i

i

FORMULASI DAN OPTIMASI GINGIVAL PATCH

MUKOADHESIF EKSTRAK ETIL ASETAT DAUN GAMBIR

(Uncaria gambir Roxb.) DENGAN KOMBINASI POLIMER

KITOSAN-PVA MENGGUNAKAN DESAIN FAKTORIAL

SKRIPSI

Diajukan sebagai salah satu syarat untuk memperoleh gelar Sarjana Farmasi

(S.Farm.) di bidang studi Farmasi pada Fakultas MIPA

Oleh :

ALHIKMA TIARA

08061281320011

PROGRAM STUDI FARMASI

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS SRIWIJAYA

2017

ii

iii

iv

v

HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK

KEPENTINGAN AKADEMIS

Sebagai civitas akademik Universitas Sriwijaya, yang bertanda tangan di bawah

ini:

Nama Mahasiswa : Alhikma Tiara

NIM : 08061281320011

Fakultas/Program Studi : Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam/Farmasi

Jenis Karya : Skripsi

Demi pengembangan ilmu pengetahuan, saya menyetujui untuk memberikan

kepada Universitas Sriwijaya “hak bebas royalti non-ekslusif” (non-exclusively

royalty-free right) atas karya ilmiah saya yang berjudul: “Formulasi dan Optimasi

Gingival Patch Mukoadhesif Ekstrak Etil Asetat Daun Gambir (Uncaria gambir

Roxb.) dengan Kombinasi Polimer Kitosan-PVA Menggunakan Desain Faktorial”

beserta perangkat yang ada (jika diperlukan). Dengan hak bebas royalti non-

ekslusif ini Universitas Sriwijaya berhak menyimpan,

mengalihmedia/memformatkan, mengelola dalam bentuk pangkalan data

(database), merawat, dan mempublikasikan tugas akhir atau skripsi saya selama

tetap mencantumkan nama saya sebagai penulis/pencipta dan sebagai pemilik hak

cipta.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sesungguhnya.

Inderalaya, Agustus 2017

Penulis,

Alhikma Tiara

NIM. 08061281320011

Agustus 2017

vi

HALAMAN PERSEMBAHAN DAN MOTTO

(Dengan menyebut nama Allah yang Maha Pengasih lagi Maha Penyayang)

Skripsi ini kupersembahkan untuk orang tua, adik, keluarga besar, sahabat tercinta, teman seperjuangan Farmasi 2013 dan Almamater.

-sesungguhnya quotes dibawah ini penyemangat dan rangkuman cerita dari skripsweet seorang al-tia-tiara-

Tak ada rahasia untuk menggapai sukses. Sukses itu dapat terjadi karena persiapan, kerja

keras dan mau belajar dari kegagalan

(Gen Collin Powel)

Jangan lama-lama memikirkan apa yang salah. Sebaliknya, fokuslah pada apa yang

dikerjakan selanjutnya. Curahkan energi anda untuk bergerak maju mencari jawabannya

(Denis Waitley)

Don’t let today’s disappointments cast a shadow on tomorrow’s dream

(Anon)

“Sesungguhnya bersama kesulitan ada kemudahan. Maka apabila engkau telah selesai

(dari satu urusan), kerjakanlah dengan sungguh-sungguh (untuk urusan yang lain)”

(Q.S Al-Insyirah: 6-7)

“Coba Lagi, Pasti Bisa, Jangan Menyerah!”

(Bu Najma)

Always Do The Best, Let God Gives Me The Best

Jika orang lain bisa kenapa aku tidak? Kalo bisa hari ini kenapa harus menunggu hari esok? Kalo bisa dikerjakan sendiri kenapa harus merepotkan orang lain? You have your own good and bad, so be positive and optimist because you get what you deserved to get.

Tiap orang emang punya “timezone” nya sendiri tapi bisa dipercepat kok kalo dikejer

(altiatiara)

vii

KATA PENGANTAR

Puji dan syukur kepada Allah SWT karena berkat rahmat dan karunia-Nya

penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul “Formulasi dan Optimasi Gingival

Patch Mukoadhesif Ekstrak Etil Asetat Daun Gambir (Uncaria gambir Roxb.)

dengan Kombinasi Polimer Kitosan-PVA Menggunakan Desain Faktorial”.

Penulisan skripsi ini dibuat untuk memenuhi salah satu syarat untuk memperoleh gelar

Sarjana Farmasi (S.Farm) di Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu

Pengetahuan Alam, Universitas Sriwijaya. Skripsi ini diharapkan dapat bermanfaat bagi

pembaca untuk mengetahui penggunaan polimer kitosan-PVA dalam formulasi gingival

patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun gambir sebagai salah satu inovasi sediaan

untuk terapi gingivitis.

Penelitian dan penyusunan skripsi ini tidak lepas dari bantuan, bimbingan, dan

dukungan dari berbagai pihak. Oleh karena itu, penulis sampaikan rasa terimakasih yang

sebesar-besarnya kepada:

1. Bapak (Drs. Yose Rizal) dan Ibu (Isnartuti, S.H.) tercinta yang selalu mendoakan,

mendukung, dan mencurahkan segala kasih sayang dan semua hal yang dapat

diberikan kepada penulis. Semoga selalu dilindungi Allah dan diberikan kesehatan,

semoga gelar yang akan didapatkan penulis menjadi kado terindah karena telah

menyelesaikan pendidikan S1 ini dengan baik. Tidak ada yang bisa menggambarkan

rasa terima kasih kepada kedua orang yang paling berperan dalam hidup penulis,

cukuplah Allah Swt. yang membalas semua jasa-jasa kalian.

2. Adik-adik penulis (Amira Fadilla dan M. Puspa Indra) tersayang yang selalu

menyemangati, memberi keceriaan, dan siap sedia membantu penulis dalam

menyelesaikan skripsi ini. Sukses kuliah dan sekolahnya, semoga kita bertiga

menjadi anak yang bisa membahagiakan ibu dan bapak.

3. Tante Yanti, Anis, dan keluarga besar penulis yang tidak bisa disebutkan satu-

persatu, terima kasih karena selalu mendoakan, menyemangati, dan mendukung

penulis untuk segera menyelesaikan penelitian dan penyusunan skripsi ini.

4. Rektor Universitas Sriwijaya, Dekan Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan

Alam, dan Ketua P.S. Farmasi yang telah menyediakan sarana dan prasana yang

menunjang penulis selama perkuliahan.

5. Ibu Fitrya, M.Si., Apt selaku Dosen Pembimbing I dan Ibu Najma Annuria Fithri,

S.Farm., M.Sc., Apt. selaku Dosen Pembimbing II sekaligus Dosen Pembimbing

Akademik yang telah meluangkan waktu, memberikan ilmu dan bimbingan, serta

viii

doa dan semangat dalam menyelesaikan skripsi dan perkuliahan. Terima kasih sudah

mau menerima baik buruk al selama perkuliahan hingga skripsi ini selesai ibundaku.

6. Segenap dosen pembahas dan penguji sidang (Bapak Dr.rer.nat, Mardiyanto, M.Si.,

Apt., Ibu Dr. Hj. Budi Untari, M.Si., Apt., Ibu Rennie Puspa Novita, M. Farm.Klin.,

Apt., Ibu Indah Solihah, M.Sc., Apt. dan Ibu Nikita Surya Dharma, M.Farm., Apt.)

atas segala masukan, saran, dan ilmu yang telah diberikan kepada penulis dalam

menyelesaikan skripsi.

7. Seluruh dosen Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan

Alam, Universitas Sriwijaya, atas semua ilmu dan bimbingan yang diberikan kepada

penulis selama perkuliahan hingga penyusunan skripsi ini selesai.

8. Seluruh staf (Kak Ria & Kak Adi) serta analis laboratorium (Kak Tawan, Kak Isti,

Kak Putri, Kak Fitri & Kak Erwin) Program Studi Farmasi atas segala bantuan dan

dukungan, serta doa dan semangat yang telah diberikan kepada penulis selama

perkuliahan, penelitian, hingga penyusunan skripsi ini selesai.

9. BP BPH HKMF UNSRI Sinergis Berkarya, khususnya Tim Staf Ahli Pendidikan

dan Profesi periode 2015-2016, terima kasih telah memberikan penulis pengalaman

berorganisasi berharga selama perkuliahan. Semoga semakin solid dan mampu

mencetak organisator hebat di masa depan.

10. Oon Fatihana-a.ka you- terima kasih telah menjadi partner yang selalu siap sedia

menemani, menyemangati dan direpotkan oleh penulis selama perkuliahan,

penelitian, dan penyelesaian skripsi ini. Doa dan harapan terbaik selalu tercurah

untukmu.

11. Partner penelitian (Eka Novianti Sari dan Putri Mundari), terima kasih telah menjadi

teman daun gambir dan patchku, berbagi suka duka selama penelitian, saling

menyemangati dan memberi bantuan hingga penyusunan skripsi ini selesai.

Semangat dan sukses untuk kalian.

12. Sahabat terdekatku YFP (Reafy Anjani, Rini, Eka Novianti Sari, Eka Anugrah

Oktaviani, Nurul Baiti Septianoba, Disa Akmariana dan Rosmiati Harahap), Cabe-

cabeku (Masayu, Vephie Yenty, Adella Amalia, Endang Putria Sukma), Yuni Eka

Sari, Resi Purnamasari, Febrianti Mawarni, terima kasih telah menjadi teman sedih

dan bahagiaku, menyemangati dan membantu penulis selama perkuliahan dan

penyelesaian skripsi. Semoga persahabatan kita untuk selamanya. Semangat dan

sukses untuk kalian.

13. Teman seperjuangan Penghuni Lab Tekfar (Erin Shabrina, Winda Utami, Putri

Novita Sari, Winesfin Refti), yang telah menjadi teman berbagi keluh kesah selama

ix

penelitian, saling membantu dan menyemangati hingga skripsi ini selesai. Terima

kasih pembimbing ketigaku huehehe.

14. Irvanosaka Afren, Abu Malik, M. Rezky Saputra, Iqbal Afghani, Elan Aptrio, Dwi

Purnama Sari, Ranna Churia, Ratih Wulandari, Mutia Hasanah, Widya Wulandari,

Intan Sri Mustika, Yovia Rizki A, Mulla Ali Qori, Qodaruddin, M. Sholeh, terima

kasih untuk tawa dan kegilaan yang diberi, sedia membantu dan direpotkan penulis

khususnya ketika seminar, penelitian, ataupun sidang. Terima kasih banyak yaa.

