BIOREGULATOR

HORMON TIROID

Anggia Rose S. 101810301004

Hefinda Erfiandika 101810301019

Ach. Haris E. 101810301021

Luluk Masnia 101810301032

Moch. Yoris Alidion 101810301044

Melia Dwi R. 101810301052

JURUSAN KIMIA

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS JEMBER

TAHUN 2012

Hormon tiroid

Hormon adalah zat kimia yang dihasilkan oleh kelenjar endokrin atau

kelenjar buntu. Kelenjar ini merupakan kelenjar yang tidak mempunyai saluran

sehingga sekresinya akan masuk aliran darah dan mengikuti peredaran darah ke

seluruh tubuh. Apabila sampai pada suatu organ target, maka hormon akan

merangsang terjadinya perubahan.

Hormon tiroid adalah hormon yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid yang

disintesis dari asam amino tirosin dengan menggunakan yodium. Hormon tiroid

berperan dalam mengatur ekspresi gen, differensiasi jaringan dan perkembangan

umum seperti perkembangan otak, perkembangan organ seks serta berperan

sebagai antiproteolitik dari hormon insulin. Hormon tiroid diklasifikasikan

menjadi dua jenis yakni 3,5,3’-triiodotironin (T3) dan tetraiodotironin (T4).

Hormon tiroid mempunyai keunikan karena mengandung 59-65% unsur

iodin. Tironin yang diiodinisasi diturunkan dari iodinisasi cincin fenolik dari

residu tirosin dalam triglobulin membentuk mono dan diiodotirosin, yang

digabungkan membentuk T3 dan T4.

Hormon tiroid sukar larut dalam air dan lebih dari 99% senyawa T3 dan T4

yang berada dalam sirkulasi darah terikat dengan protein pembawa. Prinsip

pembawa hormon tiroid adalah thyroxine-binding globulin, glikoprotein yang

disintesis dalam hati. Dua jenis pembawa yang lain adalah transthyrein dan

albumin. Keberadaan pembawa yang mengikat hormon tiroid tersebut

memberikan bentuk yang stabil dari hormon tiroid tersebut dalam sirkulasi darah

dan selalu berada dalam bentuk senyawa yang aktif, pelepasan hormon tersebut

berdasarkan pada pengambilan kembali oleh sel target.

Pembahasan lebih lanjut mengenai hormon tiroid ini akan dibagi menjadi

beberapa sub bahasan antara lain:

a. Kelenjar tiroid

b. Struktur hormon tiroid

c. Peran hormon tiroid

d. Sintesis hormon tiroid

e. Pengikat spesifik hormon tiroid

f. Reseptor hormon tiroid

g. Mekanisme kerja hormon tiroid

h. Defisiensi hormon tiroid

A. Kelenjar Tiroid

Kelenjar tiroid terdiri atas dua lobus yang berada di kanan dan kiri trakhea

anterior dan dihubungan oleh suatu ismus. Bentuknya menyerupai huruf H atau

dasi kupu-kupu. Dalam keadaan normal, kelenjar tiroid tidak terlihat dan hampir

tidak teraba, tetapi bila membesar dapat diraba dengan mudah dan suatu benjolan

bisa tampak dibawah atau di samping jakun.

Gambar 1. Kelenjar Tiroid

Berat kelenjar orang normal bervariasi tergantung pada asupan iodin dari

makanan, umur dan berat badan. Berat kelenjar tiroid orang dewasa beratnya

sekitar 15-25 g. Sekitar 48% orang, lobus kanan dari kelenjar tiroid didapati lebih

besar dari lobus kiri, sedangkan sekitar 12% orang memiliki lobus kiri lebih besar

dari yang kanan.

Kelenjar tiroid terdiri dari serangkaian folikel dengan ukuran bervariasi.

Sel-sel folikel mensintesis triglobulin yang dikeluarkan ke dalam lumen folikel.

Biosintesis T3 dan T4 berlangsung di dalam triglobulin ini. Banyak mikrovili

menonjol dari permukaan folikel dalam lumen, mikrovili ini berperan dalam

endositosis dari triglobulin yang kemudian dihidrolisis dalam sel untuk

melepaskan hormon tiroid.

