

setiap hari dan hasilnya dapat menurunkan 4,8kg. Terdapat obat lain seperti

orlistat bekerja sebagai penghambat gastrointestinal lipase. menyebabkan

penurunan aktivitas enzim di usus.30

Pilihan terakhir dalam penatalaksanaan obesitas dengan terapi bedan yaitu

operasi bariatrik. Menjadi pilihan bagi pasien dengan IMT > 40 atau 35 s/d 40

namun dengan faktor resiko penyakit tinggi atau memiliki kondisi fisik yang

mengganggu gaya hidup terkait dengan obesitas. Terdapat dua prosedur dalam

operasi salah satunya vertikal banded gastroplasty dimana dibuat kantong kecil

terbatas disekitar kurvaktura minor lambung, yang kedua dengan bypass lambung

dimana dibuat kantong lambung proksimal berbentuk Y dari usus halus. Namun

diperlukan pengawasan seumur hidup setelah dilakukan terapi bedah ini. Terdapat

pula komplikasi setelah operasi bariatrik ini diantaranya adalah emboli paru, gagal

pernafasan, kebocoran pencernaan akibat robeknya jahitan, obstruksi stomal atau

stenosis, dan perdarahan. Resiko kematian setelah operasi ini antara 1%dan 2%,

! 36!

tetapi meningkat signifikan pada pasien dengan insufisiensi pernapasan akibat

obesitas.30

2.3 Penyakit Perlemakan hati non alkoholik dan Obesitas

Pada metabolisme lipid normal, setelah makan trigliserida (TAG) diangkut

ke hati dari usus melalui kilomikron, selain itu sintesis trigliserida hati dari asam

lemak bebas dan gliserol terjadi dibawah pengaruh insulin dalam keadaan

postprandial. TAG disekresikan ke dalam darah sebagai lipoprotein densitas

sangat rendah (VLDL) yang tersimpan dalam jaringan adiposa sebagai TAG

reesterifikasi atau dimetabolisme menjadi asam lemak digunakan sebagai sumber

energi. TAG yang berlebihan dalam hati dapat disimpan sebagai tetesan (droplet)

lemak dalam hepatosit dalam gambar 2.7. Sumber asam lemak untuk

pembentukan TAG hati yaitu dari plasma atau asam lemak non-esterifikasi

(NEFA) atau asam lemak bebas yang baru disintesis dalam hati melalui de novo

lipogenesis (DNL). Dalam keadaan postprandial energi (ATP) berlebih, kelebihan

glukosa digunakan sebagai substrat asam lemak. Glukosa melalui konversi

menjadi piruvat memasuki siklus kreb mitokondria. Sitrat terbentuk dalam sikus

kreb bergerak menuju sitosol dan dikonversi menjadi asetil-koA dengan ATP

sitrat lipase. Asetil-koA karboksil-1 (ACC-1) enzim kemudian mengubah asetil

koA menjadi malonil koA, yang digunakan oleh asam lemak sintase untuk

membentuk rantai panjang asam lemak yang berbeda dalam sitosol.31

Penyerapan asam lemak dihati dari sumber NEFA tidak diatur dan sebagai

hasilnya masuk secara langsung berkaitan dengan konsentrasi asam lemak bebas

plasma. Diet pada zaman modern seperti saat ini menyebabkan akumulasi lemak

di hepatosit dengan masukan TAG, asam lemak (sumber NEFA meningkat), serta

glukosa (sebagai substrat DNL) lebih banyak dari makanan. Peningkatan kadar

insulin setelah makan mendukung semua jalur akumulasi lemak dihati. Oksidasi

asam lemak terjadi di mitokondria, peroksisom dan mikrosom. Dengan

pembagian sebagai berikut : asam lemak rantai pendek dan sedang hanya

dioksidasi dimitokondria, sedangkan rantai panjang dan sangat panjang

diperpendek oleh extramitokondrial yaitu peroksisom dan mikrosom sebagai

! 37!

oksidasi pertama dan kemudian enzim mitokondria untuk proses lengkapnya.31

Masuknya asam lemak ke dalam mitokondria dibatasi sebagai langkah

oksidasi. Asam lemak harus diaktifkan oleh lemak asil koA sintase untuk lemak

asil koA dalam sitoplasma. Pengangkutan lemak asil koA ke dalam mitokondria

dibantu oleh intermediation of carnitine acyltransferaseI (CPT-1) yaitu enzim

yang berada diluar membran mitokondria.31

Gambar 2.7 Metabolisme Lemak dihati. Semua step distimulasi oleh insulin,

insulin menekan sekresi dari VLDL dan B-oksidasi dari asam lemak. Pada

keadaan hiperinsulinemia dimana terjadi resistensi insulin menyebabkan

akumulasi TAG di hati.31

Terdapat tiga mediator molekul metabolisme lipid yang penting yaitu :

Sterol regulatory element-binding protein (SREBP1-c), carbohydrate response

element-binding protein (ChREBP) dan peroxisome proliferative activated

receptor (PPAR-γ). Insulin bekerja pada SREBP1-c pada membran sel hepatosit,

yang diaktifkan sebagian besar oleh gen yang teribat dalam DNL. SREBP1-c juga

mengaktifkan ACC-2, sebuah isoform dari ACC yang menghasilkan malonil-CoA

pada membran mitokondria. Kenaikan malonil-CoA menurunkan b-oksidasi

karena menghambat CPT-1 pada konsentrasi yang lebih tinggi dan karenanya

mengarah kepada pembentukan asam lemak.31

Hiperglikemia juga bisa menstimulasi lipogenesis langsung dengan

mengaktifkan ChREBP, yang menginduksi ekpresi gen liver-type pyruvate kinase

! 38!