15. Churiafarma, Farmasi 13 Kelas A, serta teman-teman Farmasi Angkatan 2013

lainnya yang tidak bisa disebutkan satu persatu, terima kasih telah menjadi keluarga

baru bagi penulis, memberi keceriaan selama perkuliahan dan membantu penulis,

teman belajar bareng-makan di kantin-nulis laporan-praktikum-pretest postest-

edmodo-ujian hingga skripsi ini selesai yey. Semangat dan semoga kita semua

menjadi pharmacist terbaik di masa depan.

16. Kakak-kakak Farmasi 2011 dan 2012 yang telah memberikan arahan dan dukungan

selama perkuliahan dan penelitian, Adik-adik Farmasi 2014, 2015, dan 2016 yang

juga mendoakan dan membantu penulis, terima kasih yang sebesar-besarnya.

17. Sahabat-sahabat penulis (Ana, Sherly, Nefry, Nurul, Inno, Afifah, Oliv) yang tak

pernah lupa menyemangati penulis untuk menyelesaikan skripsi ini, serta semua

pihak yang telah membantu penulis, terima kasih yang sebesar-besarnya.

Semoga Allah SWT memberikan balasan yang berlipat ganda kepada semua pihak

yang telah memberikan bantuan. Penulis sangat berharap kritik dan saran yang

membangun dari pembaca untuk perbaikan selanjutnya. Semoga skripsi ini dapat

bermanfaat bagi semua pihak.

Inderalaya, Agustus 2017 Penulis,

Alhikma Tiara NIM. 08061281320011

x

Formulation and Optimization Gingival Mucoadhesive Patch of Uncaria

gambir Roxb. Ethyl Acetate Leaves Extract with Chitosan-PVA Polymer

Combination Using Factorial Design

Alhikma Tiara

08061281320011

ABSTRACT

Uncaria gambir Roxb. ethyl acetate leaves extract contains polyphenol

catechin as antibacterial, antiinflamation, and antioxidant used for gingivitis

remedy. Formulation of gingival mucoadhesive patch aims to improve the

effectivity and prolong residence time. Mucoadhesive patch was formulated by

chitosan and PVA as factors used 22 factorial design Design Expert

®10 program.

The influence of factor composition and its interaction observed by the analysis

result of weight and thickness uniformity, surface pH, folding endurance, percent

elongation, swelling index, and mucoadhesive time. Result were analyzed by

DX®

10 to determine the optimum formula. Optimum concentration of 3%

chitosan and 1% PVA had RSD weight uniformity values of 1.482 ± 0.328% and

thickness of 3.012 ± 0.516%, surface pH values of 5, folding endurance of >300

folds, percent elongation of 49.999 ± 3.333%, swelling index of 54.870 ± 9.777%,

and mucoadhesion time of 365.88 ± 13.700 minutes. Chitosan decreased weight

and thickness uniformity, but increased percent elongation, swelling index, and

mucoadhesive time. PVA increased mucoadhesive time, but decreased weight and

thickness uniformity, percent elongation, and swelling index. Phenolic content of

optimum formula of 18.54 ± 0.023%. Measurement of %diffused optimum

formula and pure solution of extract on the 360th minutes (6 hours) are 16.9356 ±

0.218% and 22.6472 ± 0.277%. Compartmental analysis was observed using

WinSAAM®

resulting optimum formula follows lag compartment model with

correlation between Qo and Qc proven by p-value of

xi

Formulasi dan Optimasi Gingival Patch Mukoadhesif Ekstrak Etil Asetat

Daun Gambir (Uncaria gambir Roxb.) dengan Kombinasi Polimer Kitosan-

PVA Menggunakan Desain Faktorial

Alhikma Tiara

08061281320011

ABSTRAK

Ekstrak etil asetat daun gambir mengandung senyawa polifenol katekin

yang berkhasiat sebagai antibakteri, antiinflamasi, dan antioksidan untuk terapi

gingivitis. Formulasi sediaan gingival patch mukoadhesif bertujuan untuk

meningkatkan efektivitas dan waktu tinggal obat. Sediaan patch mukoadhesif

diformulasi menggunakan kitosan dan PVA sebagai faktor dengan desain faktorial

22 pada program Design Expert

®10. Pengaruh komposisi faktor dan interaksi

diamati berdasarkan hasil pengujian respon keseragaman bobot, ketebalan, pH

permukaan, folding endurance, persen elongasi, persen pengembangan, dan waktu

mukoadhesif. Hasil pengujian dianalisis dengan DX®

10 untuk mendapatkan

formula optimum. Konsentrasi optimum kitosan 3% dan PVA 1% memilki CV

keseragaman bobot sebesar 1,482 ± 0,328%, CV keseragaman ketebalan sebesar

3,012 ± 0,516%, pH permukaan 5, folding endurance >300 lipatan, persen

elongasi sebesar 49,999 ± 3,333%, persen pengembangan sebesar 54,870 ±

9,777%, dan waktu mukoadhesif sebesar 365,88 ± 13,700 menit. Faktor kitosan

menurunkan keseragaman bobot, ketebalan, namun meningkatkan persen

elongasi, persen pengembangan, dan waktu mukoadhesif. Faktor PVA

meningkatkan waktu mukoadhesif, namun menurunkan keseragaman bobot,

ketebalan, persen elongasi, dan persen pengembangan. Kandungan senyawa

fenolik formula optimum sebesar 18,54 ± 0,023%. Pengukuran %terdifusi formula

optimum dan ekstrak murni pada menit ke- 360 sebesar 16,9356 ± 0,218% dan

22,6472 ± 0,277%. Analisis kompartemental dengan software WinSAAM®

menghasilkan formula optimum mengikuti model lag kompartemen dengan

adanya korelasi antara Qo dan Qc dengan nilai p-value

xii

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL .................................................................................................... i

HALAMAN PENGESAHAN MAKALAH SEMINAR HASIL ............................. ii

HALAMAN PENGESAHAN SKRIPSI................................................................... iii

HALAMAN PERNYATAAN KEASLIAN KARYA ILMIAH ............................. iv

HALAMAN PERSETUJUAN PUBLIKASI KARYA ILMIAH UNTUK

KEPENTINGAN AKADEMIS .................................................................................. v

HALAMAN PERSEMBAHAN DAN MOTTO ...................................................... vi

KATA PENGANTAR .............................................................................................. vii

ABSTRACT................................................................................................................... x

ABSTRAK .................................................................................................................. xi

DAFTAR ISI ............................................................................................................. xii

DAFTAR TABEL .................................................................................................... xvi

DAFTAR GAMBAR .............................................................................................. xvii

DAFTAR LAMPIRAN ............................................................................................ xix

DAFTAR SINGKATAN .......................................................................................... xx

BAB I PENDAHULUAN ................................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ................................................................................. 1

1.2 Rumusan Masalah ........................................................................... 4

1.3 Tujuan Penelitian ............................................................................. 5

1.4 Manfaat Penelitian ........................................................................... 6

BAB II TINJAUAN PUSTAKA .......................................................................... 7

2.1 Tanaman Gambir ............................................................................. 7

2.1.1 Klasifikasi Tanaman ............................................................. 7

2.1.2 Deskripsi Tanaman ............................................................... 7

2.1.3 Kandungan Kimia Gambir ................................................... 8

2.1.4 Manfaat Gambir .................................................................... 9

2.2 Ekstraksi ......................................................................................... 12

2.2.1 Metode Ekstraksi ................................................................ 12

2.2.2 Standardisasi Ekstrak .......................................................... 13

2.2.2.1 Parameter Spesifik Ekstrak .................................... 13

2.2.2.2 Parameter Spesifik Non Spesifik Ekstrak ............. 14

2.3 Gingivitis........................................................................................ 15

2.3.1 Pengertian Gingivitis .......................................................... 16

2.3.2 Etiologi Gingivitis............................................................... 18

2.3.3 Patogenesis Gingivitis ....................................................... 19

2.3.3.1 Lesi Awal (Initial Lesion) ...................................... 19

2.3.3.2 Lesi Dini (Early Lesion) ........................................ 19

2.3.3.3 Lesi Mapan (Established Lesion) .......................... 19

2.3.3.4 Lesi Lanjut (Advanced Lesion) .............................. 20

2.3.4 Tatalaksana Gingivitis ....................................................... 20

2.4 Mukoadhesif .................................................................................. 21

2.4.1 Teori Adsorpsi..................................................................... 23

2.4.2 Teori Elektronik .................................................................. 23

xiii

2.4.3 Teori Pembasahan (Wetting Theory) ................................. 24

2.4.4 Teori Difusi ........................................................................ 24

2.4.5 Teori Fraktur ....................................................................... 24

2.4.6 Teori Mekanik ..................................................................... 25

2.5 Polimer Mukoadhesif .................................................................... 25

2.6 Patch............................................................................................... 27

2.6.1 Monografi Bahan ................................................................ 31

2.6.1.1 Kitosan .................................................................... 31

2.6.1.2 Polivinil Alkohol .................................................... 34

2.7 Evaluasi Sediaan Patch Mukoadhesif .......................................... 38

2.7.1 Uji Difusi ............................................................................. 39

2.7.1.1 Analisis Kompartemental ...................................... 41

2.7.2 Uji Stabilitas ........................................................................ 42

2.7.3 Studi Interaksi dengan FTIR .............................................. 43

2.8 Design of Experiments (DOE) ...................................................... 44

2.8.1 Desain Faktorial .................................................................. 44

2.8.2 Uji Difusi ............................................................................. 45

BAB III METODOLOGI PENELITIAN ........................................................... 48

3.1 Waktu dan Tempat ........................................................................ 48

3.2 Alat dan Bahan .............................................................................. 48

3.2.1 Alat ...................................................................................... 48 3.2.2 Bahan ................................................................................... 49