Kelenjar tiroid di bawah pengontrolan kelenjar pituitari, yang merupakan

kelenjar yang kecil sebesar kacang polong yang berada pada bagian bawah dari

otak. Kadar hormon tiroid (T3 dan T4) akan dihasilkan secara perlahan-lahan, di

mana kelenjar pituitari akan menghasilkan Thyroid Stimulating Hormone (TSH)

yang menstimulasi kelenjar tiroid dalam memproduksi hormon tiroid. Di bawah

pengaruh TSH, kelenjar tiroid akan memproduksi dan mensekresi hormon T3 dan

T4 sehingga akan meningkatkan kadarnya dalam darah. Setelah itu kelenjar

pituitari akan menahan diri dengan memberikan respon penurunan produksi TSH,

akibatnya kelenjar tiroid akan berpengaruh terhadap panas tubuh, sedangkan

kelenjar pituitari akan berperan sebagai termostat.

B. Struktur hormon tiroid

Dua jenis hormon berbeda yang dihasilkan oleh kelenjar tiroid membentuk

hormon tiroid yaitu 3,5,3’-triiodotironin (T3) dan tetraiodotironin atau tiroksin

(T4). Kedua hormon ini merupakan asam amino dengan sifat unik yang

mengandung molekul iodium yang terikat pada struktur asam amino. Bahan dasar

dari hormon tiroid ini adalah asam amino tirosin yang membentuk ikatan kovalen

dengan iodium dengan tiga atau empat posisi pada inti aromatik. Asam amino

tirosin termasuk dalam asam amino esensial yang artinya asam amino ini tidak

dapat disintesis sendiri dari dalam tubuh namun diperlukan oleh tubuh. Asam

amino ini diperoleh dari makanan yang berprotein. Struktur tirosin adalah sebagai

berikut:

Gambar 2. Struktur Asam Amino Tirosin

1. Tiroksin (T4)

Hormon tiroksin (T4) mengandung empat atom iodium dalam setiap

molekulnya. Hormon ini disintesis dan disimpan dalam keadaan terikat dengan

protein di dalam sel-sel kelenjar tiriod. Pelepasannya ke dalam aliran darah terjadi

ketika diperlukan. Kurang lebih 75% hormon tiroid terikat dengan globulin

pengikat-protein (TBG; thyroid-binding globulin). Bentuk T4 yang terdapat secara

alami dan turunannya dengan atom karbon asimetrik adalah isomer L. D-Tiroksin

hanya memiliki sedikit aktivitas bentuk L. Struktur dari hormon tiroksin (T4)

adalah sebagai berikut:

Gambar 3. Struktur Hormon Tiroksin (T4)

Secara normal 99,98% T4 dalam plasma terikat atau sekitar 8 μg/dL (103

nmol/L); kadar T4 bebas hanya sekitar 2 ng/dL (Gambar 2). Hanya terdapat sedikit

T4 dalam urin. Waktu paruh biologiknya panjang (6-7 hari), dan volume

distribusinya lebih kecil jka dibandingkan dengan cairan ekstra seluler (CES)

sebesar 10L, atau sekitar 15% berat tubuh.

2. 3,5,3’-triiodotironin (T3)

T3 mugkin dibentuk melalui kondensasi monoidotirosin (MIT) dengan

diidotirosin (DIT). Dalam tiroid manusia normal, distribusi rata-rata senyawa

beriodium untuk T3 adalah 7%. Kelenjar tiroid manusia mensekresi sekitar 4 μg (7

nmol) T3. Kadar T3 plasma adalah sekitar 0,15 μg/dL (2,3 nmol/L), dari 0,15

μg/dL yang secara normal terdapat dalam plasma, 0,2% (0,3 ng/dL) berada dalam

keadaan bebas. Sisa 99,8% terikat pada protein, 46% pada TBG dan sebagian

besar sisanya pada albumin, dengan pengikatan transtiretin sangat sedikit.

Struktur hormon T3 ini yaitu:

Gambar 4. Struktur Triiodotironin

Sekitar 70% dari iodium

didalam tiroglobulin terdapat

sebagai prekursor pengaktif yaitu

monoiodotirosin (MIT) dan

diiodotirosin (DIT), sementara 30%

lagi berada dalam residu yodotironil,

T3 dan T4. Asupan iodium harus

mencukupi rasio T3 : T4 sekitar 7 : 1.

Pada keadaan defisiensi iodium,

rasio ini akan menurun dengan

menurunna rasio DIT : MIT.

Molekul yang teriodinasi

tidak seperti posisi T3 (3,5,3’-

triodothyronine) tetapi bentuk lain Gambar 5. Hormon Tiroid

dari T3 dengan struktur 3,3’,5’-triodothyronine yang disebut sebagai kebalikan T3

menunjukkan sifat yang tidak aktif.

