fix sekali

CASE INDUSTRI : CURCU® Krim

I. PENDAHULUAN

Kurkumin merupakan suatu pigmen kuning utama pada Curcuma longa L yang

secar tradisional telah digunakan untuk mengobati luka pada kulit, inflamasi dan tumor.

Kelemahan utama dari kurkumin adalah intensitas warnanya yang tinggi dimana dapat

menodai kulit dan pakaian ketika berkontak dengan area yang diobati (Aziz et al,2004).

Kurkumin memiliki kestrabilan yang rendah, dimana sensitive terhadap cahaya,

panas, pH, dan ion logam. Mikroenkapsulasi dapat digunakan untuk mengatasi masalah

yang berkaitan dengan kestabilan dan efek pewarnaan kurkumin tersebut. Mikroenkapsulasi

merupakan metoda yang dikembangkan dalam bidang farmasi untuk pembuatan sediaan

lepas berkesinambungan. Mikroenkapsulasi diartikan sebagai suatu cara penyalutan yang

relatif tipis pada partikel-partikel kecil zat padat atau tetesan cairan dan disperse (Deasy,

1984; Benita, 1991). Penyalut yang digunakan biasanya berupa polimer alam atau sintetis

ataupun material lainnya.

Mikrokapsul adalah suatu bentuk sediaan yang banyak digunakan, selain untuk

mendapatkan sediaan lepas berkesinambungan juga untuk menutupi rasa dan bau yang

kurang enak dari bahan aktif, perlindungan komponen bahan aktif terhadap lingkungan

seperti kelembapan, oksigen, sinar ultraviolet, mencegah penguapan bahan aktif dan dapat

menghalangi perubahan-perubahan sifat fisika obat. Ukuran mikrokapsul adalah 1-1000

µm, tergantung apada metoda mikroenkapsulasi dan penyalut yang digunakan ( Benita,

1991)

Sediaan krim merupakan sediaan topikal yang bertujuan memberikan efek lokal di

kulit, krim berdasarkan Farmakope Indonesia Edisi III merupkan bentuk sediaan setengah

padat, berupa emulsi mengandung air tidak kurang dari 60 % dan dimaksudkan untuk

pemakaian luar. Sedangkan menurut Farmakope Indonesia edisi IV merupakan bentuk

sediaan setengah padat yang mengandung satu atau lebih bahan obat terlarut atau

terdispersi dalam bahan dasar yang sesuai.

1


II. PREFORMULASI

1.1 Tinjauan Kimia Farmasi (Natural Health Product Ingredient Database, 2010)

a. Monografi

Nama Resmi : Kurkumin

Nama Umum : Turmeric

Nama Kimia :[(1E,6E)-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6 diene].

Rumus kimia : C21H20O6

BM : 368.38

density : 0.93

Titik leleh : 170 - 175 °C

Kelarutan : tidak larut dalam air dan eter, agak sukar larut air panas, larut dalam

aseton, alkohol, asam glasial, dan alkali hidroksida.

Stabilitas : Stabil, tapi peka terhadap cahaya.

Bentuk : Serbuk dengan rasa pahit warna kuning atau kuning jingga dengan

aroma yang khas dan tidak bersifat toksik.

b. Analisa Kualitatif dan Kuantitatif

Kualitatif

1. Spektrum serapan inframerah menunjukkan maksimum hanya pada panjang

gelombang yang sama seperti pada Kurkumin BPFI.

2. Analisis kualitatif kandungan kurkumin dilakukan secara KLT (kromatografi

lapis tipis) TLC-scanner Shimadzu CS-930. Analisis kurkumin menggunakan

silika gel GF254 sebagai fase diam. Ekstrak metanol kalus, rimpang dan tunas

temulawak sebanyak 2 µl ditotolkan pada pelat dengan menggunakan

mikropipet. Lempeng fase diam dikembangkan dalam bejana kromatografi yang

jenuh dengan larutan kloroform : etanol 96% : asam asetat glasial (94:5:1)

sebagai fase gerak. Bercak diamati pada sinar tampak dan akan terlihat warna

2


kuning. Bercak sampel dianalisis berdasarkan nilai Rf dan warnanya terhadap

bercak baku kurkumin.

3. Reaksi warna : Dalam alkali warnanya akan menjadi merah kecoklatan.

Dalam asam akan berwarna kuning terang

Kuantitatif

1. Analisis kuantitatif kurkuminoid metode spektrofotometri dibuat dengan cara

standar kurkuminoid 100 ppm diencerkan dengan metanol sehingga diperoleh

konsentrasi 0.25, 1, 2, 3, 4, dan 5 ppm. Setelah itu serapan diukur menggunakan

spektrofotometer UvVis pada panjang gelombang 420 nm sehingga diperoleh

kurva standar kurkuminoid.

Analisis sampel dibuat dengan cara sebanyak 0.1 g ekstrak pekat dilarutkan

dalam 10 ml THF kemudian disimpan selama 24 jam pada suhu kamar dalam

keadaan gelap. Setelah 24 jam penyimpanan supernatan temulawak diambil dan

diencerkan hingga 1250 kali dengan metanol. Selanjutnya larutan dikocok

sempurna dan diukur serapannya pada panjang gelombang 420 nm.

2. Analisis kuantitatif kurkumin dilakukan secara densitometri. Prinsip metode ini

adalah kurkumin dipisahkan dari senyawa lain secara KLT, kemudian luas area

bercak diukur menggunakan KLT/TLC (thine layer chromathography) Scanner.

Pengukuran luas area ini didasarkan pada kemampuan kurkumin menyerap sinar

ultraviolet yang disebabkan oleh adanya gugus kromofor pada kurkumin. Luas

area bercak akan berbanding lurus dengan kadar kurkumin. Semakin tinggi

kadar kurkumin maka semakin luas pula area bercaknya.

3. Metode volumetri

Yaitu dengan cara melarutkan kurkuminoid dengan dimetilformamida (DMF),

kemudian dititrasi dengan larutan tetrabutilamonium hidroksida menggunakan

indicator aziviolet. Pada titrasi ini, 1 ml larutan 0,1 N tetrabutilamonium

hidroksida setara dengan 18,4185 mg kurkuminoid.

4. Analisis HPLC

Ditimbang 25 mg sampel dilarutkan ke dalam 5 ml methanol. Larutan disaring

dengan saringan 0,45µm dan ditempatkan pada vial HPLC. 25 µl dari larutan ini

3


diinjeksikan ke HPLC. Senyawa standar kurkuminoid dibuat dengan konsentrasi

0,1 %.

% HPLC = Luas area sampelLuas area standar

xkonsentrasi standar x ml sampel

mg sampelx 100 %

Kadar kurkuminoid = % HPLC x % rendemen x fk

1.2 Tinjauan Farmakologi

a. Farmakokinetik

Kurkumin merupakan molekul lipofilik yang secara luas dimetabolisme dalam

saluran pencernaan dan hati setelah pemberian oral. Metabolisme fase I melalui

reaksi reduksi membentuk tetrahidrokurkumin, heksahidrokurkumin, dan

heksahidrokurkuminol. Metabolisme fase II terdiri dari glukuronidasi dan

sulfatasi oleh O-conjugation membentuk kurkumin glukuronida dan kurkumin

sulfat yang dengan cepat diekskresikan. Kurkumin glukuronida diidentifikasi

dalam mikrosom saluran pencernaan dan hati, sedangkan kurkumin sulfat,

tetrahidrokurkumin, dan heksahidrokurkumin ditemukan sebagai metabolit

dalam sitosol saluran pencernaan dan hati pada manusia dan tikus (Ireson et al.,

2002).

Profil farmakokinetik kurkumin menunjukkan bahwa kurkumin dengan dosis

oral 30 – 180 mg tidak terdeteksi dalam darah (Sharma et al., 2001). Setelah

dosis ditingkatkan sampai 3600 mg menunjukkan bahwa kadar kurkumin

ditemukan hanya sedikit di dalam darah, tetapi ditemukan kadar tertinggi di

dalam feses (Garcea et al., 2005).

b. Farmakodinamik

Pada tanaman rempah kunyit terdapat senyawa antibakteri kurkumin dan

senyawa fenol serta turunannya. Beberapa senyawa fenol diketahui dapat

menurunkan tegangan permukaan sel sehingga dapat merusak permeabilitas

dinding sel bakteri. Aktvitas senyawa fenol ini dapat meningkat karena

beberapa factor antara lain karena subtitusi alkil dan halogen, semakin panjang

rantai alifatik dan kondisi media yang asam atau pH rendah sehingga

meningkatkan aktivitas antimicrobial.

4


Dinding sel bakteri gram positif akan bermuatan negative sebagai akibat dari

ionisasi gugus fosfat dari asam teikoat pada struktur dinding selnya, sedangkan

fenol merupakan suatu alcohol yang bersifat asam lemah sehingga disebut asam

karbolat. Sebagai asam lemah, senyawa fenolik dapat terionisasi melepaskan

ion H dan melepaskan gugus sisanya yang bermuatan negative. Kondisi yang

bermuatan negative ini akan ditolak oleh dinding sel gram positif yang secara

alami bermuatan negative. Senyawa fenol pada pH rendah akan bermuatan

positif, sehingga senyawa fenol tidak akan terionisasi. Perbedaan muatan ini

akan terjadinya daya tarik menarik antara fenol dengan dinding sel sehingga

fenol secara keseluruhan dalam bentuk molekulnya akan lebih mudah melekat

atau melewati dinding sel gram positif. Tidak terdapatnya asam teikoat pada

dinding sel bakteri gram negative menyebabkan bakteri golongan ini lebih

tahan terhadap senyawa fenol disbanding gram positif.

c. Indikasi

Antibakteri, antifungi, antiinflamasi, dan dapat juga sebagai antikanker.