(L-PK) yaitu enzim kunci dalam regulasi glikolisis. L-PK mengkatalis konversi

phosphoenolpyruvate (PEP) menjadi piruvat yang kemudian memasuki siklus

kreb menghasilkan sitrat. Sitrat merupakan sumber utama asetil-KoA yang

digunakan untuk mensitesis asam lemak. Oleh karena hiperglikemia menstimulasi

glikolisis dan lipogenesis, sehingga memfasilitasi konvergensi glukosa menjadi

asam lemak pada kondisi kelebihan energi.31

Pada keadaan resistensi insulin, kondisi dimana dibutuhkan kadar insulin

yang lebih tinggi dari biasanya agar mencapai respon metabolik normal, kadar

insulin yang normal gagal untuk mempertahankan respon metabolik normal.

Resistensi insulin hepatik dimanifestasikan dengan produksi glukosa hepatik yang

terkendali akibat gangguan sintesis glikogen dan kegagalan insulin untuk

menekan glukoneogenesis, keadaan resistensi insulin ini bisa juga disebebkan

oleh penumpukan lemak di hepatosit sendiri. Metabolisme dan mekanisme yang

menjelaskan hubungan antara resitensi insulin dan PPHNA belum sepenuhnya

diketahui, namun keadaan PPHNA dapat diperberat misalnya dengan obesitas,

dm, dan lipoatrofi.31

Jaringan adiposa dan obesitas, sekitar 60-85% dari berat jaringan adiposa

putih adalah lipid, dengan 90-99% menjadi TAG. Terdapat pula sejumlah kecil

dari asam lemak bebas, digliserida, kolesterol dan fosfolipid. Asam lemak

dikonversi menjadi TAG dalam adiposit pada keadaan kelebihan kalori dan

dikeluarkan kembali sebagai NEFA ke sirkulasi pada keadaan kekurangan kalori

seperti saat puasa, kelaparan dan olahraga. Jaringan adiposa pada orang dewasa

dibagi menjadi dua jenis, bergantung kepada lokasi yaitu subkutan dan viseral

(intraperitoneal; omentum dan mesenterika). Adipositas viseral lebih kaut

berkorelasi dengan PPHNA.31

Peran jaringan adiposa dalam kejadian PPHNA, kelebihan jaringan

adiposa menjadi predisposisi terhadap berkembangnya kejadian resistensi insulin

berdasarkan faktor yang disekresikannya. Lebih dari 100 faktor yang disekresikan

telah diidentifikasi. Salah satunya adipokines, protein aktif yang disekresikan oleh

stroma jaringan adiposa. Selain itu adiposit juga mensekresikan asam lemak,

sitokin, kolesterol, hormon steroid dan prostaglandin. Sekresi dari seluruh faktor

kecuali adiponektin meningkat pada peningkaan jaringan adiposa pada orang

! 39!

dengan obesitas. Berbagai penjelasan mengenai peningkatan adipokines pada

orang dengan obesitas adalah akibat peningkatan massa, peradangan kronik

dengan infiltrat jaringan adiposa oleh makrofag, hipoksia, stress retikulum

endoplasma dan stress oksidatif. Peningkatan ini bersifat reversibel dan menurun

dengan penurunan berat badan.31

Dari prespektif anatomi adiposit viseral menjadi sumber penting untuk

asam lemak. Asam lemak meningkat pada serum pasien dengan obesitas dan dm.

Seperti juga hormon protein asam lemak bebas juga dianggap sebagai molekul

sinyal kuat, yang menyempurnakan pengiriman asam lemak dari jaringan adiposa

viseral yang membesar ke hati. Asam lemak merangsang glukoneogenesis hepatik

dan sintesis TAG. Adipositokin memiliki efek luas pada asupan makanan,

pengeluaran energi dan metabolisme. Asam lemak dilepaskan dari jaringan

adiposa memiliki berbagai efek sistemik termasuk induksi resitensi insulin perifer,

dalam miosit asam lemak bersaing dengan glukosa untuk masuk menyebabkan

deplesi ATP, berkurangnya GLUT-4 dan mengurangi sintesis glikogen otot.31

Untuk leptin adalah adipokine pertama yang dijelaskan, dikode oleh "ob"

gen terutama disintesis dan dilepaskan ke sirkulasi oleh adiposit matang dalam

menanggapi perubahan dalam massa lemak tubuh dan status gizi. Dalam

hipotalamus, leptin merangsang jalur anorexigenic dan mengurangi asupan

makanan. Tingkat leptin yan tinggi disirkulasi pada pasien obesitas sebanding

dengan IMT, dan menurun secara cepat pada puasa atau pembatasan energi serta

jumlah leptin yang rendah bertindak sebagai sinyal keseimbangan energi negatif.