C. Peran hormon tiroid

Adapun fungsi dari hormon tiroid adalah :

Mempertinggi metabolisme sel;

Mempertinggi pemakaian oksigen;

Menstimulir pembentukan protein di dalam sel;

Mempercepat pertumbuhan sel;

Mempercepat kerja jantung & peredaran darah;

Memperkuat peristaltik lambung-usus.

Fungsi paling utama hormon tiroid T3 dan T4 adalah mengendalikan

aktivitas metabolik seluler. Kedua hormon ini bekerja sebagai alat pacu umum

dengan mempercepat proses metabolisme. Efeknya pada kecepatan metabolisme

sering ditimbulkan oleh peningkatan kadar enzim-enzim spesifik yang turut

berperan dalam konsumsi oksigen dan oleh perubahan sifat responsif jaringan

terhadap hormon yang lain.

Hormon tiroid mempengaruhi replikasi sel dan sangat penting bagi

perkembangan otak. Adanya hormon tiroid dalam jumlah yang kuat juga

diperlukan untuk pertumbuhan normal. Melalui efeknya yang luas terhadap

metabolisme seluler, hormon tiroid mempengaruhi setiap sistem organ yang

penting. Kelenjar tiroid berfungsi untuk mempertahankan tingkat metabolisme di

berbagai jaringan agar optimal sehingga mereka berfungsi normal. Hormon tiroid

merangsang konsumsi O2 pada sebagian besar sel di tubuh, membantu mengatur

metabolisme lemak dan karbohidrat dan penting untuk pertumbuhan dan

pematangan normal.

Hormon tiroid memiliki efek pada pertumbuhan sel, perkembangan dan

metabolisme energi. Efek-efek ini bersifat genomic, melalui pengaturan ekspresi

gen, dan yang tidak bersifat genomic, melalui efek langsung pada sitosol sel,

membran sel, dan mitokondria. Hormon tiroid juga merangsang pertumbuhan

somatis dan berperan dalam perkembangan normal sistem saraf pusat.

D. Sintesis hormon tiroid

Hal pertama yang terjadi dalam pembentukan hormon tiroid adalah

kelenjar Hipotalamus (terletak tepat di atas kelenjar hipofisa di otak)

menghasilkan thyrotropin-releasing hormone, yang menyebabkan kelenjar

hipofisa mengeluarkan thyroid-stimulating hormone (TSH). Sesuai dengan

namanya, TSH ini merangsang kelenjar tiroid untuk menghasilkan hormon tiroid.

Yodium yang dikonsumsi akan diubah menjadi ion yodium (yodida) yang

masuk secara aktif ke dalam sel kelenjar dan dibutuhkan ATP sebagai sumber

energi. Proses ini disebut pompa iodida, yang dapat dihambat oleh ATP-ase, ion

klorat dan ion sianat. Sel folikel membentuk molekul glikoprotein yang disebut

Tiroglobulin yang kemudian mengalami penguraian menjadi Monoiodotironin

(MIT) dan Diiodotironin (DIT). Selanjutnya terjadi reaksi penggabungan antara

MIT dan DIT yang akan membentuk Tri iodotironin atau T3 dan DIT dengan DIT

akan membentuk tetra iodotironin atau tiroksin (T4). Proses penggabungan ini

Gambar 6. Proses Pemrakarsaan Sekresi Hormon Tiroid

dirangsang oleh TSH namun dapat dihambat oleh tiourea, tiourasil, sulfonamid,

dan metil kaptoimidazol. Hormon T3 dan T4 berikatan dengan protein plasma

dalam bentuk PBI (protein binding iodine).

Secara umum sintesis hormon tiroid melibatkan langkah-langkah berikut:

1. Sintesis thyroglobulin

2. Pengambilan yodium (yodium perangkap)

3. Oksidasi Iodida Ion

4. Iodination dari tirosin (organification)

5. Coupling MIT dan DIT

6. Pelepasan hormon tiroid

Biosintesis hormon tiroid melibatkan beberapa proses yang rumit, seperti

metabolism yodida, biosintesis tiroglobulin, dan hidrolisis tiroglubulin.

a. Metabolisme Yodida dalam kelenjar tiroid

Konsentrasi yodida

Yodida masuk dalam kelenjar tiroid dengan bantuan transporter (protein

pengangkut). Aktivitas transporter ini dikendalikan oleh hormone TSH

(Thyroid Stimulating Hormone). Yodida akan dipekatkan di dalam kelenjar

tiroid, dengan bantuan Na+ K+. 70% yodida disimpan dalam bentuk inaktif

yaitu monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin (DIT), 30%nya dalam bentuk

residu iodotironil, T3 dan T4. Transporter yodida dapat dihambat oleh molekul

perklorat (ClO4-), perrhenat (ReO4

-) dan perteknetat (TcO4 -). Ketiganya

bersaing untuk mendapatkan transporter yodida dan dipekatkan dalam tiroid.