1.3 Tinjauan Farmasetik

a. Formula Acuan

I. Formula Mikrokapsul (Lee-fung ang et al, 2010)

R/ Zat akif 1 bagian

Gelatin 1 bagian

Aquades qs

II. Formula Standar Cream dari AJHP vol 26 Feb 1969 hal. 94

R/ Cetyl alkohol 20%

Mineral oil 20 %

Span 80 0,5 %

Tween 80 4,5 %

Metil Paraben (Nipagin) 0,4 %

Propil Paraben (Nipasol) 0,08 %

Aquades ad 100 %

5


b. Formula direncanakan

I. Formula mikrokapsul

No. Nama Bahan Fungsi Jumlah

1 Kurkumin Zat aktif 1

2 Gelatin penyalut 1

3 Aquadest Qs

II. Formula cream

No. Nama Bahan Fungsi Jumlah

1 Kurkumin Zat aktif 2 %

2 Cetyl alkohol Pengemulsi 20 %

3 Mineral oil Emolien 20 %

4 Span 80 Emulgator 0,5 %

5 Tween 80 Emulgator 4,5 %

6 Metil paraben Pengawet 0,4 %

7 Propil paraben Pengawet 0,08 %

8 Aquades ad Pelarut 100 %

c. Alasan pemilihan bahan tambahan

1. Gelatin

Sinonim : Byco, Cryogel, E441, gelatina, gelatine, instagel, kolatin,

solugel,vitagel.

Rumus empirik : -

Pemerian : lembaran, kepingan, butiran, tidak berwarna atau

kekuningan pucat, bau dan rasa lemah.

Kelarutan : jika direndam dalam air mengembang dan menjadi lunak,

berangsur-angsur menyerap air 5-10 kali bobotnya, larut

dalam air panas dan jika didinginkan terbentuk gudir,

praktis tidak larut dalam etanol 95%P, dalam kloroform P

dan dalam eter P, larut dalam campuran gliserol P dan air,

6


jika dipanaskan lebih mudah larut, larut dalam asam

asetat P.

Kadar abu : tidak lebih dari 3,25%

Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik

Khasiat dan penggunaan : zat tambahan

2. Cethyl alkohol

Sinonim : n- hexadecyl alcohol, palmityl alcohol

Rumus empirik : C16H34O

Berat molekul : 242,44

Struktur : CH3(CH2)14CH2OH

Fungsi : pembasah 5%, pengemulsi 2-5%, stiffening 2-10%,

emolient 2-5%.

Pemerian : bentuknya seperti lilin, lapisan putih, granul, bau

lemah.

OTT : pengoksidasi kuat.

3. Mineral oil ( FI ed III 1979 : 474)

Nama resmi : PARAFFINUM LIQUIDUM

Nama lain : paraffin cair, mineral uol

Pemerian : cairan kental, transparan, tidak berfluoresensi, tidak

berwarna hampir tidak berbau, hampir tidak

empunyai rasa

Kelarutan : praktis tidak larut dalam air dan dalam etanol (95%)

P, larut dalam kloroform P, dan dalam eter P.

Penyimpanan : dalam wadah tertutup rapat

Kegunaan : sebagai emolien

Range : 1,0%-20%

Inkompatibilitas : tidak cocok untuk agen pengoksidai kuat

7


4. Span 80 (4:567)

Nama resmi : Sorbitan monooleat

Nama lain : Sorbitan atau span 80

RM : C3O6H27Cl17

Pemerian : Larutan berminyak, tidak berwarna, bau karakteristik

dari asam lemak.

Kelarutan : Praktis tidak larut tetapi terdispersi dalam air

dan dapat bercampur dengan alkohol sedikit

larut dalam minyak biji kapas.

Kegunaan : Sebagai emulgator dalam fase minyak

Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat

HLB Butuh : 4,3

5. Tween 80 (4: 509)

Nama resmi : Polysorbatum 80

Nama lain : Polisorbat 80, tween

Pemerian : Cairan kental, transparan, tidak berwarna,hampir

tidak mempunyai rasa.

Kelarutan : Mudah larut dalam air, dalam etanol (95%) P dalam

etil asetat P dan dalam methanol P, sukar larut dalam

parafin cair P dan dalam biji kapas.

Kegunaan : Sebagai emulgator fase air

Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat

HLB Butuh : 15

6. Methyl Paraben / Nipagin (Farmakope Indonesia III : 378)

Pemerian : Serbuk hablur halus, putih, hampir tidak berbau, tidak

punya rasa, agak membakar diikuti rasa tebal.

Titik Lebur : 125○ – 128○ C

Fungsi : Zat Pengawet

8


7. Propyl Paraben / Nipasol (Farmakope Indonesia III : 535)

Pemerian : Serbuk hablur putih, tidak berbau, tidak berasa.

Titik Lebur : 95○ – 98○ C

Fungsi : Zat Pengawet

8. Aquadest

Nama resmi : Aqua destilata

Nama lain : Air suling

RM/BM : H2O / 18,02

Pemerian : Cairan jernih, tidak berwarna, tidak berbau, tidak

mempunyai rasa.

Penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik

Kegunaan : Sebagai fase air

d. Alasan pemilihan bentuk sediaan

Kurkumin memiliki kestabilan yang rendah, dimana sensitive terhadap

cahaya, panas, pH, dan ion logam. Mikroenkapsulasi dapat digunakan untuk

mengatasi masalah yang berkaitan dengan kestabilan dan efek pewarnaan

kurkumin tersebut. Sediaan krim merupakan sediaan topikal yang bertujuan

memberikan efek lokal di kulit.

9


III. FORMULASI

1. Formula Akhir

III.1.1 Formula mikrokapsul

No

.

Nama Bahan Fungsi Jumlah

1 Kurkumin Zat aktif 1

2 Gelatin penyalut 1

3 Aquadest qs

III.1.2 Formula cream

No

.

Nama Bahan Fungsi Jumlah

1 Kurkumin Zat aktif 2 %

2 Cetyl alkohol Pengemulsi 20 %

3 Mineral oil Emolien 20 %

4 Span 80 Emulgator 0,5 %

5 Tween 80 Emulgator 4,5 %

6 Metil paraben Pengawet 0,4 %

7 Propil paraben Pengawet 0,08 %

8 Aquades ad Pelarut 100 %

2. Perhitungan

a. Mikrokapsul

No

.Nama bahan Kadar

Jumlah yang

ditimbang

untuk 1 tube

(10 g)

Jumlah untuk 1

bets (100.000

tube)

1 Kurkumin 0,2 g 20.000g

2 Gelatin 0,2 g 20.000 g

3 Aquades 4 ml 400 L

0,4 g mikrokapsul mengandung 0,2 g kurkumin

10


b. Perhitungan untuk pembuatan krim (1 tube 10 g) :

1. Mikrokapsul Kurkumin = 0,4 g

2. Basis krim 10 g – 0,4 g = 9,6 g

a. Cetyl alkohol =20

100x 9,6 g=1,92 g

b. Mineral oil = 20

100x 9,6 g=1,92 g

c. Span 80 = 0,5100

x 9,6 g=0,048 g

d. Tween 80 =4,5100

x 9,6 g=0,432 g

e. Metil Paraben (Nipagin) =0,4100

x 9,6 g=0,0384 g

f. Propil Paraben (Nipasol) =0,08100

x 9,6 g=0,00768 g

g. Aquades = 9,6 g – (1,92 + 1,92 + 0,048 + 0,432 + 0,0384 + 0,00768) g =

4,83392 g ~ 5 ml

No. Nama bahanPenimbangan untuk

1 tube (10 g)

Penimbangan untuk

1 bets (100.000

tube)

1 Mikrokapsul kurkumin 0,4 g 40 kg

2 Cetyl alkohol 1,92 g 192 kg

3 Mineral oil 1,92 g 192 kg

4 Span 80 0,048 g 4,8 kg

5 Tween 80 0,432 g 43,2 kg

6 Metil paraben 0,0384 g 3,84 kg

7 Propil paraben 0,00768 g 0,768 kg

8 Aquades 5 ml 500 L

3. Cara pembuatan

a. Siapkan kondisi ruang produksi pada grey area/kelas III. Syarat : jumlah

cemaran partikel/m3 » 0,5 µm, maksimal sebanyak 3,5 juta, cemaran partikel/m3

11


» 5 µm sebanyak 20 ribu, jumlah cemaran mikroba/m3 maksimal 500, efisiensi

saringan 95%, pertukaran udara > 20 kali/jam, humidif < 30% pada 70 ⁰F (21,1

⁰C)

b. Siapkan peralatan. Alat sudah dibersihkan dengan aqua typol 0,5%, etanol 75%

dan terakhir aqua kembali. Beri label “telah dibersihkan”. Set peralatan sesuai

dengan master formula untuk produk yang akan diproduksi. Beri label “siap

digunakan”.

c. Karyawan harus sehat dan tidak berpenyakit menular. Diruang ganti pakaian,

karyawan harus melepas sepatu, mencuci tangan dengan menggunakan cairan

antiseptic khusus, keringkan, lalu ganti pakaian rumah dengan pakaian khusus

produksi, kenakan tutup kepala, sarung tangan dan serta sepatu khusus.