Leptin bertindak sebagai insulin sensitizing hormon dan mengurangi kadar lemak

miosit, hepatosit dan β sel pankreas. Dalam otot sensitasi insulin dicapai melalui

penghambatan sintesis malonil-coA, yang meningkatkan transportasi asam lemak

ke dalam mitokondria. Leptin langsung merangsang adenosine monophosphate

kinase (AMPK) yang mengaktifkan ATP memproduksi jalur katabolik seperti b-

oksidasi, glikolisis, dan menghambat ATP digunakan untuk jalur anabolik.31

Pada pasien PPHNA yang obesitas, kadar leptin tinggi secara langsung

berkorelasi dengan keparahan penyakit, dalam hal ini yang dijelaskan adalah

konsep resistensi leptin. Alasan secara pasti untuk konsep ini belum sepenuhi

dipahami, kemungkinann defects pada sinyal leptin atau transport melewati sawar

! 40!

darah otak. Dalam sebuah penelitian menggunakan model hewan, dijelaskan

bahwa leptin merupakan faktor fibrogenik. Dimediasi oleh transforming growth

factor (TGF)-β atau mungkin melibatkan aktivasi langsung hepatic stellate cells

(HSC). HSC pada saat aktivasi menghasilkan leptin, yang selanjutnya merangsang

fibrogenesis.31

Adiponektin berkorelasi terbalik dengan IMT, IL-6 dan TNF-a berpotensi

menghambat ekspresi adiponektin dan tingginya sitokin dalam obesitas dan

PPHNA menjelaskan hubungan antara keduanya. Penurunan kadar adiponektin

bertepatan dengan terjadinya resistensi insulin dan peningkatan kandungan lemak

hati. Sifat insulin sensitizing pada adiponektin disebabkan oleh kemampuannya

mengaktivasi AMPK dihepatosit, miosit dan lokal adiposit. Pada gilirannya hal itu

meningkatkan oksidasi asam lemak hepatik dengan inaktivasi ACC-1 dan liposisis

di jaringan adiposa. Adiponektin juga memiliki efek anti-inflamasi dan

menghambat produksi lokal TNF-a dan IFN. Tingkat adiponectin yang rendah

kemungkinan mempengaruhi nekrosis sel hati dan berkorelasi dengan keparahan

SHNA serta kelainan enzim hati.31

2.4 Kerangka Teori

Kerangka teori dibuat berdasarkan tinjauan pustaka. Obesitas mampu

memicu peningkatan sintesis lemak dalam hati dan peningkatan distribusi

lemak ke dalam hati. Ketidakseimbangan ini mampu menyebabkan

akumulasi lemak dalam bentuk trigliserida di dalam hepatosit yang

kemudian mengakibatkan timbulnya perlemakan hati non alkoholik atau

steatosis.

! 41!

! 42!

2.5 Kerangka Konsep

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui gambaran perlemakan hati non

alkoholik dengan status gizi lebih. Kondisi peningkatan kadar lemak

terutama dari makanan pada obesitas merupakan salah satu mekanisme

yang memicu timbulnya akumulasi lemak dalam hati, penelitian ini

terfokus pada faktor resiko obesitas dan tidak membedakan steatosis

sederhana dengan steatohepatitis pada perlemakan hati non-alkoholik.

Penyakit perlemakan hati

non alkoholik (PPHNA)!Status gizi lebih!

! 43!

BAB III

METODOLOGI PENELITIAN

3.1. Desain Penelitian

Jenis penelitian yang akan digunakan adalah penelitian observasional dengan

pendekatan cross-sectional untuk mengetahui gambaran demografi penderita PPHNA

dengan status gizi lebih di RSUP Fatmawati.

3.2 Tempat dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di RSUP Fatmawati. Data diambil dari rekam medik

pasien perlemakan hati dengan status gizi lebih dalam 4 bulan yaitu pada bulan April

hingga Juli 2015.

3.3 Populasi dan Sampel

3.3.1 Populasi Target

Populasi target pada penelitian ini adalah pasien PPHNA dengan status

gizi lebih.

3.3.2 Populasi Terjangkau

Populasi terjangkau pada penelitian ini adalah pasien PPHNA dengan

status gizi lebih yang datang berobat ke RSUP Fatmawati pada tahun

2013-2014.

3.3.3 Sampel Penelitian

Sampel pada penelitian ini adalah Pasien PPHNA dengan status gizi

lebih yang dipilih dengan metode total sampling dan memenuhi

kriteria sampel.

! 44!

3.4 Jumlah Sampel

Semua anggota populasi digunakan sebagai sampel penelitian.

3.5 Kriteria Sampel

Kriteria Inklusi:

Data rekam medis pada pasien dengan kriteria :

• Telah terdiagnosis penyakit perlemakan hati non-alkoholik oleh dokter RSUP

Fatmawati yang tertera di rekam medis.

• Memenuhi kriteria status gizi lebih menurut kriteria Asia Pasifik berdasarkan

IMT atau telah terdiagnosis overweight atau obesitas oleh dokter RSUP

Fatmawati yang tertera di rekam medis.

• Usia ≥ 18 s/d 75 tahun.

3.6 Cara Kerja

! 45!

3.7 Alur Penelitian

3.8 Pengolahan dan Analisis Data

Analisis data dilakukan setelah mendapatkan data dasar dari proses

pengolahan data lalu data disajikan dalam bentuk tabel dan grafik serta

dihitung presentasenya.

3.9 Etika Penelitian

Telah dilakukan uji etik oleh komite etik RSUP Fatmawati.

! 46!

3.10 Definisi Operasional

No Variabel Definisi Alat ukur Cara ukur Skala ukur

1. Status gizi

lebih

Pada hasil pemeriksaan

antropometri didapat

IMT (kg/m2) ≥ 23

menurut kriteria Asia

Pasifik, dibagi menjadi

3 tipe :

• Overweight

(≥23,0-24,9)

• Obesitas tipe I

(≥25,0-29,9)

• Obesitas tipe II

(≥ 30)

Rekam

medis

Baca sesuai

yang tertulis

di rekam

medis

[Berat

badan (kg)]/

[Tinggi

Badan (m)]2

dilihat pada

rekam

medis pada

saat pasien

didiagnosis

Numerik

2. Jenis Kelamin Jenis kelamin pasien

yang tercatat pada data

rekam medis,

dikategorikan menjadi:

• Laki-laki

• Perempuan

Rekam

medis

Baca sesuai

yang tertulis

di rekam

medis

Nominal

3. Umur Lama hidup pasien

dihitung dari saat lahir

sampai ulang tahun

terakhir saat pencacatan

rekam medis,

dikategorikan menjadi:

Rekam

medis

Baca sesuai

yang tertulis

di rekam

medis

Nominal

! 47!