Oksidasi Yodida  

Oksidasi yodida terjadi pada permukaan lumen sel folikular dan

melibatkan enzim peroksidase. Oksidasi yodida dihambat oleh obat-obatan

antitiroid (golongan tiourea) yaitu tiourasil, propiltiourasil dan metimazol.

Iodinasi Tirosin

Yodida yang teroksidasi akan bereaksi dengan tirosin dalam tiroglobulin

dengan melibatkan enzim tiroperoksidase. Kemudian terjadi reaksi

organifikasi yaitu Pembentukan MIT dan DIT, terjadi dalam waktu beberapa

detik saja.

Perangkaian iodotirosil  

2 molekul DIT membentuk T4 dan 1 molekul DIT ditambah 1 molekul

MIT membentuk T3. Enzim yang berperan dalam perangkaian ini belum

diketahui pasti, diperkirakan tiroperoksidase juga. Obat yang menghambat

perangkaian ini juga diperkirakan sama dengan obat yang menghambat

oksidasi yodida yaitu dari golongan tiourea. Hormon tiroid (T3 dan T4) yang

terbentuk tetap menjadi bagian integral tiroglobulin sampai saatnya diurai dan

dilepas ke dalam darah dengan proses hidrolisis. Hidrolisis tersebut

dirangsang TSH dan dihambat oleh yodida. Kalium yodida digunakan untuk

menghambat pembentukan hormone tiroid pada penderita hipertiroidisme.

b. Biosintesis Tiroglobulin  

Tiroglobulin disintesis di bagian basal sel kemudian bergerak ke lumen

dan disimpan di koloid ekstrasel. Tiroglobulin tersusun dari 115 residu tirosin.

Terbentuk dari 8-10% karbohidrat, 0,2-1% yodida. 70% yodida yang ada tersebut

terdapat sebagai precursor inaktif yaitu monoiodotirosin (MIT) dan diiodotirosin

(DIT), 30% nya lagi berada dalam residu iodotironil, T3 dan T4. Bila yodium

mencukupi rasio T4:T3 adalah 7:1. Bila terjadi defisiensi yodium rasio tersebut

turun, begitu juga rasio DIT:MIT. Tiroglobulin akan dihidrolisis menjadi T3 dan

T4 aktif. Selama proses hidrolisis tiroglobulin kembali masuk ke dalam sel. Semua

tahapan ini dirangsang oleh TSH (Thyroid Stimulating Hormone) dan juga

meningkatkan transkripsi gen tiroglobulin.

c. Hidrolisis tirogobulin  

T3 dan T4 disimpan dalam tiroglobulin di koloid ekstrasel dan dalam

kelenjar tiroid normal pasokan hormone ini disimpan beberapa minggu. Ketika

ada stimulasi dari oleh TSH dalam waktu beberapa menit akan terjadi peningkatan

mikrovili pada membran apical. Mikrotubulus akan menangkap tiroglobulin dan

pinositosis selanjutnya mengembalikan tiroglobulin ke dalam sel folikular.

Terbentuk fagolisosom yang di dalamnya terdapat berbagai enzim protease dan

peptidase. Enzim-enzim tersebut akan menghidrolisis tiroglobulin menjadi asam

amino termasuk iodotironin (T3 dan T4). T3 dan T4 akan dilepas dari bagian basal

sel ke dalam darah. Sebagian yodida dalam bentuk DIT dan MIT akan mengalami

deiodinasi oleh enzim deiodinase menjadi yodida bebas dan tirosin. Hormon tiroid

yang dilepas sebanyak 50 µg/hari. Rata-rata yodida yang yang dipakai untuk

pembentukan hormone ini sekitar 25-30% yodida yang dikonsumsi. Kebutuhan

yodida perhari 150-200 µg. Gambaran sintesis hormon tiroid ditunjukkan pada

gambar di bawah ini:

Gambar 7. Mekanisme Sintesis Hormon Tiroid

E. Pengikat spesifik hormon tiroid

Hormon tiroid yang bersirkulasi dalam plasma terikat pada protein plasma,

diantaranya :

(1) globulin pengikat tiroksin (TBG).