Karyawan masuk ke ruang produksi melalui airlock khusus karyawan yang telah

dilengkapi air shower. Hal ini untuk mencegah perpindahan mikroba dari luar ke

ruang produksi. Masuk ke ruang produksi, sebelah ujung tidak boleh dalam

keadaan terbuka untuk mencegah aliran udara luar masuk ke ruang produksi

d. Bahan baku diambil dari gudang bahan baku. Kirim ke ruang penimbangan

kelas III mellalui airlock. Timbang sesuai dengan master formula. Cek oleh

kepala regu dan kepala unit. Setelah OK kirim ke ruang produksi melalui air

lock khusus bahan baku.

e. Bahan pengemas sekunder diambil dari gudang bahan kemas, desuai dengan

master formula / CPB produk yang akan diproduksi. Kirim ke ruang packing

sekunder (black area). Cetak no batch dan tanggal ED sesuai master formula.

Cek oleh kepala regu dan kepala unit. Kalau sudah OK baru siap untuk dipakai

mengemas produk

f. Semua bahan baku dan bahan pengemas yang diambil dari gudang penyimpanan

masing-masing telah mengalami QC terlebih dahulu pada masa karantina.

Bahan yang dipakai adalah yang telah lulus QC. Bila tidak memenuhi

spesifikasi standar, maka bahan harus direject, dimusnahakan langsung atau

dirusak terlebih dahulu.

g. Ruang Produksi

Timbang semua bahan

12


Mikrokapsul : Gelatin dilarutkan dalam air panas. Dispersikan kurkumin

kedalam larutan gelatin. Dicampur dalam alat homogenizer dengan

kecepatan 5000 rpm, selama 5 menit. Disemprot kering (fan 2,25

meter/detik, pompa 5 rpm, deblocker medium, suhu inlet 2000C dan

outlet920C).

Evaluasi mikrokapsul

Krim :

- Bahan yang larut minyak seperti cethyl alcohol, mineral oil, span

80, nipasol dicampur serta dileburkan pada suhu 700C menjadi

masa lemak

- Bahan yang larut air seperti tween 80, nipagin, aqudes dicampur

dan dipanaskan pada suhu 700C menjadi masa air

- Setelah kedua masa memiliki suhu 700C campurkan dengan

pengadukan dengan menambahkan masa minyak ke masa air

sampai terbentuk emulsi, pengadukan diteruskan hingga suhu

kamar

- Tambahkan mikroenkapsulasi kurkumin kedalam basis krim

aduk homogen.

Evaluasi krim

h. Bila produk sudah lulus uji, kemudian packing sekunder, wadah plastik

dimasukkan kedalam inner box lalu masukan ke outlet box (dus atau karton)

beri nomor registrasi batch dan expired date pada outbox checing terakhir.

i. Kirim ke gudang produk jadi, lakukan serah terima dari bagian produksi ke

bagian logistic

j. Evaluasi sediaan

4. Evaluasi

A. Evaluasi Mikrokapsul

1. Evaluasi ukuran dan distribusi ukuran partikel

Mikrokapsul ditempatkan dalam ayakan dan mesin pengayak digetarkan

dengan kecepatan 15 rpm selama 10 menit, ditimbang.

2. Evaluasi morfologi partikel

13


Mikrokapsul dilapisi Au dan Pd menggunakan fine coater (Polaron SC-

7610) kondisi vakum dan sampel diperiksa SEM.

3. Penentuan kadar air

Mikrokapsul dimasukkan moisture balance pada 1050C. Dilihat kadarairnya.

4. Penentuan kandungan kurkumin dalam mikrokapsul

5. Mikrokapsul digerus, dilarutkan dalam metanol dan diaduk dalam ultrasonik,

disaring. Filtrat diukur serapannya dengan Spektrofotometer UV-VIS.

B. Evaluasi Krim

Evaluasi Fisik

1. Organoleptis

Evaluasi organoleptis menggunakan panca indra, mulai dari bau, warna, tekstur

sedian, konsistensi pelaksanaan menggunakan subyek responden (dengan kriteria

tertentu) dengan menetapkan kriterianya pengujianya (macam dan item),

menghitung prosentase masing- masing kriteria yang di peroleh, pengambilan

keputusan dengan analisa statistik. Dilihat dengan adanya pemisahan fasa atau

pecahnya emulsi, bau tengik atau perubahan warna.

2. Homogenitas

Dengan cara meletakkan sedikit sediaan krim diantara 2 kaca objek dan

diperhatikan adanya partikel-partikel kasar atau ketidakhomogenan.

3. Viskositas

Dengan menggunakan viscometer Brookfield RV.

4. Evaluasi daya sebar

Dengan cara sejumlah zat tertentu di letakkan di atas kaca yang berskala.

Kemudian bagian atasnya di beri kaca yang sama, dan di tingkatkan bebanya, dan

di beri rentang waktu 1 – 2 menit. kemudian diameter penyebaran diukur pada

setiap penambahan beban, saat sediaan berhenti menyebar (dengan waktu tertentu

secara teratur).

5. Evaluasi penentuan ukuran droplet

Untuk menentukan ukuran droplet suatu sediaan krim ataupun sediaan emulgel,

dengan cara menggunakan mikroskop sediaan diletakkan pada objek glass,

14


kemudian diperiksa adanya tetesan – tetesan fase dalam ukuran dan

penyebarannya.

6. Uji aseptabilitas sediaan.

Dilakukan pada kulit, dengan berbagai orang yang di kasih suatu quisioner di buat

suatu kriteria , kemudahan dioleskan, kelembutan, sensasi yang di timbulkan,

kemudahan pencucian. Kemudian dari data tersebut di buat skoring untuk masing-

masing kriteria. Misal untuk kelembutan agak lembut, lembut, sangat lembut.

7. Uji stabilitas Krim

Dilakukan uji percepatan dengan:

- Agitasi atau sentrifugasi (mekanik) (Lachman, 1994)

Sediaan disentrifugasi dengan kecepatan tinggi (+ 3000 RPM).Amati adanya

pemisahan atau tidak. Menurut Becher: Sentrifugasi 3750 rpm, radius 10 cm, 5

jam sebanding dengan efek gravitasi 1 tahun, ultrasentrifugasi 25000 rpm atau

lebih sebanding dengan efek yang diamati selama umur normal emulsi/krim

- Manipulasi suhu (termik) (Lachman, 1994)

Prosedur: krim dioleskan pada kaca objek dan dipanaskan pada suhu 30, 40, 50,

60 dan 70oC. amati dengan bantuan indicator (ex: Sudan merah) mulai suhu

berapa terjadi pemisahan. Makin tinggi suhu, krim makin stabil.

8. Penentuan tipe emulsi

- Uji kelarutan warna (Martin, 1993)

Sedikit zat warna larut air, missal metien biru atau biru brillian CFC diteteskan

pada permukaan emulsi. Jika zat warna terlarut dan berdifusi homoge pada fase

external yang berupa air, maka tipe emulsi adalah M/A. Jika zat warna tampak

sebagai tetesan di fase internal, maka tipe emulsi adalah A/M. Hal yang terjadi

sebaliknya jika digunakan zat warna larut minyak (Sudan III).

- Uji pengenceran (Martin, 1993)

Uji ini dilakukan dengan mengencerkan emulsi dengan air.Jika emulsi tercampur

baik dengan air, tanpa memperlihatkan ketidakcampuran, maka tipe emulsi adalah

M/A. hal ini dapat dilakukan dengan mikroskop untuk memberikan visualisasi

yang baik tentang tidak adanya ketidakcampuran.

9. Uji kebocoran Tube (depkes RI 1995)

15


Pilih 10 tube krim, dengan segel khusus jika disebutkan.Bersihkan dan keringkan

baik-baik permukaan luar tiap tube dengan kain penyerap.Letakkan tube pada

posisi horizontal di atas lembaran kertas penyerap dalam oven dengan suhu diatur

pada 600+ 3o selama 8 jam.Tidak boleh terjadi kebocoran yang berarti selama atau

setelah pengujian selesai (abaikan bekas krim yang diperkirakan berasal dari

bagian luar dimana terdapat lipatan dari tube atau dari bagian luar dimana terdapat

lipatan dari tube atau dari bagian ulir tutup tube).Jika terdapat kebocoran pada

satu tube tidak lebih dari satu tube, ulangi pengujian dengan tambahan 20

tube.Pengujian memenuhi syarat jika tidak ada satupun kebocoran diamatai dari

10 tube pertama, atau kebocoran yang diamati tidak lebih dari satu dari 30 tube

yang diuji.