3.3 Prosedur Penelitian ........................................................................ 49

3.3.1 Pengambilan Sampel .......................................................... 49

3.3.2 Pembuatan Ekstrak Etil Asetat Gambir ............................. 49

3.3.3 Karakterisasi Ekstrak .......................................................... 50

3.3.3.1 Pemeriksaan Residu Pelarut .................................. 50

3.3.3.2 Identifikasi Kualitatif Senyawa Polifenol ............. 50

3.3.3.3 Kadar Abu ............................................................... 50

3.3.3.4 Kadar Air dan Susut Pengeringan ......................... 51

3.3.3.5 Penetapan Bobot Jenis ........................................... 51

3.3.3.6 Penetapan Kadar Sari Larut Air ............................ 52

3.3.3.7 Penetapan Kadar Sari Larut Etanol ....................... 52

3.3.4 Pemeriksaan Total Fenolik ................................................. 52

3.3.4.1 Penentuan Panjang Gelombang Optimum ............ 52

3.3.4.2 Pembuatan Kurva Kalibrasi ................................... 53

3.3.4.3 Pengukuran Kadar Fenolik .................................... 53

3.4 Formula Patch Mukoadhesif ........................................................ 54

3.4.1 Penentuan Formula dengan Desain Faktorial................... 54

3.4.2 Pembuatan Larutan Asam Asetat 1,5% v/v dan Dapar

Fosfat pH 6,8 ...................................................................... 55

3.4.3 Pembuatan Patch Mukoadhesif......................................... 55

3.4.4 Penyimpanan dan Preparasi Patch Mukoadhesif ............. 56

3.5 Evaluasi Patch Mukoadhesif ........................................................ 56

3.5.1 Bobot ................................................................................... 56

3.5.2 Ketebalan ............................................................................. 56

3.5.3 pH Permukaan ..................................................................... 56

3.5.4 Indeks Pengembangan (Swelling Index)............................ 57

xiv

3.5.5 Ketahanan Lipatan (Folding Endurance) .......................... 57

3.5.6 Persen Elongasi ................................................................... 57

3.5.7 Waktu Mukoadhesif............................................................ 58

3.6 Evaluasi Formula Optimum Sediaan ........................................... 58

3.6.1 Difusi Zat Aktif ................................................................... 58

3.6.1.1 Pembuatan Kurva Kalibrasi ................................... 58

3.6.1.2 Uji Difusi ................................................................ 59

3.6.2 Kandungan Fenolik dalam Sediaan ................................... 59

3.6.3 Uji Stabilitas ........................................................................ 60

3.6.4 Studi Interaksi Kimia dengan Fourier Transform

Infrared Spectroscopy (FTIR) ........................................... 60

3.7 Analisis Data .................................................................................. 61

3.7.1 Analisis Data Empat Formula ............................................ 61

3.7.2 Analisis Data Formula Optimum ....................................... 61

3.7.2.1 Perbandingan Hasil Uji dan Hasil Prediksi

DX®

10 .................................................................... 62

3.7.2.2 Analisis Data Difusi Zat Aktif ............................... 62

3.7.2.3 Analisis Data Stabilitas .......................................... 63

BAB IV HASIL DAN PEMBAHASAN ............................................................ 64

4.1 Ekstraksi ......................................................................................... 64

4.2 Karakterisasi Ekstrak .................................................................... 66

4.2.1 Pemeriksaan Residu Pelarut ............................................... 69

4.2.2 Identifikasi Kualitatif Senyawa Polifenol ......................... 72

4.3 Pemeriksaan Total Fenolik Ekstrak.............................................. 74

4.3.1 Penentuan Panjang Gelombang Maksimum ..................... 74

4.3.2 Pembuatan Kurva Kalibrasi ............................................... 75

4.3.3 Pengukuran Kadar Fenolik Ekstrak ................................... 75

4.4 Formulasi dan Analisis Evaluasi Patch Mukoadhesif ................ 77

4.4.1 Analisis Keseragaman Bobot ............................................. 80

4.4.2 Analisis Keseragaman Ketebalan ...................................... 83

4.4.3 Analisis pH permukaan ...................................................... 85

4.4.4 Analisis Folding Endurance .............................................. 86

4.4.5 Analisis Persen Elongasi .................................................... 87

4.4.6 Analisis Indeks Pengembangan (Swelling Index) ............. 89

4.4.7 Analisis Waktu Mukoadhesif ............................................. 95

4.5 Analisis Korelasi ........................................................................... 98

4.6 Penentuan Formula Optimum Patch Mukoadhesif ................... 100

4.7 Analisis Evaluasi Formula Optimum ......................................... 103

4.7.1 Kandungan Fenolik dalam Sediaan ................................. 105

4.7.2 Difusi Zat Aktif ................................................................. 108

4.7.2.1 Analisis Kompartemen Hasil Difusi ................... 112

4.7.3 Analisis Studi Interaksi Kimia dengan FTIR .................. 115

4.7.4 Analisis Stabilitas ............................................................. 117

BAB V KESIMPULAN DAN SARAN .......................................................... 120

5.1 Kesimpulan .................................................................................. 120

5.2 Saran ............................................................................................. 121

xv

DAFTAR PUSTAKA ............................................................................................. 122

LAMPIRAN ............................................................................................................ 134

DAFTAR RIWAYAT HIDUP ............................................................................... 169

xvi

DAFTAR TABEL

Halaman

Tabel 1. Komposisi utama patch ........................................................................... 31

Tabel 2. Monografi eksipien patch ........................................................................ 37

Tabel 3. Karakteristik patch mukoadhesif............................................................. 38

Tabel 4. Rancangan percobaan desain faktorial dua faktor dan dua level .......... 46

Tabel 5. Susunan level faktor dan variasi konsentrasi variabel bebas ................ 54

Tabel 6. Formula patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun gambir ................ 55

Tabel 7. Hasil evaluasi karakterisasi ekstrak etil asetat daun gambir ................. 66

Tabel 8. Data hasil kromatogram etil asetat p.a .................................................... 70

Tabel 9. Data hasil kromatogram ekstrak etil asetat ............................................. 71

Tabel 10. Hasil pengujian keseragaman bobot ....................................................... 81

Tabel 11. Pengaruh faktor dan interaksi terhadap bobot dan %CV

keseragaman bobot ................................................................................... 81

Tabel 12. Hasil pengujian keseragaman ketebalan ................................................. 83

Tabel 13. Pengaruh faktor dan interaksi terhadap ketebalan dan %CV

ketebalan ................................................................................................... 84

Tabel 14. Hasil pengujian persen elongasi .............................................................. 87

Tabel 15. Pengaruh faktor dan interaksi terhadap persen elongasi........................ 88

Tabel 16. Kecepatan indeks pengembangan (KIP) sediaan selama 60 menit ....... 90

Tabel 17. Pengaruh faktor dan interaksi terhadap swelling index ......................... 93

Tabel 18. Hasil pengujian waktu mukoadhesif ....................................................... 95

Tabel 19. Pengaruh faktor dan interaksi terhadap waktu mukoadhesif................. 96

Tabel 20. Hasil korelasi Pearson ............................................................................ 100

Tabel 21. Hasil analisis manual dan statistik perbandingan data prediksi dan

penelitian................................................................................................. 105

Tabel 22. Parameter farmakokinetik formula optimum gingival patch

mukoadhesif dan ekstrak etil asetat daun gambir. ............................... 114

Tabel 23. Interpretasi spektra IR ekstrak etil asetat daun gambir dengan

sediaan patch mukoadhesif.................................................................... 117

xvii

DAFTAR GAMBAR

Halaman

Gambar 1. Tanaman gambir (Uncaria gambir Roxb.) (a) dan bunga (b) ............ 7

Gambar 2. Struktur kimia katekin........................................................................... 9

Gambar 3. Anatomi gingiva .................................................................................. 16

Gambar 4. Pasien dengan gingivitis pada umumnya; kemerahan, bengkak,

radang gusi di sekitar gigi ................................................................... 17

Gambar 5. Tahap proses mukoadhesi ................................................................... 23

Gambar 6. Polimer hidrogel kitosan (a), polimer hidrofilik PVA (b) dan

kompleks interpolimer poliox dan carbopol®

(c) .............................. 26

Gambar 7. Periopatch®

.......................................................................................... 28

Gambar 8. Mekanisme solvent casting method ................................................... 28

Gambar 9. Struktur kimia kitosan ......................................................................... 32

Gambar 10. Struktur kimia polivinil alkohol ......................................................... 34

Gambar 11. Reaksi pembentukan ikatan hidrogen antara kitosan dan PVA ....... 36

Gambar 12. Membran selofan (a) dan rantai selofan tunggal (b) ......................... 40

Gambar 13. Ekstrak etil asetat daun gambir .......................................................... 66

Gambar 14. Kromatogram ekstrak etil asetat daun gambir (A) dan

kromatogram etil asetat p.a. (B) ......................................................... 72

Gambar 15. Reaksi antara gugus fenol dan FeCl3 ................................................. 73

Gambar 16. Pola noda ekstrak dan sediaan di bawah lampu UV; 254 nm (a)

366 nm (b) dan setelah disemprot FeCl3 1% (c) ............................... 74

Gambar 17. Reaksi asam galat dengan senyawa molybdenum dari reagen

Folin-Ciocalteu .................................................................................... 77

Gambar 18. Ikatan yang terbentuk antara senyawa katekin dalam ekstrak etil

daun gambir – polimer kitosan-PVA – propilen glikol .................... 80

Gambar 19. Organoleptis gingival patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun

gambir; F1 (a) F2 (b) F3 (c) F4 (d) .................................................... 80

Gambar 20. Grafik interaksi keseragaman bobot (a) dan contour plot (b) .......... 82

Gambar 21. Grafik interaksi keseragaman ketebalan (a) dan contour plot (b) .... 85

Gambar 22. Ilustrasi ikatan antara polimer yang kaku (a) dan ikatan antara

polimer dan plasticizer ........................................................................ 86

Gambar 23. Grafik interaksi persen elongasi (a) dan contour plot (b) ................. 88

Gambar 24. Matriks hidrogel kitosan ..................................................................... 90

Gambar 25. Hubungan antara waktu pengembangan dan indeks

pengembangan sediaan gingival patch mukoadhesif ....................... 90

Gambar 26. Ilustrasi crosslinking kitosan-PVA (a) dan ilustrasi matriks

kitosan dan PVA berikatan dengan air dan mengalami swelling ..... 92

Gambar 27. Mekanisme swelling patch mukoadhesif ........................................... 93