• >18-25

• >25-35

• >35-45

• >45-55

• >55-65

• >65-75

4. Tingkat

Pendidikan

Tingkat pendidikan

terakhir pasien yang

tercatat pada data rekam

medis, dikategorikan

menjadi:

• Tidak sekolah

• Tidak tamat SD/

tamat SD

• Tamat SMP

• Tamat SMA

• Perguruan tinggi

Rekam

medis

Baca sesuai

yang tertulis

di rekam

medis

Nominal

5. Riwayat

Pekerjaan

Pekerjaan pasien yang

tercatat pada data rekam

medis, dikategorikan

menjadi:

• Tidak bekerja

• PNS/ABRI

• Karyawan

swasta

• Wiraswasta

• Petani

• Pedagang

Rekam

medis

Baca sesuai

yang tertulis

di rekam

medis

Nominal

! 48!

• Pensiun

• Lain-lain

! 49!

BAB IV

HASIL DAN PEMBAHASAN

4.1 Gambaran Karakteristik Subjek Penelitian di RSUP Fatmawati Jakarta

Selama periode penelitian didapatkan populasi penderita PPHNA yang

berobat ke RSUP Fatmawati dalam kurun waktu 2 tahun yaitu 2013-2014 sebanyak

70 orang. Dari populasi tersebut didapatkan kasus PPHNA dengan status gizi lebih

sebanyak 50 orang. Hal ini berarti bahwa frekuensi kejadian status gizi lebih dengan

PPHNA adalah 71,42%.

Hal ini sesuai dengan penelitian American Gastroenterological Association

(2002) bahwa angka kejadian PPHNA pada subjek dengan obesitas meningkat

menjadi 70-80% yang awalnya pada orang normal sebesar 10-15%.32 Obesitas

dibuktikan sebagai abnormalitas temuan fisik yang paling sering ditemukan pada

pasien PPHNA, kemudian dijelaskan dalam studi cross sectional yang dilakukan

oleh Sass dkk (2005) juga mendukung angka temuan kejadian PPHNA dengan

obesitas yakni sebesar 30-100%.33 Menurut Fabbrini dkk (2013) penyebab dari

tingginya angka kejadian obesitas dan PPHNA tersebut ialah rata-rata pelepasan FFA

ke dalam sirkulasi sistemik yang berbanding lurus dengan massa lemak tubuh baik

pada laki-laki maupun perempuan, karena itu orang dengan obesitas berpotensi

melepaskan FFA lebih banyak dibandingkan dengan orang normal. Selain itu

ekspresi dari gen hepatic lipase dan hepatic lipoprotein lipase lebih tinggi pada orang

obesitas dengan PPHNA menunjukan bahwa pelepasan FFA dalam proses lipolisis

trigliserida di sirkulasi berperan dalam akumulasi FFA di hepatoseluler (steatosis).34

Gambaran pasien PPHNA dengan status gizi lebih tahun 2013-2014 di RSUP

Fatmawati berdasarkan karakterisitik indeks massa tubuh (IMT) dapat dilihat pada

tabel 4.1.

! 50!

Tabel 4.1 Gambaran Pasien PPHNA dengan Status Gizi Lebih Tahun 2013-

2014 di RSUP Fatmawati Berdasarkan Karakterisitik Indeks Massa Tubuh (IMT)

Variable Jumlah(n=50) Angka Proporsi (%)

Obesitas

Overweight (≥23,0-24,9) 13 26

Obesitas I (≥25,0-29,9) 26 52

Obesitas II (≥30,0) 11 22

Pada penelitian ini IMT dari 50 subjek PPHNA dengan staus gizi lebih adalah

berkisar 23,01-37,11 kg/m2. Berdasarkan karakteristik IMT (tabel 4.1) jumlah pasien

PPHNA dengan obesitas yang berobat ke RSUP Fatmawati tahun 2013-2014

terbanyak dijumpai pada subjek dengan obesitas I 26 orang (52%), selanjutnya

overweight 13 orang (26%), dan obesitas II 11 orang (22%).

Hasil ini sesuai dengan penelitian Fabbrini dkk (2013) bahwa angka kejadian

PPHNA tertinggi pada subjek dengan obesitas I lebih tinggi yaitu 65% jika

dibandingkan dengan subjek dengan obesitas II yakni sebesar 20%.34 Dalam

penelitian di Iran oleh Amirkalali (2014) juga dijelaskan bahwa pada pasien PPHNA

yang memiliki IMT <25 sebesar 28,9%, selanjutnya terbanyak pada IMT ≥25,0-29,9

yaitu 36,7% dan 34,3% untuk IMT ≥30,0.35 Selain itu penelitian di India oleh

Agrawal (2009) menyebutkan pula pasien PPHNA dengan obesitas tertinggi

didapatkan pada obesitas I sebesar 60,5% sedangkan untuk overweight 5,% dan

obesitas II sebesar 27,4%.36 Serupa dengan hasil penelitian ini yaitu tertinggi pada

obesitas I. Hingga saat ini belum ditemukan pembahasan mengapa kejadian tertinggi

pada obesitas I, sedangkan dalam teori disebutkan bahwa peningkatan kejadian

PPHNA terjadi seiring dengan peningkatan indeks massa tubuh.34 Selain itu di Iran,

India dan pada penelitian ini ditemukan pola yang sama yaitu tertinggi pada obesitas I

yang berarti ras atau etnik tidak terlalu mempengaruhi namun butuh ditinjau dari grup

etnik lain.