10. Isi minimum (depkes RI 1995)

Ambil contoh sebanyak 10 wadah berisi zat uji, hilangkan semua etiket yang

dapat mempengaruhi bobot pada waktu isi wadah dikeluarkan. Bersihkan dan

keringkan dengan sempurna bagian luar wadah dengan cara yang sesuai dan

timbang satu-persatu. Keluarkan isi secara kuantitatif dari masing-masing wadah,

potong ujung wadah, jika perlu cuci dengan pelarut yang sesuai, hati-hati agar

tutup dan bagian wadah lain tidak terpisah. Keringkan dan timbang kembali

masing-masing wadah kosong beserta bagian-bagiannya.Perbedaan antara kedua

penimbangan adalah bobot bersih isi wadah. Bobot bersih rata-rata isi dari 10

wadah tidak kurang dari bobot yang tertera pada etiket, dan tidak satu wadahpun

yang bobot bersihnya isinya kurang dari 90% dari bobot yang tertera pada etiket

untuk bobot 60 g atau kurang. Tidak kurang dari 95% dari bobot yang tertera pada

etiket untuk bobot lebih dari 60 g dan kurang dari 150 g. jika persyaratan ini tidak

dipenuhi, tetapkan bobot bersih isi 20 wadah tambahan. Bobot bersih rata-rata isi

dari 30 wadah tidak kurang dari bobot yang tertera pada etiket, dan hanya satu

wadah yang bobot bersih isinya kurang dari 90% dari bobot yang tertera pada

etiket untuk bobot 60 g atau kurang. Tidak kurang dari 95% dari bobot yang

tertera pada etiket untuk bobot lebih dari 60 g dan kurang dari 150 g

Evaluasi Kimia

1. Evaluasi pH (depkes RI,1995)

16


Evaluasi pH menggunakan alat pH meter, dengan cara perbandingan 60 g : 200 ml

air yang di gunakan untuk mengencerkan , kemudian aduk hingga homogen, dan

diamkan agar mengendap, dan airnya yang di ukur dengan pH meter, catat hasil

yang tertera pada alat pH meter.

2. Penetapan Kadar Zat aktif

Kadar zat aktif diukur dengan spektrofotometer UV Vis.

Evaluasi Biologi

Efektivitas anti mikroba

Lakukan penetapan angka lempeng total dengan menggunakan Metoda lempeng.

17


IV. ASPEK KEFARMASIAN

1. Aspek Industri

a. Perencanaan

Pihak pemasaran akan mengetahui keadaan pasar terhadap obat yang diproduksi dan

bila terjadi peningkatan permintaan maka unit pemasaran akan memberitahukan

kepada pihak atau unit produksi.

b. Pengadaan

Bila akan dilakukan produksi panitia pengadaan bagian gudang mempersiapkan

semua bahan yang diperlukan. Di gudang bahan baku disimpan di tempat yang

sesuai dengan kestabilan dan sifat dari zat aktif atau bahan tersebut. Dimana, tablet

propanolol disimpan dalam wadah tertutup rapat dan terlindung dari cahaya.

c. Produksi

Dalam produksi obat dilakukan oleh bagian PPIC kemudian bagian PPIC

mengeluarkan surat untuk memproduksi sediaan dan catatan pengelolaan batch ke

bagian produksi serta surat permintaan pemesanan barang ke gudang. Bagian

produksi akan memproduksi setelah semua bahan diperiksa QC dan dinyatakan

memenuhi syarat dan akan di produksi sesuai CPOB. Selama produksi dilakukan

IPC dan QC.

d. Pemasaran

Produksi yang telah jadi akan dikeluarkan berdasarkan permintaan PBF,

pengeluaran berdasarkan FIFO & FEFO.

2. Aspek Rumah Sakit

Pengadaan didasarkan berdasarkan perencanaan yang diusulkan ke IFRS, jika

produk pada gudang sudah berkurang jumlahnya maka dipesan ke PBF.Setelah barang

diterima, dilakukan pengecekan jumlah kemasan, No Reg dan ED. Produk disimpan di

gudang berdasarkan sistem FIFO & FEFO.Obat diserahkan ke tangan pasien disertai

informasi mengenai obat tersebut.

18


3. Aspek Apotek

Bila persediaan obat telah berkurang di gudang maka obat dipesan ke PBF. Barang

yang telah diterima akan dicek, dicatat, dan dilakukan pembukuan. Kemudian disimpan di

gudang dan dikeluarkan berdasarkan sistem FIFO & FEFO.

4. Aspek Undang-undang

1. Menurut Permenkes RI No. 949/Menkes/Per/VI/2000

Obat bebas (obat OTC : Over The Counter) merupakan obat yang ditandai dengan

lingkaran berwarna hijau dengan tepi lingkaran berwarna hitam

Obat bebas umumnya berupa suplemen vitamin dan mineral, obat gosok, beberapa

analgetik-antipiretik, dan beberapa antasida. Obat golongan ini dapat dibeli bebas di

Apotek, toko obat dan warung.

2. SK Menkes No. 193/kab/B.VII/71 tanggal 21 Agustus 1971 tentang Peraturan

Pembungkusan dan Penandaan Obat, disebutkan antara lain:

Pasal 3 (2) : pada bungkus luar dan wadah obat jadi atau obat paten dan bahan

kontras harus dicantumkan tanda atau etiket yang menyebutkan nama

atau nama dagang obat, bobot netto atau volume obat, komposisi obat,

dan susunan kuantitatif zat-zat berkhasiat, nomor pendaftaran, nomor

batch, dosis, cara penggunaan, indikasi sebagaimana telah disetujui pada

saat pendaftaran, kontraindikasi yang telah ditetapkan oleh pemerintah

unutk dicantumkan, nama pabrik dan laamatnya (sedikitnya nama kota

dan negaranya, cara penyimpanan, batas kadaluarsa dan tanda-tanda lain

yang dianggap perlu.

(5) : Keterangan-keterangan yang dicantumkan pada pembungkus, etiket,

wadah dan brosur harus sesuai dengan kenyataan.

Pasal 5 (1) : Pada etiket dan aatu pembungkus obat yang hanya dapat dijual dengan

resep dokter, dokter gigi, atau dokter hewan harus dicantumkan :

“Hanya Dengan Resep Dokter”

5. ASPEK GMP

19


Pedoman CPOB sesuai dengan Badan POM meliputi 12 aspek yaitu: manajemen

mutu, personalia, bangunan dan fasilitas, peralatan, sanitasi dan hygiene, produksi,

pengawasan mutu, inspeksi diri dan audit mutu, penanganan keluhan produk dan penarikan

kembali produk dan produk kembalian, dokumentasi, pembuatan dan analisis berdasarkan

kontrak, serta kualifikasi dan validasi.

1. Manajemen Mutu

Dalam pembuatan obat ini, industry farmasi harus menyesuaikan dengan tujuan

penggunaanya, memenuhi persyaratan yang tercantum dalam dokumen izin edar dan tidak

menimbulkan resiko yang membahayakan pengguna.Manajemen mutu harus dapat

mencapai tujuan mutu secara konsisten yang didesain secara menyeluruh dan ditetapkan

secara benar.

Unsur dasar manajemen mutu adalah struktur organisasi, prosedur, proses dan sumber

daya. Tindakan sistematis dilakukan untuk mendapatkan kepastian dengan tingkat

kepercayaan yang tinggi, sehingga produk yang dihasilkan selalu memenuhi persyaratan

yang telah ditetapkan.Keseluruhan tindakan tersebut disebut Pemastian Mutu.

Dalam aspek manajemen mutu terdapat hal-hal penting, yaitu:

a. Pemastian Mutu (QA)

Pemastian mutu merupakan totalitas semua pengukuran yang dibuat dengan tujuan

untuk memastikan bahwa tablet lepas lambat ini dihasilkan dengan mutu yang sesuai

dengan tujuan pemakaiannya.

b. Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB)

Bagian dari pemastian mutu yang memastikan bahwa tablet lepas lambat ini dibuat

dan dikehendaki secara konsisten untuk mencapai standar mutu yang sesuai dengan tujuan

penggunaan dan dipersyaratkan dalam izin edar dan spesifikasi produk. CPOB mencakup

semua produksi dan pengawasan mutu.

c. Pengawasan Mutu (QC)

Bagian dari CPOB yang berhubungan dengan pengambilan sampel, spesifikasi dan

pengujian yang diperlukan dan relevan telah dilakukan dan bahan yang belum diluluskan

tidak digunakan serta produk yang belum diluluskan tidak dapat dijual atau dipasok

sebelum mutunya dinilai dan dinyatakan memenuhi syarat. Fungsi pengawasan mutu

bersifat independen dari bagian lain.

20


d. Pengkajian Mutu Produk

Pengajian mutu produk dilakukan secara berkala terhadap semua obat terdaftar,

temasuk produk ekspor untuk membuktikan konsistensi proses, kesesuain dari spesifikasi

bahan awal, bahan pengemas dan obat jadi, untuk melihat trend dan mengidentifikasi

perbaikan, ini dilakukan tiap tahun dan didokumentasikan, dengan mempertimbangkan

kajian ulang sebelummya.

2. Personalia

Jumlah karyawan yang ditetapkan harus memiliki cukup pengetahuan, keterampilan

dan kemampuan sesuai dengan bidangnya, memiliki kesehatan mental dan fisik yang baik

sehingga mampu melaksanakan tugasnya secara professional dan sebagaimana mestinya,

serta mempunyai sikap dan kesadaran tinggi untuk melaksanakan sesuai CPOB.