Gambar 28. Grafik interaksi indeks pengembangan (a) dan contour plot (b) ..... 94

Gambar 29. Interaksi polimer kitosan-PVA dengan membran mukosa ............... 95

Gambar 30. Diagram yang menunjukkan interaksi elektrostatik antara partikel

kitosan dan lapisan mukus. Muatan positif kitosan mudah

berinteraksi dengan muatan negatif asam sialat,menghasilkan

peningkatan mukoadhesif ................................................................... 97

Gambar 31. Grafik interaksi waktu mukoadhesif (a) dan contour plot (b) .......... 98

xviii

Gambar 32. Super imposed contour plot overlay plot sediaan gingival patch

mukoadhesif....................................................................................... 102

Gambar 33. Senyawa fenolik dalam suasana basa (a) dan reaksi senyawa

fenolik dengan pereaksi Folin-Ciocalteu (b) ................................... 107

Gambar 34. Mekanisme reaksi oksidasi katekin .................................................. 108

Gambar 35. Hubungan antara waktu dan %terdifusi formula optimum

gingival patch mukoadhesif dengan ekstrak etil asetat daun

gambir ................................................................................................ 109

Gambar 36. Ilustrasi penetrasi senyawa katekin melewati membran selofan .... 111

Gambar 37. Spektra IR .......................................................................................... 116

Gambar 38. Grafik % recovery kadar ekstrak murni dan sediaan ...................... 118

xix

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

Lampiran 1. Perhitungan Dosis Ekstrak Etil Asetat Daun Gambir pada

Sediaan Patch Mukoadhesif........................................................... 134

Lampiran 2. Skema Kerja Umum ....................................................................... 135

Lampiran 3. Data Hasil Karakterisasi Ekstrak ................................................... 136

Lampiran 4. Pemeriksaan Total Fenolik ............................................................. 138

Lampiran 5. Hasil Analisis Gingival Patch Mukoadhesif Ekstrak Etil Asetat

Daun Gambir ................................................................................... 141

Lampiran 6. Hasil Analisis ANOVA Patch Mukoadhesif dengan Design

Expert®

10 ........................................................................................ 142

Lampiran 7. Hasil Analisis Korelasi Uji Respon 4 Formula dengan

Minitab®

17 ...................................................................................... 144

Lampiran 8. Hasil Output Penentuan Formula Optimum Gingival Patch

Mukoadhesif Ekstrak Etil Asetat Daun Gambir dengan Design

Expert®

10 ........................................................................................ 145

Lampiran 9. Hasil Uji Statistik Verifikasi Formula Optimum dengan

OpenStat®

........................................................................................ 146

Lampiran 10. Hasil Penetapan Kandungan Fenolik Sediaan .............................. 147

Lampiran 11. Hasil Pengujian Difusi Zat Aktif ................................................... 148

Lampiran 12. Analisis Kompartemen Formula Optimum dan Ekstrak Murni... 151

Lampiran 13. Analisis Hasil Difusi Formula Optimum Menggunakan

WinSAAM®

.................................................................................... 152

Lampiran 14. Analisis Hasil Difusi Ekstrak Murni Menggunakan

WinSAAM®

.................................................................................... 153

Lampiran 15. Hasil Uji Stabilitas Formula Optimum dan Ekstrak Murni ......... 154

Lampiran 16. Contoh Perhitungan Optimasi Desain Faktorial Secara Manual . 155

Lampiran 17. Spektra IR ........................................................................................ 159

Lampiran 18. Hasil Analisis Residu Pelarut......................................................... 160

Lampiran 19. Dokumentasi ................................................................................... 162

Lampiran 20. Certificate of Analysis (COA) Kitosan .......................................... 168

xx

DAFTAR SINGKATAN

µg/g : mikrogram/gram

A : Area

ADA : American Dental Association

ADI : Acceptable Daily Intake

ANOVA : Analysis of Variance

AUC : Area Under Curve

b/v : berat/volume

C0 : Concentration at 0 time

cm : centimeter

COX-2 : Siklooksigenase-2

Cpmax : Konsentrasi plasma maksimum

Cs : Concentration at steady state

CV : Coefficient of Variance

D : Debye

D : Diffusion constanta

Df : Degree of Freedom

DMSO : Dimetil Sulfoksida

Do : Dosis awal

DOE : Design of Experiments

DPPH : 1,1-difenil-2-pikrilhidrazil

DT : Delay Time

DX : Design Expert

EVA : Ethylene Vinyl Alcohol

F : Fisher

FID : Flame Ionization Detector

FTIR : Fourier Transform Infra Red

g : gram

GAE : Gallic Acid Equivalent

gBB : gram berat badan

GF254 : Gypsum Fluorescence 254

h : height

HME : Hot Melt Extrusion

HMWC : High Molecular Weight Chitosan

HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose

IC (2) : Initial Condition (2)

IC50 : Inhibitory Concentration50

IL-6 : Interleukin-6

Inc. : Incorporation

IR : Infrared

K : Partition coefficient

Ka : Laju absorbsi

Kda : Kilo Dalton

xxi

KgBB : kilogram berat badan

KHM : Konsentrasi Hambat Minimum

KIP : Kecepatan Indeks Pengembangan

KLT : Kromatografi Lapis Tipis

kPa : kiloPascal

L (2,1) : List parameter (2,1)

L (2,3) : List parameter (2,3)

L (3,1) : List parameter (3,1)

L : Lenght

L : liter

LD50 : Lethal Dose50

LMWC : Low Molecular Weight Chitosan

Lo : Initial lenght

LOD : Limit of Detection

LOQ : Limit of Quantification

mL : mililiter

mm : milimeter

MMWC : Medium Molecular Weight Chitosan

N : normalitas

NF-κB : Nuclear Factor-kappaB

nm : nanometer oC : derajat celcius

p : pure

p.a. : pro analysis

PEG : Poli Etilen Glikol

PEO : Poli Etilen Oksida

PGE2 : Prostaglandin E2

pH : potential of hydrogen

pKa : power of constanta acid

PMN : Polimorfonuklear

Ppm : part per million

PVA : Polivinil Alkohol

p-value : probability-value

PVAP : Polivinil Asetat Pftalat

PVP : Polivinil Pirolidon

Qc : Quantitative calculated

Qo : Quantitative observed

ROS : Reactive Oxygen Species

Roxb. : Roxburgh

Rpm : rotasi per menit

RSE : Residual Standard Error

RSM : Response Surface Method

S.mutans : Streptococcus mutans

SD : Standar Deviasi

xxii

STEYX : Standard Error Y,X

Tmax : waktu maksimum

TNF-α : Tumor Necrosis Factor-alpha

v/v : volume/volume

Vd : Volume distribusi

WinSAAM®

: Windows Simulation Analysis and Modelling

1

1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Gingivitis adalah peradangan dan pendarahan pada tepi gingiva

disebabkan karena akumulasi plak dalam jumlah besar di daerah interdental yang

menyebar ke sekitar leher gigi (Manson and Eley, 1993). Obat kumur yang

mengandung klorheksidin seperti Minosep®

dan campuran minyak esensial-fenol

seperti Listerin®

efektif dalam menghambat gingivitis dan telah mendapat

legitimasi dari ADA (American Dental Association) (Asdar, 2007).

Beberapa senyawa alam juga berpotensi dalam mengobati gingivitis, salah

satunya adalah katekin pada tanaman gambir. Katekin adalah senyawa polifenol

yang berpotensi sebagai antibakteri, antiinflamasi, dan antioksidan. Kadar katekin

pada gambir mencapai 57,04 – 86,71% (Isnawati dkk., 2012). Penelitian

mengenai penggunaan ekstrak gambir sebagai sediaan penghambat gingivitis

diantaranya adalah formulasi sediaan oral nutraceutical dan sediaan antiseptik

mulut berupa serbuk effervescent dan serbuk terekonstitusi (Lucida et al., 2007;

Widiyarti dkk., 2014).

Bakteri Gram positif yang berperan penting dalam patogenesis gingivitis

adalah Streptococcus mutans. Obat kumur gambir konsentrasi 3% mempunyai

aktivitas antibakteri terhadap S. mutans yang hampir sama dengan kontrol positif

pasta gigi Pepsodent®

(Febriana, 2006). Polifenol membentuk ikatan dengan

komponen fosfolipid dari membran sel bakteri yang menyebabkan terjadinya

perubahan permeabilitas membran (Madani, 2010). Penelitian secara in vitro

menggunakan metode 1,1-difenil-2-pikrilhidrazil (DPPH) menunjukkan gambir

2

memiliki aktivitas antioksidan (free radical scavenging) yang tergolong sangat

kuat dengan nilai Inhibitory Concentration50 (IC50) 6,4±0,8 µg/mL (Blois, 1958;

Sazwi et al., 2013). Penelitian Sari (2010) menunjukkan ekstrak air gambir dosis

7 mg/200 gBB mampu menghambat proses radang pada tikus yang setara dengan

efek kontrol positif Na diklofenak 3,04 mg/200 gBB.

Gingivitis diawali dengan serangan bakteri dari akumulasi plak pada

gingiva. Sistem imun akan menstimulasi sel inflamasi polimorfonuklear (PMN)

untuk melepaskan Reactive Oxygen Species (ROS) dalam menghancurkan bakteri

tersebut. Proses ini menyebabkan kadar PMN semakin tinggi dan pelepasan ROS

yang berlebih menyebabkan destruksi jaringan gingiva dan merangsang

pembentukan proinflamatori sitokin sehingga terjadi inflamasi. Aktivitas

antioksidan dari katekin dapat menetralisir radikal bebas dan mencegah

peningkatan produksi proinflamatori sitokin. Katekin juga mampu menghambat

oksidasi asam arakhidonat menjadi endoperoksida dan menurunkan aktivitas

enzim lipooksigenase sehingga tidak terbentuk oksigen reaktif dan mediator-

mediator kimia yang dapat menyebabkan nyeri dan radang (Lieber and Leo,

1999).