Gambaran pasien PPHNA dengan status gizi lebih pada tahun 2013-2014 di

RSUP Fatmawati berdasarkan jenis kelamin dan umur dapat dilihat dalam tabel 4.2

! 51!

Tabel 4.2 Gambaran Pasien PPHNA dengan Status Gizi Lebih Tahun 2013-

2014 di RSUP Fatmawati Berdasarkan Jenis Kelamin dan Umur

Berdasarkan jenis kelamin (tabel 4.2) jumlah pasien PPHNA dengan status

gizi lebih yang berobat ke RSUP Fatmawati tahun 2013-2014 didapatkan yang

berjenis kelamin perempuan lebih banyak dibandingan dengan laki-laki yakni 27

orang (54%) berbanding 23 orang (46%).

Hasil penelitian ini sesuai dengan pernyataan oleh National Health and

Nutrition Examination Survey III (NHANES III) dalam penelitian Pan JJ (2014)

menunjukan bahwa hasil penelitian PPHNA secara kohort oleh Younossi dkk37

bahwa perempuan memiliki frekuensi yang lebih tinggi.38 Dalam penelitian di Iran

oleh Amirkalali (2014) juga dijelaskan bahwa perempuan memiliki angka kejadian

PPHNA yang lebih tinggi dibandingkan dengan laki-laki walaupun perbedaan angka

tersebut tidak terlalu signifikan yaitu 45,8% dan 42,2%. Hal ini dipengaruhi oleh

faktor resiko sindroma metabolik yang juga lebih tinggi pada perempuan dengan

PPHNA yaitu 42,2% dibandingkan dengan laki-laki 20%.35

Menurut penelitian Lazo dkk (2008) peningkatan kejadian PPHNA pada

wanita yaitu pada usia pre dan post menopause.39 Pernyataan tersebut dijelaskan

Variable Jumlah(n=50) Angka Proporsi (%)

Jenis Kelamin

Laki-laki 23 46

Perempuan 27 54

Kelompok Umur

>18-25 2 4

>25-35 2 4

>35-45 4 8

>45-55 22 44

>55-65 12 24

>65-75 8 16

! 52!

dalam penelitian di Jepang oleh Hamaguchi dkk (2012) bahwa pada wanita pre dan

post menopause terjadi penurunan kadar estrogen yang mempengaruhi deposisi lemak

ke bagian sentral yang awalnya dideposisikan ke regio gluteofemoral, kemudian

reseptor estrogen di hepar memediasi kerja estrogen di hepar yang berperan dalan

penyakit PPHNA.40 Data yang dikeluarkam RISKESDAS (2013) menunjukan bahwa

obesitas pada perempuan lebih tinggi frekuensi kejadiannya dibanding laki-laki yaitu

32,9% dan 19,7%. Prevalensi ini jika dibandingkan dengan data tahun 2007 serta

2010 memiliki kecenderungan peningkatan pada setiap tahunnya dengan tren yang

sama.9 Berarti obesitas pada perempuan memang lebih tinggi kejadiannya jika

dibandingkan dengan laki-laki baik pada populasi umum maupun PPHNA.

Berdasarkan umur (tabel 4.2) jumlah pasien PPHNA dengan status gizi lebih

yang berobat ke RSUP Fatmawati tahun 2013-2014 didapatkan usia terendah 18

tahun dan usia tertinggi 72 tahun dengan rata-rata usia 52,1 tahun. Pasien PPHNA

dengan status gizi lebih terbanyak didapatkan pada kategori umur >45-55 tahun.

Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian di Eropa oleh Ratziu (2009)

bahwa angka kejadian tertinggi PPHNA terutama pada umur 45-60 tahun yaitu 44%.3

Hal ini juga sesuai dengan data yang dikeluarkan RISKESDAS (2007) bahwa angka

prevalensi obesitas meningkat hingga kejadian tertinggi didapatkan pada umur 45-54

tahun lalu selanjutnya berangsur menurun.41 Berarti di Eropa, Indonesia dan pada

penelitian ini menunjukan tren yang sama yaitu usia >45-55 tahun.

Gambaran pasien PPHNA dengan status gizi lebih pada tahun 2013-2014 di

RSUP Fatmawati berdasarkan tingkat pendidikan dan riwayat pekerjaan dapat dilihat

dalam tabel 4.3

Berdasarkan tingkat pendidikan (tabel 4.3) jumlah pasien PPHNA dengan

status gizi lebih yang! berobat ke RSUP Fatmawati tahun 2013-2014 terbanyak

dijumpai pada subjek dengan tingkat pendidikan terakhir diperguruan tinggi yaitu

sebanyak 24 orang (48%). Terjadi peningkatan angka kejadian seiring dengan

peningkatan pendidikan yaitu 2, 8, 8, 34, 48 untuk tingkat pendidikan tidak sekolah,

tidak tamat/tamat SD, tamat SMP, tamat SMA dan perguruan tinggi.

!

! 53!