Hal-hal yang harus diperhatikan adalah:

a. Organisasi, kualifikasi dan tanggung jawab

Bagian produksi dan bagian pengawasan mutu dalam struktur organisasi dipimpin

oleh apoteker yang berbeda agar tanggung jawab dan wewenang kedua bagian tersebut

jelas.Masing-masing bagian diberi wewenang penuh dan sarana yang cukup untuk

melaksanakan tugasnya secara efektif dan efisien. Kedua bagian tersebut tidak boleh

mempunyai kepentingan lain di luar organisasi pabrik, sehingga dapat menghambat,

membatasi tanggung jawab bagian tersebut, dan menimbulkan pertentangan kepentingan

pribadi atau financial. Selain itu, seorang manager produksi dan pengawasan mutu harus

seorang apoteker yang terampil, terlatih dan memiliki pengalaman praktis yang memadai

dibidang industri farmasi dan keterampilan dalam kepemimpinan sehingga memungkinkan

melaksanakan tugas secara professional.

Seorang manager produksi memiliki wewenang serta tanggung jawab penuh untuk

mengelola produksi oabta, bertanggung jawab atas kualitas obat, baik dengan manager

pengawasan mutu maupun manager teknik. Seorang manager pengawasan mutu memiliki

wewenang dan tanggung jawab penuh dalam seluruh tugas pengawasan mutu yaitu dalam

penyusunan verifikasi dan pelaksanaan seluruh prosedur pengawasan mutu. Selain itu,

seorang manager pengawasan mutu memiliki wewenang untuk meluluskan bahan awal,

21


produk antara, produk ruahan dan obat jadi bila produk itu sesuai dengan spesifikasinya,

atau menolaknya bila tidak cocok dengan spesifikasinya atau bila tidak dibuat sesuai

dengan prosedur yang disetujui dan kondisi yang ditentukan.

Manager produksi dan manager pengawasan mutu bersama-sama bertanggung

jawab atau ikut bertanggung jawab dalam penyusunan dan pengesahan prosedur-prosedur

tertulis, pemantauan dan pengawasan lingkungan pembuatan obat, kebersihan pabrik dan

validasi proses produksi, kalibrasi alat-alat pengukur, latihan personalia, pemberian

persetujuan terhadap pemasok bahan dan kontraktor, pengamanan produk dan bahan

terhadap kerusakan dan kemunduran mutu dan dalam penyimpanan catatan-catatan.

Tenaga penunjang untuk membantu tenaga inti di atas, ditunjuk tenaga yang

terampil dalam jumlah yang sesuai untuk melaksanakan supervise langsung dibagian

produksi dan pengawasan mutu. Disamping staf tersebut diatas tersedia tenaga yang terlatih

secara teknis dalam jumlah yang memadai untuk melaksanakan kegiatan produksi dan

pengawasan mutu yang sesuai dengan prosedur dan spesifikasi yang telah ditentukan, serta

memahami petunjuk kerja yang tertulis.Tanggung jawab diberikan kepada setiap karyawan

tidak boleh berlebihan sehingga dapat mecegah timbulnya resiko terhadap mutu obat.

b. Pelatihan

Pelatihan diberikan pada seluruh karyawan, baik yang berhubungan langsung

dengan proses produksi obat maupun tidak. Karyawan dilatih mengenai kegiatan yang

sesuai dengan tugasnya dan prinsip CPOB.Pelatihan ini diberikan oleh tenaga ahli.

Latihan mengenai CPOB dilakukan secara berkesinambungan dan dengan frekuensi

yang memadai untuk menjamin agar para karyawan memahami dan mengerti betul dengan

persyaratan CPOB dilaksanakan menurut program tertulis yang telah disetujui oleh

manager produksi dan manager pengawasan.

3. Bangunan dan fasilitas

Bangunan untuk pembuatan obat memiliki ukuran, rancang bangunan, konstruksi

serta letak yang memadai sehingga memudahkan dalam pelasanaan kerja, pembersihan dan

pemeliharaan yang baik. Sarana kerja yang memadai diperlukan untuk meminimalkan

resiko terjadinya kekeliruan, pencemaran silang dan berbagai kesalahan lain yang dapat

menurunkan mutu sehingga dapat dihindarkan dan dkendalikan.

Syarat-syarat bangunan dan fasilitas menurut CPOB adalah sebagai berikut:

22


Lokasi bangunan dirancang untuk mencegah terjadinya pencemaran dari

lingkungan sekitar, seperti pencemaran dari udara, tanah dan air.

Gedung dirancang dan dipelihara agar terlindung dari pengaruh cuaca, banjir,

rembesan melalui tanah serta masuk dan bersarangnya hewan.

Pertimbangan dalam menentukan rancang bangunan dan tata letak bangunan adalah

sebagai berikut:

a. Kesesuaian dengan kegiatan lain, yang dilakukan dalam sarana yang sama atau

dalam sarana yang berdampingan.

b. Tata letak ruang yang sedemikian rupa untuk memungkinkan kegiatan produksi

dapat dilaksanakan secara efektif dan efisien.

Permukaan bagian dalam ruangan, dinding, lantai dan langit-langit di desain licin,

bebas dari keretakan dan sambungan terbuka serta mudah dibersihkan serta didesinfeksi.

Lantai dan dinding di daerah pengolahan dibuat dari bahan kedap air, permukaannya rata

dan memungkinkan pembersihan secara cepat dan efisien. Sudut-sudut antara dinding dan

langit-langit dalam daerah-daerah kritis dibentuk lekungan. Bangunan mendapatkan

penerangan yang efektif dan memiliki ventilasi dengan fasilitas pengendali udara.

Pencegahan kontaminasi silang dilakukan terhadap bahan biologi aktif atau produk

obat seperti steroid tertentu atau bahan sitotoksik yang dalam jumlah sangat sedikit dapat

menyebabkan sfek fisiologis.

Pembagian kelas ruangan dilakukan untuk memisahkan ruangan di dalam bangunan

produksi, seperti ruangan ganti pakaian, ruangan bahan baku dan ruangan pengolahan

produksi. Tersedianya sarana penyimpanan dengan kondisi khusus, seperti suhu,

kelembaban dan keamanan tertentu.Pembuatan saluran air limbah cukup besar dan

mempunyai bak control yang baik.

4. Peralatan

Peralatan yang digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat ini memiliki

rancang bangunan dan konstruksi yang tepat, ukuran yang memadai serta ditemparkan

dengan tepat, sehingga mutu yang dirancang seragam dari batch ke batch serta untuk

memudahkan pembersihan dan peralatan.

23


a. Desain dan kontruksi

- Peralatan yang digunakan tidak bereaksi atau menimbulkan akibat bagi bahan

yang diolah.

- Peralatan dapat dibersihkan dengan mudah baik bagian dalam maupun bagian

luar serta peralatan tersebut menimbulkan akibat yang merugikan terhadap

produk.

- Peralatan yang digunakan dalam pengolahan bahan kimia yang mudah

terbakar, ditempatkan di daerah dimana digunakan bahan yang mudah

terbakar, dilengkapi dengan perlengkapan elektris yang kedap eksplosif serta

dibumikan dengan sempurna.

- Peralatan yang digunakan untuk menimbang, mengukur, menguji dan

mencatat, dikalibrasi menurut suatu program dan prosedur yang tepat.

b. Pemasangan dan penempatan

- Pemasangan dan penempatan peralatan diatur sedemikian rupa sehingga

proses produksi dapat berjalan dengan efektif dan efisien.

- Saluran air, uap, udara bertekanan atau hampa udara hendaklah dipasang

sedemikian rupa sehingga mudah dicapai selama kegiatan berlangsung.

- Tiap peralatan utama diberi nomor pengenal yang jelas.

- Semua pipa, tangki, selubung pipa uap atau pipa pendingin diberi isolasi yang

baik untuk mencegah kemungkinan terjadinya cacat dan memperkecil

kehilangan energi.

- Sistem-sistem penunjang seperti sistem pemanasan, ventilasi, pengatur suhu,

udara, air minum, kemurnian air, penyulingan air dan fasilitas yang lainnya

divalidasi untuk memastikan bahwa sistem-sistem tersebut senantiasa

berfungsi sesuai dengan tujuan.

c. Pemeliharaan

- Peralatan dirawat menurut jadwal yang tepat agar tetap berfungsi dengan baik

dan mencegah terjadinya pencemaran yang dapat merubah identitas, mutu

atau kemurnian produk.

- Prosedur-prosedur tertulis untuk perawatan peralatan dibuat dan dipatuhi.

- Catatan mengenai pelaksanaan pemeliharaan dan pemakaian suatu peralatan

utama dicatat dalam buku catatan harian. Catatan untuk peralatan yang

24


digunakan khusus untuk satu produk saja, dimasukkan kedalam catatan

produksi batch produk tertentu.

-

5. Sanitasi dan Hygiene

Tingkat sanitasi dan hygiene yang tingi diterapkan pada setiap aspek pembuatan

obat. Ruang lingkup santitasi dan hygiene meliputi personalia, bangunan, peralatan dan

perlengkapan, produksi serta wadahnya, setiap hal yang dapat merupakan sumber

pencemaran produk.Sumber pencemaran dihilangkan melalui suatu program sanitasi

dan hygiene yang menyeluruh dan terpadu.

a.Personalia

1. Semua karyawan menjalani pemeriksaan kesehatan sebelum dan selama

bekerja, dan pemeriksaan mata secara berkala.