Penggunaan obat kumur dalam jangka waktu lama dapat menimbulkan

iritasi pada jaringan mukosa mulut. Selain itu, waktu kontak antara sediaan

dengan jaringan yang sakit relatif singkat sehingga penghantaran obat kurang

efektif (Yuliharsini, 2005). Oleh karena itu, diperlukan sebuah desain sediaan

farmasi yang mampu menutupi kekurangan dari sediaan di atas yakni patch

mukoadhesif. Patch yang bersifat mukoadhesif dipilih pada pengobatan mukosa

mulut karena memiliki fleksibilitas, waktu tinggal yang lama, mampu menutup

3

luka di mukosa sehingga efektif mengurangi rasa sakit dan meningkatkan

kepatuhan pasien (Patel et al., 2009).

Salah satu jenis mukoadhesif yang dapat dikembangkan adalah

mukoadhesif film hidrogel, dengan mengkombinasikan dua polimer. Kitosan

merupakan polimer hidrogel yang memiliki gugus amino pada strukturnya

sehingga bersifat kationik dan mukoadhesif, serta dapat membuka tight junction

(Borchard et al., 1996). Polivinil alkohol (PVA) memiliki hidrofilisitas yang baik

sehingga dapat membantu pelepasan zat aktif pada cairan hayati. Kombinasi

kitosan dengan polimer hidrofilik telah diteliti sebagai kandidat formulasi dalam

sistem penghantaran gingival secara oral menghasilkan karakteristik patch yang

lebih baik dibandingkan kitosan tunggal. Campuran kitosan dengan PVA

menghasilkan patch yang lebih fleksibel, tidak rapuh, elongasi yang tinggi,

kemampuan swelling lebih besar, dan pelepasan obat yang paling baik

dibandingkan campuran kitosan dengan PEO atau PVP (Khoo et al., 2002).

Komposisi formula patch transdermal asam diklofenak mengandung

bahan adhesif akrilik yang berfungsi sebagai perekat dan mengontrol pelepasan

obat (Patel et al., 2012) sedangkan matriks polimer pada patch mukoadhesif

berfungsi sebagai zat yang berinteraksi dengan mukus sehingga zat aktif dapat

diserap oleh epitel (Yadaf et al., 2010). Formulasi patch bukoadhesif dengan

kombinasi kitosan 450 mg dan PVA 250 mg menunjukkan hasil yang baik

terhadap waktu mukoadhesif, kekuatan mukoadhesif, swelling index, pelepasan

obat secara in vitro dan permeasi secara ex vivo (Bansal et al., 2013). Kombinasi

0,5% kitosan dan 3% PVA pada transdermal patch menghasilkan tensile strenght

dan kemampuan swelling yang baik (Maji et al., 2013), sehingga pemilihan

4

kitosan dan PVA pada penelitian ini sangat tepat agar diperoleh karakteristik

patch mukoadhesif yang berkualitas. Variasi konsentrasi kitosan pada level

minimum dan maksimum yakni 2 dan 3 (% b/v), PVA yakni 0,75 dan 1 (%b/v)

merupakan konsentrasi optimum dan memberikan karakteristik patch yang

optimum berdasarkan hasil uji pendahuluan yang telah dilakukan.

Berdasarkan latar belakang di atas, maka akan dilakukan penelitian

tentang formulasi dan optimasi patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun gambir

dengan kombinasi polimer kitosan dan PVA yang dimanfaatkan untuk terapi

gingivitis. Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui konsentrasi optimum kitosan

dan PVA dalam formulasi patch mukoadhesif ekstrak daun gambir. Penentuan

formula optimum dilakukan menggunakan desain faktorial pada program Design

Expert® (DX) 10 karena dapat diketahui pengaruh masing-masing faktor maupun

interaksinya terhadap lebih dari satu respon (Bolton and Bon, 2004), antara lain

sifat fisik (keseragaman bobot, ketebalan, pH permukaan, folding endurance,

persen elongasi, swelling index, waktu mukoadhesif). Hasil karakterisasi

dievaluasi untuk mendapatkan formula optimum melalui data statistik ANOVA

(Analysis of Variance), dan dilakukan pengujian kandungan fenolik, difusi, FTIR

(Fourier Transform Infrared), dan stabilitas.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan latar belakang yang telah diuraikan, maka didapat beberapa

rumusan masalah berikut :

1. Bagaimana hasil karakterisasi ekstrak dan berapa total fenolik ekstrak etil

asetat daun gambir (Uncaria gambir Roxb.)?

5

2. Bagaimana pengaruh variasi konsentrasi kitosan dan PVA terhadap

karakteristik patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun gambir (Uncaria

gambir Roxb.) (bobot, ketebalan, pH permukaan, indeks pengembangan,

ketahanan lipatan, persen elongasi, waktu mukoadhesif) yang dihasilkan?

3. Berapakah konsentrasi optimum kitosan dan PVA yang dibutuhkan untuk

menghasilkan formula optimum patch mukoadhesif ekstrak etil asetat

daun gambir (Uncaria gambir Roxb.)?

4. Apakah ada perbedaan persen terdifusi antara formula optimum dengan

ekstrak murni dan berapa kandungan fenolik formula optimum sediaan

patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun gambir (Uncaria gambir

Roxb.) yang dihasilkan?

5. Bagaimana stabilitas formula optimum dan interaksi kimia antar

komponen sediaan patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun gambir

(Uncaria gambir Roxb.) yang dihasilkan?

1.3 Tujuan Penelitian

Adapun tujuan yang ingin dicapai dalam penelitian ini adalah sebagai

berikut :

1. Mengetahui karakteristik ekstrak dan total fenolik ekstrak etil asetat daun

gambir (Uncaria gambir Roxb.).

2. Menganalisis pengaruh variasi konsentrasi kitosan dan PVA terhadap

karakteristik patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun gambir (Uncaria

gambir Roxb.) (bobot, ketebalan, pH permukaan, indeks pengembangan,

ketahanan lipatan, persen elongasi, waktu mukoadhesif) yang dihasilkan.

6

3. Mendapatkan konsentrasi optimum kitosan dan PVA yang dibutuhkan

untuk menghasilkan formula optimum patch mukoadhesif ekstrak etil

asetat daun gambir (Uncaria gambir Roxb.).

4. Menentukan perbedaan persen terdifusi formula optimum dengan ekstrak

murni dan kandungan fenolik formula optimum sediaan patch

mukoadhesif ekstrak etil asetat daun gambir (Uncaria gambir Roxb.) yang

dihasilkan.

5. Memperoleh stabilitas formula optimum dan mengidentifikasi interaksi

kimia antar komponen sediaan patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun

gambir (Uncaria gambir Roxb.) yang dihasilkan.

1.4 Manfaat Penelitian

Hasil penelitian mengenai karakteristik ekstrak etil asetat daun gambir

(Uncaria gambir Roxb.) dapat dijadikan acuan dalam pemanfaatan ekstrak daun

gambir sebagai tumbuhan yang berkhasiat untuk terapi gingivitis melalui sediaan

patch mukoadhesif. Penelitian ini dapat menjadi bahan rujukan mengenai

konsentrasi optimum kombinasi polimer kitosan-PVA yang mempengaruhi

karakteristik patch mukoadhesif ekstrak etil asetat daun gambir. Selain itu,

penelitian ini dapat menjadi referensi bagi tim research and development sebagai

inovasi bentuk sediaan yang dapat meningkatkan efektivitas terapi gingivitis.

122

122

DAFTAR PUSTAKA

Abha, D., Sheeja, K. & Bhagyashri, J. 2011, Design and evaluation of buccal film

of diclofenac sodium, Int J Bio Sci, 1(1): 17 – 30.

Agoes, A. 2010, Tanaman obat Indonesia, Salemba Medika, Jakarta, Indonesia.

Alexander, A., Ajazuddin, D.K.T., Tekeshwar, V., Swarna, Jyoti, M. & Sandip, P.

2011, Mechanisme responsible for mucoadhesion of mucoadhesive drug

delivery system: A review, Int J Appl Bio Pharmtetelch, 2: 434 – 445.

Alfian, R. & Susanti, H. 2012, Penetapan kadar fenolik total ekstrak metanol

kelopak bunga rosella merah (Hibiscus sabdariffa Linn) dengan variasi

tempat tumbuh secara spektrofotometri, Jurnal Ilmiah Kefarmasian, 2(1):

73 – 80.

Alhosseini, S.N., Fathollah, M., Masoud, M., Shadnaz, A., Masumeh, D., Ali, S.,

et al. 2011, Synthesis and characterization of electrospun polyvinyl alcohol

nanofibrous scaffolds modified by blending with chitosan for neural tissue

engineering, Int J Nanomed, 2012(7): 25-34.

Amos, Z.I., Triputranto, A., Rusmandana, B. & Ngudiwaluyo, S. 2004, Teknologi

pasca panen gambir, BBPT Press, Jakarta, Indonesia.

Amstrong, N.A. 2006, Pharmaceutical experimental design and interpretation,

2nd

edition, Taylor & Francis Group, University of Cardiff, UK.

Anggraini, T., Tai, A., Yoshino, T. & Itani, T. 2011, Antioxidative activity and

catechin content of four kinds of Uncaria gambir extracts from West

Sumatera, Indonesia, Afr J Biochem Res, 5(1): 8 – 33.

Anwar, D.A., Al. S. & Juni, H. 2007, Efek kumur ekstrak teh hijau (Camelia

sinensis) terhadap derajat keasaman dan volume saliva penderita gingivitis,

Ind J Dent, 4(1): 22 – 26.

Asdar, 2007. Bahan kemoterapeutik sebagai pengontrol plak dan gingivitis.

bagian periodonsia, Fakultas Kedokteran Gigi, Universitas Hasanudin,

Makassar, Indonesia.

Bansal, S., Mayank, B. & Gopal, G. 2013, Preparation and evaluation of

buccoadhesive patches of an antihypertensive drug, AJPCT, 1(2): 240 – 255.

Bansal, V., Sharma, K.P., Sharma, N., Pal, P.O. & Malviya, R. 2011, Applications

of chitosan and chitosan derivatives in drug delivery, Adv Bio Res, 5(1): 28

– 37.

Binh, D. 2001, Research and development activities on radiation processing of

chitin/chitosan, alginates, and starch in Vietnam, Hochiminh, Vietnam, Res

Dev Center for Radiation Tech, 1 – 3.

123

Blois, M.S. 1958, Antioxidant determination by the use of a stable free radical,

Nature, 181: 1199 – 1200.

Bolton, S. & Bon, C. 2004, Pharmaceutical statistic practical and clinical

applications, 4th edition, Marcel Dekker Inc, New York, USA.