Tabel 4.3 Gambaran Pasien PPHNA dengan Status gizi lebih Tahun 2013-

2014 di RSUP Fatmawati Berdasarkan Tingkat Pendidikan dan Pekerjaan!

Variabel Jumlah (n=50) Angka Proporsi (%)

Tingkat Pendidikan

Tidak sekolah 1 2

Tidak tamat SD/ tamat SD 4 8

Tamat SMP 4 8

Tamat SMA 17 34

Perguruan tinggi 24 48

Pekerjaan

Ibu rumah tangga 16 32

PNS/ABRI 12 24

Karyawan swasta 8 16

Wiraswasta - -

Petani - -

Pedagang - -

Pensiun 9 18

Lain-lain 5 10

Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian di Beijing oleh Li G dkk (2013)

bahwa prevalensi PPHNA meningkat pada kelompok pasien dengan tingkat

pendidikan perguruan tinggi sebesar 76,1%. Angka tersebut memperkuat pernyataan

bahwa tingkat pendidikan mempengaruhi tingginya angka kejadian PPHNA.

Prevalensi yang tinggi ini disebabkan oleh tingginya tekanan yang dimiliki pada

kelompok dengan pendidikan yang lebih tinggi sehingga stres yang ditimbulkan

menjadi lebih tinggi, selain itu ditambah dengan pola makan yang tidak teratur serta

kurangnya berolahraga.42 Data yang dikeluarkan RISKESDAS (2013) menunjukan

bahwa prevalensi obesitas tertinggi pada tingkat pendidikan terakhir perguruan tinggi

yaitu 25,9%. Tingkat pendidikan yang lebih tinggi berpotensi meningkatkan ke pola

! 54!

pendapatan sehingga pengeluaran rumah tangga perkapita meningkat hal tersebut

membuat terjadinya kecendrungan peningkatan asupan lemak.9

Berdasarkan pekerjaan (tabel 4.3) jumlah pasien PPHNA dengan status gizi

lebih yang berobat ke RSUP Fatmawati tahun 2013-2014 terbanyak dijumpai pada

subjek ibu rumah tangga yakni 16 orang (32%).

Hasil penelitian ini sesuai dengan penelitian di Beijing oleh Li G dkk (2013)

bahwa pekerjaan berkaitan dengan tingkat pendidikan.42 Pekerjaan yang berhubungan

dengan tingginya angka kejadian PPHNA adalah ibu rumah tangga.43 Kemungkinan

hal ini disebabkan oleh perilaku yang menetap atau kurangnya aktivitas sehingga

menjadi faktor risiko untuk sindroma metabolik lebih sering terjadi pada kelompok

dengan tingkat pendidikan yang tinggi.42,43 Pernyataan tersebut diperkuat oleh

penelitian di Inggris oleh Hallsworth (2014) yang menjelaskan bahwa pasien PPHNA

lebih sering terjadi pada orang yang memiliki tingkat aktivitas rendah yaitu sebesar

32%.43 Data RISKESDAS (2013) juga menyebutkan prevalensi obesitas terbesar

terjadi paling tinggi pada ibu rumah tangga yaitu 36,3%.9

Berarti pada penelitian ini berdasarkan tingkat pendidikan perguruan tinggi

memiliki angka kejadian paling tinggi bisa disebabkan oleh stres yang tinggi atau

pendapatan perkapita yang tinggi atau faktor lainnya. Serupa halnya dengan tingkat

pendidikan untuk pekerjaan tertinggi pada ibu rumah tangga hal ini juga menunjukan

pola yang sama di Inggris, Indonesia, dan pada penelitian ini.

4.2 Keterbatasan penelitian

Penggunaan data sekunder dalam penelitian ini menyebabkan sedikitnya

variabel yang dapat diteliti serta terdapat beberapa variabel yang tidak tertulis

lengkap pada rekam medis. Selain itu oleh karena penggunaan data sekunder

memungkinkan adanya variabel yang perancu yang tidak dapat dikontrol.

Keterbatasan waktu pengambilan data pada pada penelitian ini sehingga tidak

memungkinkan untuk melakukan pengambilan data dalam waktu yang lebih lama

menyebabkan keterbatasan dalam jumlah sampel.

! 55!

BAB V

PENUTUP

5.1 Simpulan

Berdasarkan hasil penelitian yang telah dilakukan, dapat ditarik kesimpulan

sebagai berikut :

5.1.1 Pasien PPHNA dengan status gizi lebih di RSUP Fatmawati tahun

2013-2014 sebesar 71,42%.

5.1.2 Karakteristik pasien PPHNA dengan status gizi lebih pada penelitian

ini ialah:

a. Berdasarkan kategori status gizi lebih :

• Pasien overweight sebanyak 26%, Obesitas I sebanyak 52%,

Obesitas II sebanyak 22%.

b. Berdasarkan karakteristik demografis :

• Jenis kelamin terbanyak pada perempuan yaitu 54%

• Usia terbanyak pada >45-55 tahun yaitu 44%

• Pendidikan pasien terbanyak pada perguruan tinggi yaitu 48%

• Pekerjaan pasien terbanyak pada ibu rumah tangga yaitu 32%

5.2 Saran

5.2.1 Untuk penelitian selanjutnya :

• Perlu dilakukan penelitian serupa lebih mendalam untuk melihat

hubungan PPHNA dan status gizi lebih serta faktor resiko lainnya.

• Perlu dilakukan penelitian serupa dengan menggunakan data primer

sehingga data yang dibutuhkan lengkap dan tidak terdapat perancu.

! 56!