2. Semua karyawan menerapkan hygiene perorangan yang baik.

3. Tiap karyawan yang mengidap suatu penyakit yang dapat merugikan kualitas

produk dilarang menangani bahan-bahan sampai sembuh kembali.

4. Semua karyawan melaporkan keadaan yang dapat merugikan produk.

5. Pemakaian sarung tangan untuk menghindari sentuhan langsung antara tangan

dengan bahan dan produk.

6.Karyawan menggunakan pakaian pelindung untuk keamanan sendiri.

7.Hanya petugas yang berwenang yang boleh memasuki bangunan dan fasilitas

daerah terbatas.

8.Karyawan diinstruksikan agar mencuci tangan sebelum memasuki daerah

produksi.

9.Merokok, makan dan minum dilarang didaerah produksi, laboratorium, dan daerah

lain yang dapat merugikan produk

10.Prosedur perorangan diberlakukan bagi semua orang.

b. Bangunan dan fasilitas

- Gedung dirancang dan dibangun dengan tepat untuk memudahkan pelaksanaan

sanitasi yang baik.

-Toilet dengan ventilasi yang tersedia cukup

-Tempat penyimpanan pakaian memadai.

25


-Tempat pencucian diletakkan diluar daerah steril.

-Penyimpanan, penyiapan dan konsumsi makanan dibatasi didaerah khusus dan

memenuhi standar kebersihan.

-Sampah tidak boleh dibiarkan menumpuk dan dikumpulkan dalam wadah yang

sesuai.

-Rodentisida, insektisida, bahan fumigasi, dan bahan pembersih tidak boleh

mencemari peralatan dan bahan.

-Ada prosedur tertulis (SOP/ Standard Operation Prosedure) yang menunjukkan

penanggung jawab sanitasi dan hygiene.

c. Pembersihan dan Peralatan

-Peralatan dibersihkan, dijaga dan disimpan dalam kondisi yang bersih serta

diperiksa kembali kebersihannya sebelum dipakai.

-Pembersihan dilakukan dengan cara vakum atau basah, dan sedapat mungkin

dihindari pencemaran produk.

-Pembersihan dan penyimpanan alat dan bahan pembersih dilakukan dalam ruangan

yang terpisah dari pengolahan.

-Prosedur yang tertulis untuk pembersihan dan sanitasi dibuat, dipatuhi dan

dilaksanakan.

- Catatatn pembersihan, sanitasi, sterilisasi dan inspeksi diri disimpan.

Prosedur sanitasi dan hygiene divalidasi dan dievaluasi secara berkala

untukmemastikan prosedur yang bersangkutan cukup efektif dan selalu memenuhi

persyaratan.

6. Produksi

Produksi dilaksanakan dengan prosedur yang telah ditetapkan yang dapat menjamin

produk obat yang memenuhi spesifikasi yang ditentukan.

a. Bahan Awal

Semua pemasukan, pengeluaran dan sisa bahan dicatat, meliputi keterangan

mengenai persediaan.

Setiap bahan awal ditetapkan memenuhi spesifikasi dan diberi label dengan

nama yang dinyatakan dalam spesifikasi.

26


Untuk setiap kiriman dan batch diberi nomor rujukan yang menunjukkan

identitas yang jelas.

Pada saat penerimaan barang dilakukan pemeriksaan visual, dan contoh yang

diambil petugas, diuji terhadap spesifikasi bahan yang bersangkutan.

Kiriman bahan awal dikarantina sampai disetujui dan diluluskan untuk

dipakai.

Label dipasang oleh petugas yang ditunjuk oleh penanggung jawab

pengawasan mutu.

Persediaan awal diperiksa dalam selang waktu tertentu.

Bahan awal yang tidak stabil oleh pengaruh suhu, disimpan dalam suhu

udara yang diatur.

Bahan awal yang cenderung rusak potensinya dalam penyimpanan

dinyatakan batas umurnya.

Pengeluaran bahan awal dilakukan oleh petugas yang berwenang.

Tersedianya daerah penyerahan yang tersisa untuk mencegah adanya

kontaminasi silang.

Semua bahan awal yang tidak memenuhi syarat diberi tanda silang, disimpan

terpisah dan secepatnya dimusnahkan atau dikembalikan ke pemasok.

b. Validasi proses

Semua proses produksi di validasi dengan tepat dan dilaksanakan dengan

tepat menurut prosedur yang telah ditetapkan dan hasilnya disimpan.

Sebelum suatu proses pengolahan induk ditetapkan, dilakukan langkah-

langkah untuk membuktikan kecocokan dengan pelaksanaan produksi.

Perubahan peralatan atau bahan disertai dengan tindakan validasi ulang.

Proses dan prosedur yang kritis dievaluasi kembali secra rutin.

c. Pencemaran

Pencemaran kimiawi atau mikroba terhadap suatu obat yang dapat merugikan

kesehatan atau mengurangi daya terapetik atau mempengaruhi kualitas suatu produk,

tidak dapat diterima.

27


d. Sistem penomoran batch dan lot

Sistem penomoran dijabarkan secara rinci

Sistem penomoran saling berkaitan dengan produk yang dibuat.

Sistem penomoran menjamin bahwa nomor tidak digunakan berulang dan

memudahkan penandaan suatu produk bila terjadi sesuatu.

Pemberiaan nomor dicatat dalam buku harian.

e. Penimbangan dan penerimaan

Metode penanganan, penimbangan, perhitungan dan penyerahan bahan dan

produk tercakup dalam prosedur tertulis.

Semua pengeluaran bahan dan produk didokumentasikan.

Bahan dan produk yang boleh diserahkan hanya yang telah diluluskan oleh

pengawasan mutu.

Sebelum dilakukan penimbangan dilakukan pemeriksaan terhadap

penandaan.

Kapasitas, ketepatan, dan ketelitian alat timbang sesuai dengan jumlah

bahan.

Pada saat penimbangan, pengukuran dilakukan pembuktian kebenaran

ketepatan identitas dan jumlah bahan.

Kebersihan tempat penimbangan dan penyerahan dijaga.

Penimbangan dan penyerahan menggunakan peralatan yang cocok dan

bersih.

Bahan baku yang diserahkan diperiksa ulang untuk meminimalkan resiko

penyalahgunaan dan kesalahan bahan baku yang akan diproduksi.

f. Pengembalian

Semua bahan awal, bahan pengemas, produk antara dan produk ruahan

yang dikembalikan ke gudang penyimpanan adalah produk yang memenuhi

persyaratan spesifikasi yang ditetapkan dan didokumentasikan dengan cara benar

serta direkonsiliasi.

28


g. Pengolahan

Semua bahan yang dipakai diperikasa dahulu.

Kondisi daerah pengolahan dipantau dan dikendalikan.

Peralatan yang digunakan diperiksa terlebih dahulu.

Semua kegiatan pengolahan mengikuti prosedur tertulis yang telah ditentukan

dan penyimpanan dilaporkan dengan alasan dan penjelasan.

Wadah dan penutup bahan dan produk bersih.

Semua wadah dan peralatan yang berisi bahan dan produk diberi label yang

tepat.

Semua produk diberi label yang tepat dan dikarantina sampai diluluskan oleh

bagian pengawasan mutu.

Seluruh pengawasan dalam proses harus dicatat dan diteliti.

Hasil sesungguhnya dicatat dan dicocokkan dengan hasil teoritis.

Dalam seluruh tahap pengolahan harus diperhatikan masalah pencemaran

silang.

7. Pengawasan mutu

Pengawasan mutu merupakan bagian yang esensial dari CPOB agar tiap bahan

obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang telah ditetapkan. Tugas pokok

pengawasan mutu meliputi penyusunan prosedur, penyiapan, instruksi, menyusun

rencana pengambilan seperti meluluskan atau menolak bahan-bahan produk, meneliti

catatan sebelum produk didistribusikan, menetapakan kadar kadaluarsa, mengevaluasi

pengujian ulang, menyetujui penunjukan pemasok, mengevaluasi keluhan, menyediakan

baku pembanding, menyimpan catatan, mengevaluasi obat kembalian, ikut serta pada

program inspeksi diri dan memberikan rekomendasi untuk pembuatan obat oleh pihak

lain atas dasar kontrak.

Didalam pengawasan mutu, hal-hal yang diperhatikan adalah sebagai berikut:

1. Cara berlaboratorium pengawasan mutu yang baik.

Laboratorium pengujian meliputi bangunan dan alat-alat penunjang lengkap dan

memadai, personalia terlatih dan bertanggung jawab, peralatan instrument yang cocok

untuk prosedur dan kalibrasi secara berkala, pereaksi dan media pembiakan yang sesuai

dengan monografi yang bersangkutan, spesifikasi dan prosedur pengujian yang

29


divalidasi dengan fasilitas yang digunakan, catatan pengujian menyangkut seluruh aspek

yang diperlukan dan contoh tertinggal yang disimpan dipergunakan dalam pengujian

selanjutnya.

2. Pengawasan terhadap bahan awal, produk antara, produk ruahan dan obat jadi

Yang harus diperhatikan dalam hal ini adalah spesifikasi, cara pengambilan contoh

pengujian terhadap bahan baku, pengemasan, produk antara, produk ruahan dan obat

jadi, uji sterilisasi untuk produk steril, uji pirogenitas serta pengawasan lingkungan

secara berkala terhadap mutu kimiawi dan mikrobiologi dari air dan lingkungan

produksi.