(2) prealbumin pengikat tiroksin (TBPA).

(3) albumin pengikat tiroksin (TBA).

a. Tiroksin Binding Globulin (TBG)

Tiroksin Binding Globulin (TBG) memiliki 58.000 MW rantai tunggal

glikoprotein polipeptida dari jenis alpha-globulin protein plasma pada manusia.

TBG signifikan dalam regulasi tingkat plasma dari hormon tiroid, yang berfungsi

sebagai protein plasma transportasi utama untuk tiroksin. Tiroksin binding

globulin (TBG) adalah salah satu protein (bersama dengan transthyretin dan

albumin) yang bertanggung jawab untuk membawa tiroid hormon tiroksin (T4)

dan 3,5,3'-triiodothyronine (T3) di aliran darah. Dari 3 protein pengikat, TBG

memiliki afinitas tertinggi untuk T4 dan T3, walaupun konsentrasinya rendah.

Meskipun konsentrasi rendah, TBG membawa sejumlah T4 dalam darah. Berbeda

transthyretin TBG memiliki situs pengikatan tunggal untuk T4/T3. TBG disintesis

terutama dalam hati sebagai protein kDa 54.

Struktur thyroxine-binding globulin(TBG) adalah bentuk nonglycosylated

rekombinan dari molekul karena TBG plasma yang diturunkan tahan terhadap

kristalisasi. TBG memiliki BM 54 kDa dan memiliki 394 asam amino yang

panjang. Memiliki 13 heliks dan 19 helai yang bernama A dan B-sheet. 13 heliks

masing-masing awal berhuruf dengan huruf A. Molekul memiliki lima residu

sistein tetapi tidak memiliki ikatan disulfida Struktur umum dari thyroxine-

binding globulin dapat dilihat pada gambar dibawah ini

Gambar 8. Struktur TBG

Situs pengikatan tiroksin-binding globulin ditemukan antara helai 3-5 dari A dan

B heliks. Tiroksin berlabuh di TBG karena interaksi hidrofobik dari residu dan

ikatan hidrogen dari ujung amino molekul tiroksin dengan residu di dekat itu.

Residu berikut terlibat dalam thyroxine-binding oleh TBG:, Ser23 Ser24, Gln238,

Asp240, Leu246, Leu248, Ser266, Leu269, Lys270, Trp272, Asn273, Leu276,

Leu376, Arg378, dan Arg381. Asn 273 dan Arg378 khusus berinteraksi dengan

tiroksin melalui ikatan hidrogen. Residu lain mungkin berinteraksi dengan tiroksin

melalui ikatan hidrogen dan / atau hidrofobik. Pengikatan tiroksin oleh TBG dapat

dilihat pada gambar di bawah ini:

Kegiatan TBG sangat penting untuk sirkulasi hormon tiroid karena membawa

baik tiroksin dan triiodothyronine dan karenanya memberikan ukuran yang baik

dari fungsi tiroksin mengikat darah. Tiroksin-binding globulin (TBG) adalah

protein pembawa dan merupakan anggota dari keluarga serpin inhibitor protease,

meskipun tidak inhibitor protease. TBG tidak memiliki fungsi penghambatan

seperti sisa protein dalam sejenisnya.

c. Thyroxine binding prealbumin (TBPA)/ Transthyretin (TTR)

Thyroxine binding prealbumin (TBPA) atau Transthyretin (TTR) adalah

serum dan cairan cerebrospinal pembawa hormon tiroid tiroksin (T4) dan retinol

Gambar 9. Pengikatan Tiroksin dengan TBG

binding protein terikat retinol. TTR awalnya disebut prealbumin (atau Tiroksin-

mengikat prealbumin) karena kecepatannya lebih cepat dari albumin. Hati

mengeluarkan transthyretin ke dalam darah, dan pleksus koroid secretes TTR ke

cairan cerebrospinal. TTR adalah homotetramer 62-kDa dengan struktur dimer

kuartener yang disintesis dalam hati, kotoid pleksus, dan epitel pigmen retina

untuk sekresi ke dalam aliran darah, cairan serebrospinal dan mata,. Monomer

masing-masing adalah 127-residu polipeptida yang kaya akan struktur beta sheet.