• Perlu dilakukan penelitian lebih lanjut di institusi lainnya dengan

jumlah sample yang lebih banyak sehingga dapat menggambarkan

prevalensi populasi.

5.2.2 Untuk RSUP Fatmawati

• Perlu dicurigai adanya kemungkinan PPHNA pada pasien obesitas

• Selalu dilakukan pencatatan berat badan dan tinggi badan pada

pasien PPHNA

! 57!

Daftar Pustaka

1. McCance KL, Huether SE, Brashers VL, Rote NS. Pathophysiology; The

Biologic Basis for Disease in Adult and Children. 6th ed. USA: Elsevier, 2010.

2. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The

Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice

Guideline by the American Gastroenterological Association, American

Association for the Study of Liver Diseases, and American College of

Gastroenterology. AGA. 2012;142:1592–1609.

3. Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G. A position

statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference.

Journal of Hepatology. 2010;53:372–384.

4. Angulo P, Lindor KD. Quadrennial Review; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.

Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2002;(17): 186-190.

5. Farrell, McCullough. Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Singapore: Willey-

Blackwell, 2013.

6. Nurman A, Huang MA. Perlemakan hati non alkoholik. Universa Medicina.

2007; 26: 205-15.

7. Gill HK, Wu GY. Non-alcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome:

Effects of weight loss and a review of popular diets. Are low carbohydrate diets

the answer? . World J Gastroenterol. 2006 January 21; 12(3): 345-353.

8. Ng M, Fleming T, Robinson M, Thomson B, Graetz N, Margono C. Global,

regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and

adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease

Study 2013. Lancet. 2014 August 30; 384: 766–81.

9. RISKESDAS 2013. Riset Kesehatan Dasar. Badan Penelitian dan

Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI. 2013.

10. Yeh MM, Brunt EM. Pathology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Am J Clin

Pathol 2007;128:837-847.

11. Bettermann K, Hohensee T, Haybaeck J. Revie; Steatosis and Steatohepatitis:

! 58!

Complex Disorders. Int. J. Mol. Sci. 2014;15:9924-9944.

12. Sulaiman, Akbar, Lesmana, Noer. Buku Ajar Ilmu Penyakit Hati. Jakarta:

Jayabadi, 2007.

13. Inoue S, Zimmet P. The Asia-Pacific Perspective: Redefining Obesity and Its

Treatment. Australia: Health Communications Australia, 2000.

14. Fan JG, Farrell GC. Review; Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in

China. Journal of Hepatology. 2009; 50: 204–210.

15. Hsiao TJ, Chen JC, Wang JD. Paper; Insulin resistance and ferritin as major

determinants of nonalcoholic fatty liver disease in apparently healthy obese

patients. International Journal of Obesity . 2008; 28: 167–172 .

16. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K, et al. The

Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice

Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases,

American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological

Association. Am J Gastroenterol. 2012; 107: 811–826.

17. Cheah WL, Lee PY, Chang CT, Mohamed HJ, Wong SL. Prevalence Of

Ultrasound Diagnosed Non- Alcoholic Fatty Liver Disease Among Rural

Indigenous Community Of Sarawak And Its Association With Biochemical And

Anthropometric Measures. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2013

March; 44: 309-317.

18. Dowman JK, Tomlinson JW, Newsome PN. Review; Pathogenesis of non-

alcoholic fatty liver disease. Q J Med . 2010; 103: 71-83.

19. Bellentani S, Marino M. Epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty

liver disease (NAFLD). Annals of Hepatology. 2009; 8(1): S4-S8.

20. Sass DA, Chang P, Chopra KB. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Clinical

Review. Digestive Diseases and Sciences. 2005 January; 50(1): 171-180.

21. Amarapurkar DN, Hashimoto E, Lesmana LA, Sollano JD, Chen PJ, and Goh

KL. How common is non-alcoholic fatty liver disease in the Asia– Pacific region

and are there local differences? J of Gastroenterol Hepatol. 2007;22:788–793.

22. World Gastroenterology Organisation. World gastroenterology organization

! 59!

global guideline; Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Non-Alcoholic

Steatohepatitis. USA: World Gastroenterology Organisation, 2012.

23. Porth CM, Matfin G. Pathophysiology Concepts of Altered Health States. 8th ed.

China: Wolters Kluwer Health | Lippincott Williams & Wilkins, 2009.

24. Chitturi S, Farrell GC, George J. Review; Non-alcoholic steatohepatitis in the

Asia–Pacific region: Future shock?. Journal of Gastroenterology and

Hepatology. 2004; 19: 368-374.

25. Farrel GC, Chitturi S, Lau GK, Sollano JD. Guidelines for the assessment and

management of non-alcoholic fatty liver disease in the Asia–Pacific region:

Executive summary. Journal of Gastroenterology and Hepatology . 2007; 22:

775–777.

26. Schreuder TC, Verwer BJ, Nieuwkerk, Mulder CJ. Review; Nonalcoholic fatty

liver disease: An overview of current insights in pathogenesis, diagnosis and

treatment. World J Gastroenterol. 2008 April 28; 14(16): 2474-2486.

27. Abenavoli L, Milic N, Peta V, Alfieri F, Lorenzo AD, Bellentani S. WJG 20th

Anniversary Special Issues (12): Nonalcoholic fatty liver disease; Alimentary

regimen in non-alcoholic fatty liver disease: Mediterranean diet. World J

Gastroenterol. 2014 December 7; 20(45): 16831-16840.

28. Puspitasari E. Evidence Based Case Report; Manfaat Probiotik pada

Penatalaksanaan Penyakit Perlemakan Hati Non Alkoholik. Jakarta: FKUI. 2013.