Borchard, G. 2001, Chitosans for gene delivery, Adv Drug Deliv Rev, 52: 145 –

150.

Borchard, G., Lueβen, H.L., de Boer, A.G., Verhoef, J.C., Lehr, C-M. &

Junginger, H.E. 1996, The potential of mucoadhesive polymers in

enhancing intestinal peptide drug absorption, III: Effects of chitosan-

glutamate and carbomer on epithelial tight junctions in vitro, J Controlled

Release, 39: 131 – 138.

BPOM RI. 2007, Acuan sediaan herbal, edisi ke-3, Direktorat Jenderal

Pengawasan Obat dan Makanan, Jakarta, Indonesia.

BPOM RI. 2013, Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan

Republik Indonesia Nomor 8 Tahun 2013 Tentang Batas Maksimum

Penggunaan Bahan Tambahan Pangan Pengatur Keasaman, Jakarta,

Indonesia.

Carvalho, F.C., Bruschi, M.L., Evangelista, R.C. & Gremia, M.P.D. 2010,

Mucoadhesive drug delivery systems, Braz J Pharm Sci, 46: 1 – 17.

Chandran, S., Shijith, K.V., Vipin, K.V. & Ann, R.A. 2013, Formulation and

evaluation of bisoprolol fumarate buccal patches by using selected

polymers, IJPCBS, 3(3): 854 – 860.

Chaudhary, A. 2012, Designing and evaluation of mucoadhesive buccal films of

diltiazem hydrochloride, Int J Pharm and Med Sci, 1(3): 212.

Cheong, M.H., Park, M.H., Kang, G.W., Ko, J.H. & Seo, Y.J. 2005,

Determination of catechin compounds in Korea green tea influsions under

varios extraction condition by high performance liquid chomatrography, B

Kor Chem Soc, 26(5): 747 – 754.

Cheung, W.H., Szeto, Y.S. & McKay, G. 2008, Enhancing the adsorption

capacities of acid dyes by chitosan nano particles, BioRes Tech, 100(3):

1143 – 1148.

Chiou, W. & Riegelman, S. 1971, Pharmaceutical application of solid dispersion

system, Journal of Pharm Sci, 60(9): 1 – 22.

Choudhury, A. 2009, Polyaniline/silver nanocomposites: dielectric properties and

ethanol vapor sensitivity, Sensor Actuat B Chem, 138(1): 318 – 325.

Coates, J, 2006, Interpretation of infared spectra: A practical approach, John

Wiley & Son, Newtown, Connecticut, USA.

124

Coleman, D.E. & Douglas, C.M. 1993, A systematic approach to planning for a

designed industrial experiment, J Technometrics, 35(1): 1 – 12.

Cope, G. 2011, Gingivitis: Symptoms, causes and treatment, J Dent Nurs, 7(8).

Dalimunthe, S.H. 2008, Periodonsia, Departemen Periodonsia Fakultas

Kedokteran Gigi Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia.

Damanik, D.D.P., Nurhayati, S. & Rosdanelli, H. 2014, Ekstraksi katekin dari

daun gambir (Uncaria gambir Roxb.) dengan metode maserasi, Jurnal

Teknik Kimia USU, 3(2).

Dash, S., Murthy, P.N., Nath, L. & Chowdhury, P. 2010, Kinetic modeling on

drug release from controlled drug delivery system, Acta Polo Pharm, 67(3):

217 – 223.

Depkes RI (Departemen Kesehatan Republik Indonesia). 2008, Farmakope herbal

Indonesia, Direktorat Jendral POM, Jakarta, Indonesia.

Depkes RI (Departemen Kesehatan Republik Indonesia). 1989, Materi medika

Indonesia, edisi ke-5, Direktorat Jendral POM, Jakarta, Indonesia.

Depkes RI (Departemen Kesehatan Republik Indonesia). 2000, Parameter

standar umum ekstrak tumbuhan obat, Direktorat Jendral POM, Jakarta,

Indonesia.

Dewi, S.R.P., Muhammad T.K., Theodorus & Rindit, P. 2016, Anticariogenic

effect of gambir (Uncaria gambir Roxb.) extract on enamel tooth surface

exposed by Streptococcus mutans, Int J Health Sci Res, 6.

Dong, Y.W., Jian-wei, W. & Qing, Y. 2000, Influence of molecular weight of

chitin and its three derivatives on critical concentration of lyotropic liquid

crystalline phase transition, Chinese J Polymer Sci, 18(1): 15 – 17.

Draelos, Z.D. 2010, Cosmetic dermatology products and procedures, Blackwell

Publishing Ltd, Oklahoma, USA.

Dutta, P.K., Dutta, J. & Triphati, V.S. 2004, Chitin and chitosan: Chemistry,

properties and applications, J Sci Ind Res, 63: 20 – 31.

Estanqueiro, M., Jaine, C., Maria, H.A., Delfim, S., Joao, B.S. & Jose, M.S.L.

2014, Characterization and stability studies of emulsion systems containing

pumice, Brazilian J Pharm Sci, 2(50): 361 – 369.

Febriana, N.C. 2006, ‘Pemanfaatan gambir (Uncaria gambir Roxb.) sebagai

sediaan obat kumur’, Skripsi, S.Tp., Program Studi Teknologi Pertanian,

Fakultas Teknologi Industri Pertanian, Institut Pertanian Bogor, Bogor,

Indonesia.

125

Fithri, N.A. 2013, ‘Formulasi sediaan bukoadhesif film hidrogel gamavuton-0

dengan matriks kitosan dan PVA serta efeknya pada jumlah sel

polimorfonuklear dalam proses penyembuhan luka mukosa bukal tikus

wistar’, Tesis, M.Sc., Program Pascasarjana Ilmu Farmasi, Fakultas

Farmasi, Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta, Indonesia.

Gandhi, M. & Pandey, P. 2010, Chitosan as potential carrier for bioadhesive drug

delivery system, J Natura Conscientia, 1(3): 223 – 226.

Gandjar, I.G. & Rochman, A. 2007, Kimia farmasi analisis, Pustaka Pelajar,

Yogyakarta, Indonesia.

Ghost, T.K. & Pfister, W.R (eds). 2005, Drug delivery to the oral cavity:

Molecules to market, Taylor and Francis Group, Boca Raton, USA.

Ginting, D. 2014, ‘Formulasi patch natrium diklofenak berbasis polimer hidroksi

propil metil selulosa (HPMC) dan natrium karboksi metil selulosa (Na

CMC) sebagai antiinflamasi lokal pada penyakit periodontal’, Skripsi,

S.Farm., Program Studi Farmasi, Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan,

Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah, Jakarta, Indonesia.

Giwangkara, S.E.G. 2006, Aplikasi logika syaraf fuzzy pada analisis sidik jari

minyak bumi menggunakan spektrofotometer infra merah – transformasi

fourier (FT-IR), Sekolah Tinggi Energi dan Mineral, Cepu, Jawa Tengah,

Indonesia.

Gocho, H., Shimizu, H., Tanioka, A., Chou, T.J. & Nakajima, T. 2000, Effect of

polymer chain end on sorption isotherm of water by chitosan, Carbohydrate

Polymers, 41(1): 87 – 90.

Goeswin, A. 2008, Sistem penghantaran obat pelepasan terkendali, Penerbit ITB,

Bandung, Indonesia.

Haci, I.A.E., Didi, A., Bekkara, F.A. & Gherib, M. 2009, In vitro antioxidant

activity and total phenolic contents in methanol crude extracts from the

algerian medicinal plant Limoniastrum feel, Sci Study and Res, 10(4): 329 –

336.

Hadyanti. 2008, ‘Pengaruh tretinoin terhadap penetrasi kafein dan aminofilin

sebagai antiselulit dalam sediaan krim, gel, dan salep secara in vitro’,

Skripsi, S.Farm., Program Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu

Pengetahuan Alam, Universitas Indonesia, Depok, Indonesia.

Hanpin, L. & Stephen, W.H. 2013, Plasticizer effects on physical-mechanical

properties of solvent cast Soluphus®

films, AAPS PharmSciTech, 14(3): 903

– 910.

Harmita. 2006, Analisis kuantitatif bahan baku dan sediaan farmasi, Departemen

Farmasi FMIPA Universitas Indonesia, Jakarta, Indonesia.

126

Hartisyah, O.K. 2011, ‘Preparasi dan Karakterisasi Kitosan Suksinat Sebagai

Polimer Mukoadhesif untuk Sediaan Bukal’, Skripsi, S.Farm., Program

Studi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam,

Universitas Indonesia, Depok, Indonesia.

Haryanto, S. 2009, Ensiklopedi tanaman obat Indonesia, Palmall, Yogyakarta,

Indonesia.

Hendriati, L. & Akhmad, K.N. 2004, Prediksi kinetika transpor transdermal

propranolol HCl dengan program WinSAAM, Jurnal Sains dan Teknologi

Farmasi, 13(2).

Hong, S.C., Seung, Y.Y., Hyeongmin, K. & Jaehwi, L. 2017, Chitosan-based

multifunctional platforms for local delivery of therapeutics, Mar Drugs,

15(60): 1 – 16.

Horvath, G., Peter, M. & Timea, B. 2014, Pharmacognosy 2: Digital textbook

library, UP MS Department of Pharmacognosy, diakses tanggal 9 Agustus

2017, .

ICH. 2003, Guidance for industry Q1A (R2) stability testing of new drug

substances and products, Department of Health and Human Services,

Rockville, USA.

Ikasari, E.D., Fudholi, A., Martono, S. & Marchaban. 2015, Compartemental

modelling approach of floating-mucoadhesive nifedipine tablet in vitro and

in vivo, Int J Pharma Sci Res, 6(8): 1169 – 1178.

Ismail, A.S., Mohamed, S.A., Darwish & Eid, A.I. 2016, Synthesis and

characterization of hydrophilic chitosan-polyvinyl acetate blends and their

sorption performance in binary methanol-water mixture, EPRI, 30: 1 – 6.

Isnawati, A., Mariana, R., Ondri, D.S., Mutiatikum, D., Lucie, W. & Retno, G.

2012, Karakterisasi tiga jenis ekstrak gambir (Uncaria gambir Roxb.) dari

Sumatera Barat, Buletin Penelitian Kesehatan, 40(4): 201 – 208.