Asosiasi dari dua monomer melalui keunggulannya yakni beta-Sheet membentuk

lapisan beta yang panjang. Asosiasi lebih lanjut dari dua dari dimer secara face-to-

face menghasilkan struktur homotetramerik dan menciptakan dua thyroxine situs

pengikat per tetramer yang mengikat T4 antarmuka dimer-dimer yang lemah.

Gambar 10. Mode pengikatan TTR dengan T4

Gambar sebelah kanan adalah perbandingan mode mengikat TTR dari T4

dalam struktur cocrystal (merah), T4 di kompleks berlabuh (cyan). Rongga

mengikat ditunjukkan oleh lipofilik (LP) permukaan potensial sekitar residu.

Garis kuning putus-putus menunjukkan ikatan hidrogen, dan residu kunci dan

ligan diberi label dan ditampilkan sebagai modus tongkat.

c. Albumin

Albumin (bahasa latin: albus, white) adalah istilah yang digunakan untuk

merujuk ke segala jenis protein monomer yang larut dalam air dan larutan garam,

dan mengalami koagulasi saat terpapar panas. Albumin memiliki berat molekul

sekitar 65 kD dan terdiri dari 584 asam amino tanpa karbohidrat. Gen untuk

albumin terletak pada kromosom 4, dengan panjang sekitar 16.961 nukleotida

dengan 15 ekson yang terbagi ke dalam 3 domain simetris, sehingga diperkirakan

merupakan triplikasi dari domain primordial yang tunggal. Tiap domain terbagi

lagi menjadi masing-masing 2 sub-domain. Berikut ini adalah struktur gambar

albumin:

Gambar 11. Struktur Albumin

Albumin sangat sedikit mengikat T3 dan T4 karena afinitas yang rendah

terhadap keduanya.

TBG disintesis dalam hati dan bertanggung jawab untuk mengikat dua

hormon tiroid, tiroksin (T4) dan 3,5,3 '-triiodothyronine (T3) dalam aliran darah. T4

adalah prekursor T3, versi aktif dari hormon tiroid. Transthyretin dan albumin juga

mengikat hormon tiroid, namun thyroxine-binding globulin(TBG) memiliki

afinitas tertinggi bagi mereka. Namun, TBG memiliki konsentrasi terendah dari

tiga protein dalam serum darah sesuai dengan tabel dibawah ini:

Protein Afinitas Konsentrasi plasma

Thyroxine binding globulin(TBG) paling tinggi terendah

transthyretin (TTR) rendah tertinggi

Albumin Sangat rendah jauh lebih tinggi

Dari ketiga protein pengikat tiroksin, TBG mengikat tiroksin yang paling

spesifik. Selain itu, tiroksin mempunyai afinitas yang lebih besar terhadap protein

pengikat ini di bandingkan dengan triiodotironin.

Meskipun pada konsentrasi rendah thyroxine-binding globulin dalam

serum darah, bahkan lebih rendah dari T3 dan T4, pada waktu tertentu hanya ada

sekitar 20% dari thyroxine-binding globulin terikat T4. TBG memiliki keuntungan

lebih transthyretin dan albumin karena dapat memicu pelepasan tiroksin mudah di

jaringan target.

Sebuah serine yang mengalami mutasi Treonin pada posisi 23, dapat

mempengaruhi pengikatan tiroksin. Kelompok metil ekstra dalam rantai sisi

Treonin sterik menghalangi pengikatan tiroksin ke situs pengikatan TBG. Serin

tidak memiliki kelompok metil ekstra dan tidak menghambat pengikatan tiroksin.

Alanin yang mengalami mutasi Treonin pada posisi 191 mengganggu ikatan

hidrogen yang biasanya menstabilkan kantung pengikat, dan dapat menurunkan

jumlah ikatan tiroksin dengan TGB.

T3 mugkin dibentuk melalui kondensasi monoidotirosin (MIT) dengan

diidotirosin (DIT). Dalam tiroid manusia normal, distribusi rata-rata senyawa

beriodium untuk T3 adalah 7%. Kelenjar tiroid manusia mensekresi sekitar 4 μg (7

nmol) T3. Kadar T3 plasma adalah sekitar 0,15 μg/dL (2,3 nmol/L), dari 0,15

μg/dL yang secara normal terdapat dalam plasma, 0,2% (0,3 ng/dL) berada dalam

keadaan bebas. Sisa 99,8% terikat pada protein, 46% pada TBG dan sebagian

besar sisanya pada albumin dengan pengikatan transtiretin sangat sedikit seperti

pada tabel :