3. Dokumentasi

Dokumentasi penting yang berkaitan dengan pengawasan mutu, yang berisi:

spesifikasi, prosedur pengambilan sampel, prosedur pencatatan dan pengujian (termasuk

lembar kerja analisis dan atau buku catatan laboratorium) laporan dan atau sertifikat

analisis/ data pemantauan lingkungan (bila diperlikan), catatan validasi metoda analisis

(bila diperlukan), prosedur dan catatan kalibrasi instrument serta perawatan peralatan.

Semua dokumentasi yang terkait catatan bets disimpan selama 1 tahun setelah tanggal

daluarsa bets bersangkutan.

4. Pengambilan sampel

Pengambilan sampel merupakan kegiatan yang penting dari sistem pemastian

mutu. Personil yang mengambil sampel harus memperoleh pelatihan awal dan pelatihan

secara berkala. Pengambilan sampel dilakukan terhadap bahan awal dan bahan

pengemas. Jumlah sampel yang diambil hendaknya ditentukan secara statistic dan

dicantumkan dalam pola pengambilan sampel. Kegiatan pengambilan sampel dilakukan

sedemikian rupa untuk mencegah terjadinya kontaminasi atau efek lain yang

berpengaruh terhadap mutu.

Sampel pertinggal dengan identitas yang lengkap yang mewakili tiap bets bahan

awal. Untuk sampel produk jadi disimpan dalam kondisi yang sama dengan kondisi

pemasaran sebagaimana yang tertera pada label. Jumlah sampel tertinggal minimal 2

kali dari jumlah yang dibutuhkan untuk pengujian, kecuali uji sterilitas. Sampel

tertinggal dari tiap bets hendaknya disimpan hingga 1 tahun setelah tanggal daluarsa,

untuk sampel bahan awal disimpan 2 tahun setelah tanggal pelulusan produk terkait, bila

stabilitasnya memungkinkan.

30


5. Persyaratan pengujian

Pengujian dilakukan terhadap bahan awal, bahan pengemas, produk antara,

produk ruahan dan produk jadi sesuai dengan spesifikasi yang telah ditetapkan.

Pengendalian terhadap lingkungan dilakukan sebagai berikut: pemantauan

terhadap air untuk proses dilakukan secara berkala, pemantauan terhadap lingkungan

produksi dilakukan secara berkala, pemantauan terhadap lingkungan sekitar area

produksi untuk mendeteksi produk lain yang dapat mencemari produk yang dilakukan

secara berkala, dan pengendalian cemaran udara.

Semua bahan pengawasan selama proses dilakukan menurut metode yang

disetujui oleh badan pengawasan mutu dan hasilnya dicatat. Setelah batas waktu

penyimpanan untuk bahan awal, produk antara, produk ruahan dan produk jadi

tersebut habis dilakukan pengujian ulang.Berdasarkan hasil uji tersebut bahan atau

produk dapat diluluskan kembali untuk digunakan atau ditolak. Bila bahan disimpan

pada kondisi tidak sesuai, bahan tersebut diuji ulang dan dinyatakan lulus sebelum

digunakan selama proses.

Dilakukan pengujian bahan tambahan pada produk jadi hasil pengolahan

ulang.Bagian pengawasan muutu ikut serta dalam pembuatan prosedur pengolahan

induk dan prosedur pengemasan induk.

Studi stabilitas dirancang untukl mengetahui stabilitas dari produk, dan

program ini dipatuhi dan mencakup jumlah, kondisi penyimpanan, dan metode

pengujian. Penelitian stabiliatas dilakukan terhadap produk baru, kemasan baru,

perubahan formula dan batch yang diluluskan.

8. Inspeksi Diri dan Audit Mutu

Tujuan dari audit diri adalah untuk melakukan penilaian apakah seluruh aspek

produksi dan pengendalian mutu selalu memenuhi CPOB. Hal-hal yang harus

diperhatikan adalah mecakup karyawan, bangunan, penyimpanan, bahan awal obat dan

obat jadi, peralatan, produksi, pengawasan mutu, dokumetasi, pemeliharaan gedung dan

peralatan.

Tim inspeksi diri ditunjuk oleh pemimpin perusahaan sekurang-kurangnya tiga

orang dari bidang yang berlainan dan paham mengenai CPOB.Pelaksanaan dan selang

waktu inspeksi diri sesuai kebutuhan, sekurang-kurangnya sekali dalam setahun.

31


Laporan inspeksi diri mencakup hasil, penilaian, kesimpulan dan usulan tindakan

perbaikan.Tindak lanjut inspeksi diri berdasarkan laporan dilakukan oleh pemimpin

perusahaan.

Audit mutu berguna sebagai pelengkap dari inspeksi diri, yang meliputi

pemeriksaan dan penilaian semua atau sebagian dari sistem managemen mutu dengan

tujuan spesifikasi untuk meningkatkan mutu, dilaksanakan oleh spesialis dari luar atau

independen atau tim khusus. Audit mutu diperluas terhadap pemasok dan penerima

kontrak. Daftar pemasok yang disetujui ditinjau ulang secara berkala dan dievaluasi

secara teratur.

9. Penanganan Terhadap Produk, Penarikan Kembali Produk dan Produk

Kembalian

Penarikan kembali produk jadi berupa penarikan kembali satu atau beberapa batch.

Hal ini dilakukan bila ada produk yang menimbulkan efek samping atau masalah medis

lainnya yang menyangkut fisik, reaksi-reaksi alergi, efek toksik. Penanganan keluhan

dan laporan dicatat dan secepatnya ditangani kemudian dilakukan penelitian dan

evaluasi.Tinjak lanjut dilakukan berupa tindakan perbaikan, penarikan obat dan

dilaporkan kepada pemerintah yang berwenang.

Obat kembalian dapat dikelompokkan sebagai berikut: yang masih memenuhi

spesifikasi yang dapat digunakan, yang dapat diolah ulang dan yang tidak dapat diolah

ulang. Prosedur penanganan produk kembalian mencakup jumlah, karantina, penelitian,

pengolahan kembali, pemeriksaan dan pengawasan mutu yang seksama.Obat kembalian

yang tidak dapat diolah ulang dimusnahkan dan dibuat prosedur. Pencatatan dilakukan

untuk penanganan obat kembalian dan dilaporkan dan setiap pemusnahan dibuat berita

acara yang ditanda tangani oleh pelaksana dan saksi.

10. Dokumentasi

Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari sistem informasi dan

managemen yang meliputi spesifikasi bahan baku, bahan pengemas, produk antara,

produk ruahan dan obat jadi, dokumen dalam produksi, dokumen dalam pengawasan

mutu, dokumen penyimpanan dan distribusi, dokumen dalam pemeliharaan,

pembersihan dan pengendalian ruangan serta peralatan, dokumen dalam pengamanan

32


keluhan obat dan obat jadi, dokumen untuk peralatan khusus, prosedur dan catatan

tentang inspeksi diri, pedoman dan catatan tentang pelatihan CPOB bagi karyawan.

11. Pembuatan dan Analisis Berdasarkan Kontrak

Dilakukan untuk menghindari kesalahpahaman yang dapat menyebabkan produk atau

pekerjaan dengan mutu yang tidak memuaskan. Kontrak tertulis antara pemberi dan

penerima kontrak dibuat secara jelas menentukan tanggung jawab dan kewajiban

masing-masing pihak. Kontrak menyatakan secara jelas prosedur pelulusan tiap bets

produk yang menjadi tanggung jawab kabag pemastian mutu (QA).

12. Kualifikasi dan Validasi

a. Kualifikasi

a. Kualifikasi Desain (KD)

Merupakan unsur pertama dalam melakukan validasi terhadap fasilitas, sistem

atau peralatan yang baru.

b. Kualifikasi Instalasi (KI)

Dilakukan terhadap fasilitas, sistem dan peralatan baru atau yang

dimodifikasi. Persyaratan minimal untuk melakukan KI adalah: instalasi

peralatan, pipa dan sarana penunjang dan instrument sesuai spesifikasi dan

gambar teknik yang didesain; pengumpulan dan penyusunan dokumen

pengoperasian dan perawatan peralatan dari pemasok; ketentuan dan

persyaratan kalibrasi; dan verifikasi bahan konstruksi.

c. Kualifikasi Operasional (KO)

KO dapat dilakukan setelah KI. KO minimal mencakup: pengujian tentang

proses sistem dan peralatan; dan pengujian yang meliputi satu atau beberapa

kondisi yang mencakup batas operasional atas dan bawah. Penyelesaikan

formal KO mencakup: kalibrasi, prosedur, pengoperasian dan pembersihan,

pemilihan operator dan perawatan preventif. Penyelesaian KO fasilitas, sistem

dan peralatan dilengkapi dengan persetujuian tertulis.

d. Kualifikasi Kinerja (KK)

KK dilakukan setelah KO selesai, meskipun dalam beberapa kasus KK

disatukan dengan KO. KK minimal mencakup: pengujian dengan

33


menggunakan bahan baku, bahan pengganti yang memenuhi spesifikasi atau

produk simulasi yang dilakukan berdasarkan pengetahuan tentang proses,

fasilitas, sistem dan peralatan; dan uji yang meliputi satu atau beberapa

kondisi yang mencakup batas atas dan bawah.