Izun Pharmaceutical Ltd. 2017, Periopatch®

, diakses tanggal 13 Juni 2017,

.

Janeiro, P. & Ana, M.O.B. 2004, Catechin electrochemical oxidation mechanisms,

Analytica Chimica Acta, 518: 109 – 115.

Jerosch, J. 2011, Effects of glucosamine and chondroitin sulfate on cartilage

metabolism in OA: outlook on other nutrient partners especially omega-3

fatty acids, Int J Rheumatology, 2011.

Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA). 2002,

Acceptable daily intake of Ethyl Acetate, JECFA Monograph, 52.

http://www.tankovytar.hu/en/tartalom/tamop412A/2011-0016_08_pharmacognosy_2/ch14.htmlhttp://www.tankovytar.hu/en/tartalom/tamop412A/2011-0016_08_pharmacognosy_2/ch14.html

127

Jon, S., Lee, E., Lee, J.J. & Lee, I.H. 2007. Transmucosal delivery of

pharmaceutical active substances, United States Patent Application

Publication, US20070292387.

Kassim, M. J., Hussin, M. H., Achmad, A., Dahon, N. H., Suan, T. K. & Hamdan,

H. S., 2011, Penentuan kandungan fenol total, tanin terkondensasi dan

flavonoid dan aktivitas antioksidan ekstrak Uncaria gambir, Majalah

Farmasi Indonesia, 22(1): 50 – 59.

Kaul, Mahima, Surender, V., Aruna, R. & Sapna, S. 2011, An overview on buccal

drug delivery system, Int J Pharm Sci Res, 4: 83 – 89.

Khoo, C.G.L., Sofia, F., Adam, R., Maria, S. & Janet, H. 2002, Oral gingival

delivery systems from chitosan blends with hydrophilic polymers, EJPB,

55(2003): 47 – 56.

Kolybaba, K., Tabil, L.G., Panigrahi, S., Crerar, W.J., Powell, T. & Wang, B.

2003, Biodegradable polymers: Past, present and future, The society for

engineering in agricultural, food and biological systems, Canada.

Kumar, V., Aggarwal, G., Zakir, F. & Choudhary, A. 2011, Buccal bioadhesive

drug delivery- a novel technique, Int J Pharm Bio Sci, 129 – 144.

Lang, N.P., Cumming, B.R. & Loe, H. 2008, Toothbrushing frequency as it

relates to plaque development and gingival health, J Periodontal, 44, 396.

Lieber, C.S. & Leo, M.A, 1999, Alcohol, vitamin A and β carotene: adverse

interactions, including hepatotoxicity and carcinogenicity, Am J Clin Nut,

69(6): 1071 – 1085.

Loco, J.V., Elskens, M., Croux, C. & Beemaert, H. 2002, Liniearity of calibration

curves: use and misuse of the correlation coefficient, Springer-Verlag, 7:

281 – 286.

Loftsson, T., Konradsdottir, F. & Masson, M. 2005, Influence of aqueous

diffusion layer from aqueous cyclodextrin solutions through biological

membrans, Int J Pharm, 61: 83 – 89.

Loong, N.C., Basri, M., Fang, L.F., Masoumi, H.R.F., Tripathy, M., Karjiban,

R.A., et al. 2014, Comparison of box–behnken and central composite

designs in optimization of fullerene loaded palm-based nano-emulsions for

cosmeceutical application, Ind Crop Prod, 59: 309 – 317.

Lucida, H. 2006, Determination of the ionization constants and the stability of

catechin from gambir (Uncaria gambir (Hunter) Roxb), ASOPMS 12

International Conference, Padang, Indonesia.

Lucida, H., Bakhtiar, A. & Putri, A,W. 2007, Formulasi sediaan antiseptik mulut

dari katekin gambir, J Sains Tek Far, 12(1): 1 – 3.

128

Madani, A. 2010, ‘Perbandingan aktivitas dan mekanisme penghambatan

antibakteri ekstrak air dengan ekstrak etil asetat gambir (Uncaria gambir

Roxb.) terhadap bakteri Staphylococcus epidermidis, Streptococcus mutans,

dan Strepococcus pyrogenes’, Skripsi, S.Farm., Program Studi Farmasi,

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Islam Negeri Syarif

Hidayatullah, Jakarta, Indonesia.

Mailard, J.Y. 2002, Bacterial target sites for biocide action, J Appl Microbio

Symposium Supplement, 92: 16S – 17S.

Maji, P., Arijit, G., Sougata, J. & Nirmal, M. 2013, Preparation and

characterization of maleic anhydride cross-linked chitosan-polyvinyl

alcohol hydrogel matrix transdermal patch, J Pharm SciTech, 2(2): 62 – 67.

Manson, J.D. & Eley, B.M. 1993, Buku ajar periodonti, Hipokrates, Jakarta,

Indonesia.

Mardisiswojo, S. & Radjakmangunsudarso, H. 1968, Cabe puyang warisan nenek

moyang I, PMI, Jakarta, Indonesia.

Mc Elay, J.C. & Hughes, C.M. 2007, ‘Drug delivery: Buccal route’ In Swarbrick,

J. (ed). Encyclopedia of pharmaceutical technology, (1071-1081), Informa

Healthcare, New York, USA.

Moechtar. 1989, Farmasi fisika: Bagian larutan dan sistem dispersi, Gadjah

Mada University Press, Yogyakarta, Indonesia.

Moon, R.J., Ashlie, M., John, N., John, N. & Jeff, Y. 2010, Cellulose

nanomaterials review: Structure, properties and nanocomposites, Chem Soc

Rev, 40: 3941 – 3994.

Mutschler, E. 1991, Dinamika obat, edisi ke-5, Penerbit ITB, Bandung, Indonesia.

Nagendrakumar, D., Keshavshetti, G.G., Mogale, P., Swami, S. & Swami, H.

2015, Formulation and evaluation of fast dissolving oral films of metoprolol

succinate, IJEAS, 6(4): 28 – 38.

Nakagawa, K., Surassmo, S., Min, S.G. & Choi, M.J. 2012, Stabilization of

microcapsules using a freeze-dried gelatin matrix: aqueous redispersibility

and the ingredient activity, J Food Eng, 102: 177 – 188.

Neville, B.W., Damm, D.D. & Allen, C.M. 2002, Oral pathology clinical

pathologic correlations, 2nd edition, Saunders, Philadelphia, Pennsylvania,

USA.

Nield-Gehrig, Jill, S., Willman & Donald, E. 2011, Foundation of periodontics for

the dental hygienist, 3rd edition, Lippincott Williams & Wilkins, Toronto,

USA.

Novita, G., Henny, L. & Amri, B. 2014, Pengaruh kompleksasi katekin dengan β

siklodekstrin terhadap kelarutan dan stabilitasnya, Working Paper,

Pascasarjana Universitas Andalas, Padang, Indonesia.

129

Nunes, P.X., Silva, S.F., Guedes, R.J. Almeida, S., Lima, J.T., Ribeiro, L.A.A., et

al. 2012, Phytochemicals as nutraceuticals – global approaches to their role

in nutrition and health, Bio Oxid and Antiox Activ of Nat Prod, 15.

Nurwaini, S., Erin D.R., Wikantyasning & Febrind, C.N.M. 2009, Formulasi

patch bukal mukoadhesif propanolol HCl, Pharmacon, 10(2).

Padmawinata, K. & Soediro, I. 1985, Analisis obat secara kromatografi dan

mikroskopi, Penerbit ITB, Bandung, Terjemahan: Drugs analisis by

chromatography and microscopy, Stahl, E., Michigan, USA.

Pambayun, R., Gardjito, M., Sudarmadji, S. & Kuswanto. 2007, Kandungan fenol

dan sifat antibakteri dari berbagai jenis ekstrak gambir (Uncaria gambir

Roxb.), Majalah Farmasi Indonesia, 18(3): 141 – 146.

Panagakos, F.S. & Robin, M.D. 2011, Gingival diseases-their aetiology,

prevention and treatment, InTech, Kroasia.

Patel, D.P., Setty, C.M., Mistry, G.N., Patel, L.S., Patel, T.J., Mistry, P.C., et al.

2009, Development and evaluation of ethyl cellulose-based transdermal

films of furosemide for improved in vitro skin permeation, Pharm Sci Tech,

10(2): 437 – 442.

Patel, N.A., Prajapati, B.G. & Patel, M.M. 2007, Design and characterization of

chitosan-containing mucoadhesive buccal patches of propanolol

hydrochloride, Acta Pharm, 57: 61 – 72.

Prasetya, F. 2012, Formulasi pasta gigi berbahan aktif ekstrak daun sirih hitam

sebagai antimikroba penyebab radang gusi (gingivitis) dan gigi berlubang

(caries), J Trop Pharm Chem, 2(1): 19 – 25.

Prior, R.L., Wu, X. & Schaich, K. 2005, Standardized methods for the

determination of antioxidant capacity and phenolics in foods and dietary

supplements, J Agric Food Chem, 53: 4290 – 4302.

Rahmawati, N., Arnon, F. & Wachyuni. 2013, Kandungan fenolik dan aktivitas

antioksidan ekstrak daun gambir kering (Uncaria gambir (hunter) Roxb), J

Ind Che Acta, 4(1).

Rao, R. & Keyur, P. 2013, Formulation and evaluation of ropinirole buccal

patches using different mucoadhesive polymers, RGUHS J Pharm Sci, 3(1):

35.

Rath, A., Santhosh, M. & Pijush, G. 2016, Folding behaviour and molecular

mechanism of cross-linked biopolymer film in response to water, Paper,

Royal Society of Chemistry.

Restek Corporation, 2000. Fast facts at a glance product information from Restek

(www.restekcorp.com), Rtx®

-1/MXT®

-1 Capillary Columns, Bellefonte,

PA, U.S.

http://www.restekcorp.com/

130

Risnawati, Y.S. 2008, Perbandingan efek antibakteri ekstrak gambir (Uncaria

gambir Roxb.) terhadap Streptococcus Mutans pada konsentrasi dan waktu

kontak yang berbeda, Artikel Karya Tulis Ilmiah, Universitas Diponegoro,

Semarang, Indonesia.