F. Reseptor hormon tiroid

Jumlah hormon dalam tubuh tidak sedikit sehingga sel pada jaringan target

harus bisa membedakan berbagai hormon tersebut. Cara sel target membedakan

hormon-hormon tersebut adalah dengan adanya reseptor. Reseptor adalah molekul

pengenal spesifik hormon yang terikat pada sel target yang umumnya merupakan

senyawa protein. Reseptor ini bersifat reversibel dan non kovalen. Reseptor ini

bisa terdapat pada permukaan sel (membran sel) atau inti sel. Setiap reseptor

mengandung tiga daerah spesifik yakni:

1. Suatu daerah amino terminal

Daerah yang dapat meningkatkan aktivitas reseptor biasa disebut daerah

transaktivasi yang berinteraksi dengan faktor transkripsi untuk membentuk

kompleks

2. Suatu daerah pengikat DNA sentral

Daerah yang berikatan dengan DNA dalam inti sel yang dikenal dengan

hormon respon elemen (HRE)

3. Suatu daerah pengikat hormon terminal karboksil

Daerah ini merupakan daerah terikatnya hormon pada reseptor. Hormon

tiroid memiliki reseptor spesifik yang terdapat dalam inti sel target.

Reseptor hormon tiroid biasa disingkat sebagai hTR (hormone Thyroid

Reseptor). hTR dibedakan menjadi dua jenis yaitu: hTR α dan hTR β. hTR α

mengandung 410 asam amino dengan berat molekul sekitar 47.000 Da dan gennya

terletak pada kromosom 17. Struktur 3D dari hTR α adalah sebagai berikut:

Gambar 12. Struktur 3D HTR-α

hTR β mengandung 456 asam amino dengan berat molekul sekitar 52.000

Da dan gennya terletak pada kromosom 3. Berikut ini adalah struktur 3D dari hTR

β:

Reseptor hormon tiroid yang ada dalam tubuh manusia terdapat dalam 4

bentuk yaitu hTR-α1, hTR-α2, hTR-β1 dan hTR-β2. Namun hanya tiga bentuk

saja yang mampu mengikat hormon tiroid kecuali hTR-α2. Perbedaan keempat

bentuk ini ada pada tempatnya. Keberadaan reseptor akan ditunjukkan di bawah

ini:

1. hTR- α1 banyak terdapat di otot jantung dan rangka

2. hTR-α2 tidak dapat mengikat hormon

3. hTR-β1 didominasi dalam otak, hati dan ginjal

4. hTR-β2 terbatas pada hipotalamus dan hipofisis

Gambar 14. Perbedaan reseptor hormon tiroid

Gambar di atas menunjukkan perbedaan dari keempat reseptor hormon

tiroid. Keempat reseptor hormon tiroid memiliki daerah pengikat DNA yang

sama. hTR-α1 dan hTR-α2 memiliki daerah transaktivasi yang sama namun hTR-

Gambar 13. Struktur 3D hTR β

α2 tidak mampu berikaatb dengan T3 sehingga bentuk pengikat hormonnya

berbeda. Kebalikannya, hTR-β1 dan hTR-β2 memiliki daerah pengikat hormon

yang sama namun daerah transaktivasinya berbeda.

Terikatnya hormon tiroid dalam hal ini T3 mengakibatkan terbentuknya

kompleks hormon reseptor yang akan mengaktifkan proses transkripsi. Struktur

terikatnya T3 ke dalam hTR-α dan hTR-β dapat dilihat pada gambar di bawah ini:

Kompleks hormon reseptor beta

Interaksi T3 dengan reseptor tidak dalam bentuk nonkovalen. Artinya

interaksi yang terjadi hanya dalam bentuk ikatan hidrogen. Yang membedakan

kedua kompleks hormon reseptor tersebut adalah posisi residu asam amino yang

berinteraksi.

Kompleks hormon reseptor alpha

G. Mekanisme kerja hormon tiroid

Mekanisme kerja hormon tiroid

H.