Tesis.

29. Iser D, Ryan M. Fatty Liver Disease; A Practical Guidline for GPs. AFP. 2013

July;42(7):444-447. Available at http://www.racgp.org.au/afp/2013/july/fatty-

liver-disease/

30. Wilborn C, Beckham J, Campbell B, Harvey T, Galbreath M, Bountry PL, et al.

Obesity: Prevalence, Theories, Medical Consequences, Management, and

Research Directions. Journal of the International Society of Sports Nutrition.

2005; 2(2): 4-31.

31. Qureshi K, Abrams GA. Metabolic liver disease of obesity and role of adipose

tissue in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. World J

! 60!

Gastroenterol. 2007 July 14; 13(26): 3540-3553.

32. AGA Technical Review on Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Gastroenterology.

2002;123:1705–1725

33. Sass DA, Chang P, Chopra KB. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Clinical

Review. Digestive Diseases and Sciences 2005; 50: 171-180.

34. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and Nonalcoholic Fatty Liver Disease:

Biochemical, Metabolic and Clinical Implications. Hepatology. 2010 February;

51(2): 679–689.

35. Amirkalali B, Poustchi H, Keyvani H, et al. Prevalence of Non-Alcoholic Fatty

Liver Disease and Its Predictors in North of Iran. Iranian J Publ Health. 2014

September; 43(9): 1275-1283.

36. Rafique T, Zeba Z, Zinnat R, Ali L. Core Components of the Metabolic

Syndrome in Nonalcohlic Fatty Liver Disease. IOSR Journal of Biotechnology

and Biochemistry. 2015;1 (2): 21-25.

37. Younossi ZM, Stepanova M, Negro F, Hallaji S, Younossi Y, Lam B, Srishord

M. Nonalcoholic fatty liver disease in lean individuals in the United States.

Medicine (Balti- more) 2012; 91: 319-327.

38. Pan JJ, Fallon MB. Gender and racial differences in nonalcoholic fatty liver

disease. World J Hepatol. 2014 May 27; 6(5): 274-283.

39. Lazo M, Clark JM. The Epidemiology of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A

Global Perspective. Semin Liver Dis. 2008; 28(4): 339-350.

40. Hamaguchi M, Kojima T, Ohbora A, et al. Aging Is A Risk Factor Of

Nonalcoholic Fatty Liver Disease In Premenopausal Women. World J

Gastroenterol. 2012 January 21; 18(3): 237-243.

41. RISKESDAS 2007. Riset Kesehatan Dasar. Badan Penelitian dan

Pengembangan Kesehatan Kementrian Kesehatan RI. 2008.

42. Li G, Cheng Z, Wang C, Liu A, He Y, Wang P. Prevalence Of And Risk Factors

For Non-Alcoholic Fatty Liver Disease In Community-Dwellers Of Beijing,

China. OA Evidence-Based Medicine. 2013 August 1; 1(1):10.

43. Hallsworth K, Thoma C, Moore S, Ploetz T, Anstee QM, Taylor R, et al. Non-

! 61!

alcoholic fatty liver disease is associated with higher levels of objectively

measured sedentary behaviour and lower levels of physical activity than matched

healthy controls. Frontline Gastroenterology. 2014 May 12; 0: 1-8.

! 62!

LAMPIRAN 1

a. Jadwal Penelitian

b. Anggaran Penelitian

No Keterangan Total Biaya (Rp)

1 Biaya ATK 1.000.000

2 Biaya Administratif 1.250.000

3 Biaya Pengambilan rekam

medis

500.000

4 Biaya tidak terduga 500.000

Total Biaya 3.250.000

No Kegiatan Bulan ke-

1 2 3 4 5 6

1 Proposal dan Pengajuan Izin √ √

2 Pelaksanaan Penelitian √ √

3 Analisis Data √

4 Penulisan Laporan √

5 Publikasi √

! 63!

LAMPIRAN 2

a. Surat Izin Penelitian dan Kajian Etika Penelitian

! 64!

! 65!

! 66!

LAMPIRAN 3

1. Hasil Analisis Data

a. Grafik Gambaran Kadar Trigliserida dan High Density Lipoprotein (HDL) pada

Pasien PPHNA dengan Obesitas

! 67!

b. Grafik Gambaran Kadar Gula Darah Puasa (GDP) dan Gula Darah Darah 2 Jam

Postprandial (GD2PP) pada Pasien PPHNA dengan Obesitas

! 68!

c. Grafik Gambaran Tipe Obesitas Pada Pasien PPHNA

! 69!

LAMPIRAN 4

DAFTAR RIWAYAT HIDUP

DATA PRIBADI

Nama : Noor Shabrina

Jenis Kelamin : Perempuan

Tempat Tanggal Lahir : Tangerang, 22 Desember 1994

Status : Belum menikah

Agama : Islam

Alamat : Perumahan Benda Baru, Jalan Bhayangkara Blok

E26, Pamulang, Tangerang Selatan

Nomor Telepon/HP : 085775222789

Email : Noorshabrinaa@yahoo.com

RIWAYAT PENDIDIKAN

1) Tahun 2000 – 2006 : Sekolah Dasar Negeri Sarua 06

2) Tahun 2006 – 2009 : Sekolah Menengah Pertama Negeri 2 Pamulang

3) Tahun 2009 – 2012 : Madrasah Aliyah Al-Hamidiyah Depok

4) Tahun 2012 – sekarang : Program Studi Pendidikan Dokter UIN Syarif

Hidayatullah Jakarta