Rorong, J.A. & Suryanto, E. 2010, Analisis fitokimia enceng gondok (Eichhornia

crassipes) dan efeknya sebagai agen photoreduksi Fe3+, Chem prog, 3: 33 –

41.

Rose, L.F., Mealey, B.L., Genco, R.J. & Coken, D.W. 2004, Periodontics

medicine, surgery and implant, Mosby, St. Louis, USA.

Roth, G.I. & Calmes, R. 1981, Oral biology, The CV Mosby Company, St. Louis,

USA.

Rowe, R.C., Sheskey, P.J. & Quinn, M.E. (eds). 2009, Handbook of

pharmaceutical excipients, 6th edition, Pharmaceutical Press, Grayslake,

USA.

Roy, S.K., Pal, A., Anis, K., Pramanik & Prabakhar, B. 2009, Polymers in

mucoadhesive drug delivery system: A brief note, Designed Monomers and

Polymers, 12(6): 483 – 495.

Roy, S.K. & Prabakhar, B. 2010, Bioadhesive polymeric platforms for

transmucosal drug delivery systems-a review, Trap J Pharm Res, 9(1): 91 –

104.

Sadovoy, V., Silantyev, A., Selimov, M. & Shchedrina, T. 2011, An examination

of chemical composition and molecular properties of grape berry skin

flavonoids, Food and Nutrition Sci, 2: 1121 – 1127.

Santoso, H. 2009, ‘Analisis korelasi berdasarkan koefisien kontigensi menurut

cramer dan simulasinya’, Skripsi, S.Si., Program Studi Matematika,

Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam, Universitas Negeri

Semarang, Semarang, Indonesia.

Sari, G.P. 2010, ‘Uji efek analgetik dan antiinflamasi ekstrak kering air gambir

secara in vivo’, Skripsi, S.Farm., Program Studi Farmasi, Fakultas

Kedokteran dan Ilmu Kesehatan, Universitas Islam Negeri Syarif

Hidayatullah, Jakarta, Indonesia.

Saxena, S.K. 2004. Polyvinyl alcohol (PVA): Chemical and technical assesment,

61th Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives, Food and

Agriculture Organization of the United Nation.

Sazwi, N.N., Thurairajah, N. & Zubaidah, H.A.R. 2013, Antioxidant and

cytoprotective activities of Piper betle, Areca catechu, Uncaria gambir and

betel quid with and without calcium hydroxide, BMC Complementary and

Alternative Medicine, 13: 351.

131

Schipper, N.G.M., Susanne, O., Janet, A.H., Albertus, G.deBoer, Kjell, M.V. &

Per Artusson. 1997, Chitosans as absorption enhancers for poorly

absorbable drugs 2: Mechanism of absorption enchancement, Pharm Res,

14(7): 923 – 929.

Setiani, W., Sudiarti, T. & Rahmidar, L. 2013, Preparasi dan karakteristik edible

film dari poliblend pati sukun-kitosan, Valensi, 3(2): 100 – 109.

Shafie, F.M. 2011, Hubungan radikal bebas dan antioksidan terhadap penyakit

periodontal, diakses tanggal 12 Oktober 2016,

.

Shaji, J., Jain, V. & Lodha, S. 2010, Chitosan: A novel pharmaceutical exipient,

Int J Pharm Appl Sci, 1(1).

Shargel, L., WuPong, S. & Yu, A. 2012, Biofarmasetika dan farmakokinetika

terapan, edisi ke-5, diterjemahkan dari Bahasa fasich oleh Budi Suprapti,

Airlangga University Press, Surabaya, Indonesia.

Sharma, G.K., Sharma, P.K. & Mayank, B. 2012, Oral muccoadhesive drug

delivery system: A review, Pharma Science Monitor An Int J Pharm Sci, 3:

32.

Sharma, G.N., Susheel, K.D., Nitin, S. & Jyotsana, S. 2011, Phytochemical

screening and estimation of total phenolic content in Aegle marmelos seeds,

IJPCR, 3(2): 27 – 29.

Shravan, K., Murali, K., Nagaruju, T., Gowthami, R. & Rajashekar, M. 2012,

Comprehensive review on buccal delivery, Int J Pharm, 2(1): 205 – 217.

Siddiqui, M.H.N., Ganma, G. & Pramod, K.S. 2011, A short review on a novel:

Approach in oral fast dissolving drug delivery system and their patents,

ABR, 5(6): 291 – 303.

Sigma-Aldrich. 2012, Safety data sheet, Generic EU MSDS, Sigma-Aldrich Co.

LLC, Missouri, USA.

Shidhaye, S.S., Nilesh, S.S., Sagar, S. & Vilasrao, K. 2008, Mucoadhesive

bilayered patches for administration of sumatriptan succinate, AAPS Pharm

Sci Tech, 9(3).

Shiledar, R.R., Amol, A.T. & Chandrakant, R.K. 2013, Formulation and in vitro

evaluation of xanthan gum-based bilayered mucoadhesive buccal patches of

zolmitriptan, Carbohydrate Polymers 101, 2014: 1234 – 1242.

Singh, S., Mohan, G. & Sunil, B.B. 2013, A review on in vitro-in vivo

mucoadhesive strength assesment, PhTechMed, 2(1): 223.

http://repository.usu.ac.id/handle/123456789/24568

132

Singleton, V.L. & Rossi, J.A. 1965, Colorimetry of total phenolics with

phosphomolybdenum phosphotungstic acid reagents, Am J Enol Vitic, 16:

144 – 158.

Siswanto, R. 2013, ‘Sintesis dan karakterisasi kitosan-alginat sebagai kandidat

membran pada aplikasi hemodialisa’, Skripsi, S.T., Program Studi Fisika,

Fakultas Sains dan Teknologi, Universitas Airlangga, Surabaya, Indonesia.

Sjohaei, A.H., 1998, Buccal mucosa as a route for systemic drug delivery: A

review, J Pharm Pharma Sci, 1(1): 22.

Smith, A.H., James, A.I. & Roderick, I.M. 2003, Increasing the oxidative stress

response allows Escheria coli to overcome inhibitory effects of condensed

tannins, Appl Environ Microbiol, 69(6): 3406 – 3411.

Srikhant, P. 2011, Handbook of bioplastics and biocomposites engineering

applications, University of Wisconsin, Madison, USA.

Stat-Ease Inc. 2016, Handbook of experimenters, East Hennepin Ave,

Minneapolis, USA.

Supeni, G., Agustina, A.C. & Anna, F. 2015, Karakterisasi sifat fisik dan mekanik

penambahan kitosan pada edible film karagenan dan tapioka termodifikasi, J

Kimia Kemasan, 37(2): 103 – 110.

Susila, K. 2000, Handout spektroskopi inframerah, Universitas Negeri

Yogyakarta, Yogyakarta, Indonesia.

Tang, X. & Alavi, S. 2011, Recent advances in starch, polyvinyl alcohol based

polymer blends, nanocomposites and their biodegradability, Carbohydr

Polym, 85: 7 – 16.

The American Academy of Periodontology. 2001, Glossar of periodontal terms,

edisi ke-4, Chicago: 737 North Michigan Avenue, Therapy, dalam

Carranza’s Clinical Periodontology, Carranza et al. (ed), Ed. Ke-10,

Saunders Co., St.Louis.

Trimurni, A. 2007, Inovasi perawatan konservasi gigi melalui teknologi tissue

engineering, Pidato Pengukuhan Jabatan Guru Besar USU, 7 – 8.

Upendra, K. & Siddhartha, D. 2010, Design and development of felodipine buccal

mucoadhesive patches, Int J Curr Pharm Res, 2(3): 72 – 75.

United States Pharmacopeial Convention. 2007, USP 30/NF 25: United States of

pharmacopeia national formulary, United States Pharmacopeial, Twinbrook

Parkway, USA.

Wagner, H. & Bladt, S. 1996, Plant drug analysis: A thin layer chromatography

atlas, 2nd edition, Springer, New York, USA.

133

Wardhani, L.K. & Nanik, S. 2012, Uji aktivitas ekstrak etil asetat daun binahong

(Anredera scandens (l.) moq.) terhadap Shigella flexneri beserta profil

kromatografi lapis tipis, Jurnal Ilmiah Kefarmasian, 2(1): 1 – 16.

White, J.R. & Garrison, M.W. 1994, Basic clinical pharmacokinetics handbook,

Vancouver Applied Therapeutics, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

Widiyarti, G., Andini, S. & Marissa, A. 2014, Pembuatan sediaan oral

nutraceutical dari ekstrak gambir, Jurnal Ilmu Kefarmasian Indonesia,

12(2): 145 – 153.

Willard, H.H., Lynne, L., Jhon, A. & Frank, A. 1988, Instrumental methods of

analysis, edisi ke-7, Wadsworth Publishing Company, California, USA.

Xu, B.J. & Chang, K.C., 2007, A comparative study on phenolic profiles and

antioxidant activities of legumes as affected by extraction solvent, J Food

Sci, 72(2): S159 – S166.

Yadaf, V.K.A.B., Gupta, Raj, K., Jaideep, S.Y. & Brajesh, K. 2010,

Mucoadhesive polymers: means of improving the mucoadhesive properties

drug delivery system, J Chem Pharm Res, 2(5): 418 – 432.

Yadav, B., Saroha, K. & Sharma, B. 2011, Transdermal patch: A discrete dosage

form, Int J Curr Pharm Res, 3(3): 98 – 108.

Yogananda, R. & Rakesh, B. 2012, An overview on mucoadhesive buccal

patches. Int J U Pharm Life Sci, 2(2): 348 – 373.

Yuliharsini, S. 2005, ‘Kegunaan dan efek samping obat kumur dalam rongga

mulut’, Skripsi, S.Kg., Program Studi Kedokteran Gigi, Fakultas

Kedokteran, Universitas Sumatera Utara, Medan, Indonesia.

Yunarto, N., Berna, E. & Laurentia, K. 2015, Potensi fraksi etil asetat ekstrak

daun gambir (Uncaria gambir Roxb.) sebagai antihiperlipidemia, Jurnal

Kefarmasian Indonesia, 5(1): 1 – 10.

Zhang, F., Joseph, L., Watson, N. & Samad, M. 2016, Interpolymer complexation

between polyox and carbopol, and its effect on drug release from matrix

tablets, J Pharm Sci, 30: 1 – 11.