Hormone tiroid merupakan hormon yang bersifat hidrofobik, sehingga

ketika hormon tiroid disekresikan dalam darah akan berikatan dengan protein

plasma. T3 dan T4 (Tyroid Hormone) yang telah dilepaskan kedalam darah menuju

jaringan target menyebrangi membrane sel secara transpor pasif. Hal ini

didasarkan bahwa TH bersifat lipofilik sehingga dengan mudah menyeberangi

lipid bilayer dari membrane sel. Pengangkutan TH ke sel target difasilitasi suatu

trasporter, yaitu MCT (Monocarboxylate trasporter). Di dalam sitoplasma terdapat

enzim deiodinase yang berfungsi untuk mengkatalis pelepasan iodin dari TH

(konversi hormone tiroid). Deiodinase tipe I, terletak terutama di tiroid, hati, dan

ginjal, memiliki afinitas relatif rendah untuk T4.  Deiodinase tipe II memiliki

afinitas yang  lebih tinggi untuk T4 dan ditemukan terutama di kelenjar hipofisis,

otak, dan kelenjar tiroid. Deiodinase tipe II menghasilkan peningkatan konversi T4

ke T3 pada jaringan seperti otak dan pituitari. Deiodinase tipe 3

menginaktivasi T4 dan T3. Semua jaringan target yang membutuhkan hormon

tiroid mengkonversi T4 ke T3 pada tingkat yang berbeda. T3 memiliki afinitas yang

lebih tinggi dibanding T4 dalam pembentukan komplek hormon-reseptor, sehingga

hanya T3 yang akan berikatan dengan reseptor. T3 yang terbentuk memasuki inti

sel dan berikatan dengan reseptor (TR).

I.

Pengikatan T3 pada reseptor akan menginduksi perubahan konformasi

pada reseptor yang menyebabkan pelepasan corepressor protein (suatu protein

yang bekerja dengan faktor transkripsi untuk menurunkan laju transkripsi gen)

dan pengikatan sekelompok protein coactivator protein (suatu protein yang

bekerja dengan faktor transkripsi untuk meningkatkan laju transkripsi gen).

Kompleks coactivator mengandung histon activity transasetilase (HAT) yang

berfungsi untuk membentuk konfigurasi terbuka pada kromatin DNA yang dapat

mengaktifkan proses transkripsi. Kompleks hormon-reseptor akan terikat pada

daerah spesifik pada DNA yang disebut TRE (Thyroid Response Element). TRE

adalah daerah pada DNA yang mengikat reseptor hormon tiroid. Pengikatan TRE

pada DNA terletak di daerah promotor gen target. Reseptor hormon tiroid dapat

terikat pada TRE sebagai monomer, homodimer atau heterodimer. Dalam bentuk

homodimer, kompleks hormon-reseptor akan berikatan reseptor X retinoid (RXR),

yang merupakan reseptor inti sel dengan mengikat 9-cis retinoic acid.

Heterodimer yang terbentuk ini memiliki afinitas tertinggi, dan diperkirakan

sebagai bentuk fungsional utama dari reseptor. Pengikatan kompleks hormon-

reseptor pada TRE menyebabkan perubahan konformasi DNA dan pembukaan

pilinan sehingga enzim RNA-polimerase dapat menempel pada DNA. Proses

transkripsi berjalan dan dihasilkan RNA (mRNA) yang kemudian kode-kode pada

mRNA diterjemahkan sehingga dihasilkan protein.

J. Defisiensi hormon tiroid

Hormon ini tidak esensial bagi kehidupan, tetapi ketiadaannya

menyebabkan perlambatan perkembangan mental dan fisik, berkurangnya daya

tahan tubuh terhadap dingin, serta pada anak-anak timbul retardasi mental dan

kecebolan (dwarfisme). Tiroksin mengandung banyak iodium. Kekurangan

iodium dalam makanan dalam waktu panjang mengakibatkan pembesaran kelenjar

gondok karena kelenjar ini harus bekerja keras untuk membentuk tiroksin.

Kekurangan tiroksin menurunkan kecepatan metabolisme sehingga pertumbuhan

lambat dan kecerdasan menurun atau biasa disebut sebagai hipotiroidisme. Bila ini

terjadi pada anak-anak mengakibatkan kretinisme, yaitu kelainan fisik dan mental

yang menyebabkan anak tumbuh kerdil dan idiot. Kekurangan iodium yang masih

ringan dapat diperbaiki dengan menambahkan garam iodium di dalam makanan.

Produksi tiroksin yang berlebihan menyebabkan penyakit eksoftalmik

tiroid (Morbus Basedowi) dengan gejala sebagai berikut; kecepatan metabolisme

meningkat, denyut nadi bertambah, gelisah, gugup, kurus, takikardia, tremor dan

merasa demam. Gejala lain yang nampak adalah bola mata menonjol keluar

(eksoftalmus) dan kelenjar tiroid membesar. Penyakit ini biasa disebut

hipertiroidisme.