e. Kualifikasi fasilitas, peralatan dan sistem terpasang yang telah operasional

Agar dapatmendukung dan memverifikasi parameter operasional dan batas

variable kritis pengoperasian alat. Kalibrasi, prosedur, pengoperasian dan

pembersihan, perawatan preventif serta prosedur dan catatan pelatihan

operator didokumentasikan.

b. Proses Validasi

Terdapat 3 macam cara untuk melakukan validasi proses:

1) Validasi Prospektif

Validasi proses sebelum produk dipasarkan

2) Validasi konkuren

Validasi proses dilakukan selama proses produksi rutin

3) Validasi Retrospektif

Validasi yang dilakukan pada proses yang sudah berjalan (diambil dari data-

data sebelumnya). Validasi ini tidak berlaku jika terjadi perubahan formula,

peralatan dan prosedur pembuatan.

c. Validasi Perbersihan

Pembersihan dilakukan dengan metode analisis yang tervalidasi yang memiliki

kepekaan untuk mendeteksi residu atau cemaran serta memiliki batas deteksi yang

peka untuk mendeteksi tingkat residu atau cemaran. Prosedur pembersihan untuk

produk dan proses serupa dilakukan pembersihan pada rentang interval waktu

tertentu. Syarat metode tersebut telah tervalidasi adalah dengan melaksanakan

prosedur 3 kali secara berurutan dengan hasil memenuhi persyaratan.

d. Pengendalian Perubahan

Prosedur pengendalian perubahan memastikan bahwa data pendukung cukup untuk

menunjukan bahwa proses yang diperbaiki akan menghasilkan suatu produk yang

34


sesuai mutu yang diinginkan dan konsisten dengan spesifikasi yang telah

ditetapkan.Dampak perubahan fasilitas, sistem dan peralatan terhadap produk

dievaluasi, termasuk analisis resiko, kemudian dikualifikasi dan validasi ulang

dengan berdasarkan kebutuhan dan cakupannya.

e. Validasi Ulang (revalidasi)

Fasilitas, sistem, peralatan dan proses termasuk proses pembersihan secara berkala

dievaluasi untuk konfirmasi bahwa validasi yang telah dilakukan masih absah. Jika

terjadi perubahan maka dibutuhkan validasi ulang/revalidasi.

f. Validasi Metode Analisis

Tujuannya adalah untuk mengetahui bahwa metode analisis sesuai tujuan

penggunaanya. Validasi proses analisis dilakukan 4 tahapan: uji identitas, uji

kuantitatif kemurnian kandungan, uji batas impuritas, dan uji kuantitatif zat aktif

dalam sampel bahan atau obat atau komponen obat tertentu.Karakteristik validasi

yang diperhatikan yaitu akurasi, presisi, repeatability, intermediate precision,

spesifikasi, batas deteksi/ LOD, batas kuantifikasi/LOQ, linieritas, dan rentang.

g. Perencanaan Validasi

Semua kegiatan validasi direncanakan dahulu dan didokumentasian sementara

secara singkat, tepat dan jelas dalam RIV (Rencana IndukValidasi). RIV mencakup:

kebijaksanaan validasi; struktur organisasi kegiatan validasi; ringkasan fasilitas,

sistem, peralatan dan proses yang akan divalidasi; format dokumen, protocol,dan

laporan validasi, perencanaan dan jadwal pelaksanaan; pengendalian perubahan acuan

dokumen yang digunakan.

h. Dokumentasi

Protokol validasi tertulis dibuat untuk merinci kualifikasi dan validasi yang akan

dilakukan, serta merinci langkah kritis dan criteria penerimaan. Protocol dikaji dan

disetujui oleh kabag QA.Laporan dibuat yang mengacu pada protocol kualifikasi dan

atau protocol validasi yang mencakup seluruh hasil yang diperoleh serta

penyimpanan yang terjadi dan perbaikan yang telah dilakukan dan

35


didokumentasikan.Setelah kualifikasi selesai diberikan peretujuan tertulis untuk dapat

melanjutkan tahap kualifikasi dan validasi.

36


V. TINJAUAN BIOLOGI FARMASI

5.1 Biosintesis Kurkumin

Rute biosintesis kurkumin telah terbukti sangat sulit bagi para peneliti untuk

menentukan. Pada tahun 1973, Roughly dan Whiting mengusulkan dua mekanisme untuk

biosintesis kurkumin. Mekanisme pertama melibatkan reaksi berantai ekstensi oleh asam

sinamat dan 5 malonil-CoA molekul yang akhirnya menjadi kurkuminoid. Mekanisme

kedua melibatkan dua unit sinamat yang digabungkan bersama-sama oleh malonil-CoA.

Kedua mekanisme menggunakan asam sinamat sebagai titik awal, yang berasal dari asam

amino fenilalanin. Hal ini penting karena biosintesis tanaman menggunakan asam sinamat

sebagai titik awal jarang dibandingkan dengan penggunaan lebih umum dari asam p-

coumaric. Hanya beberapa senyawa diidentifikasi, seperti anigorufone dan pinosylvin,

gunakan asam sinamat sebagai molekul awal. Sebuah rute eksperimental didukung tidak

disajikan sampai 2008. Rute biosintesis diusulkan mengikuti mekanisme pertama dan

kedua yang disarankan oleh Roughly dan Whiting. Namun, data label mendukung model

mekanisme pertama di mana molekul 5 malonil-CoA bereaksi dengan asam sinamat untuk

membentuk kurkumin. Namun, urutan di mana gugus fungsi, alkohol dan metoksi

tampaknya mendukung lebih kuat mekanisme kedua. Oleh karena itu, dapat disimpulkan

jalur kedua yang diusulkan oleh Roughly dan Whiting benar.

37


1. Kunyit (Curcuma domestica, Curcuma longa Linn)

Kunyit tergolong dalam kelompok jahe-jahean, Zingiberaceae. Kunyit

dikenal di berbagai daerah dengan berbagai daerah dengan beberapa nama lokal,

seperti turmeric (Inggris), kurkuma (Belanda), kunyit (Indonesia dan Malaysia),

kunir (Jawa), koneng (Sunda), konyet (Madura).

Kandungan kimia

Kunyit mengandung senyawa yang berkhasiat obat, yang disebut kurkuminoid

yang terdiri dari kurkumin, desmetoksikurkumin sebanyak 10%

dan bisdesmetoksikurkumin sebanyak 1-5% dan zat-zat bermanfaat lainnya

seperti minyak atsiri yang terdiri dari keton, sesquiterpen, turmeron,

38

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Turmeron&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Keton_sesquiterpen&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Bisdesmetoksikurkumin&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Desmetoksikumin&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/wiki/Kurkumin

http://id.wikipedia.org/wiki/Zingiberaceae

http://id.wikipedia.org/wiki/Jahe


tumeon 60%, zingiberen 25%, felandren, sabinen, borneol, dan sineil. Kunyit

juga mengandung lemak sebanyak 1-3%, karbohidrat 3%, protein 30%, pati 8%,

vitamin C 45-55%, dan garam-garam mineral, yaitu zat besi, fosfor dan kalsium.

Khasiat kunyit

Kunyit dapat mengobati,

Demam

Diare

Dispepsia

Eksim dan borok

Gatal akibat cacar air

Keputihan

Radang amandel, radang rahim, radang usus buntu, radang gusi

Hepatitis dan sakit kuning

Hipertensi

Terlambat haid

2. Temulawak (Curcuma xanthorrhiza)

Temulawak (Curcuma xanthorrhiza) adalah tumbuhan obat yang tergolong

dalam suku temu-temuan (Zingiberaceae). Nama daerah di Jawa

yaitu temulawak, di Sunda disebut koneng gede, sedangkan di Madura

disebut temu labak.

Kandungan Kimia

39

http://id.wikipedia.org/wiki/Zingiberaceae

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Tumeon&action=edit&redlink=1


Kandungan utama rimpang temulawak adalah protein, karbohidrat, dan minyak

atsiri yang terdiri atas linelool, geraniol, kamfer, glukosida, turmerol,

dan kurkumin.

Khasiat temulawak

Temulawak memiliki efek farmakologi yaitu, hepatoprotektor (mencegah

penyakit hati), menurunkan kadar kolesterol, anti inflamasi (anti

radang), laxative (pencahar), diuretik (peluruh kencing), dan menghilangkan

nyeri sendi. Manfaat lainnya yaitu, meningkatkan nafsu makan, melancarkan

ASI, dan membersihkan darah.

Pembahasan Jurnal

1. Judul : Efek Antiinflamasi Ekstrak Etanol Kunyit (Curcuma domestica Val.)

pada Tikus Putih Jantan Galur Wistar

Kesimpulan : Berdasarkan perhitungan uji ANOVA yang dilanjutkan dengan

post hoct Tuckey test, seluruh kelompok perlakuan berbeda secara bermakna

dengan kontrol (p<0,05) dengan kata lain ekstrak etanol kunyit memiliki efek

antiinflamasi.

2. Kandungan Kimia dan Uji Antiinflamasi Ekstrak Etanol Lantana camara L.

Pada Tikus Putih (Rattus norvegicus L.) Jantan

Kesimpulan : Ekstrak etanol L. camara dosis 720 mg/kg BB mempunyai

aktivitas antiinflamasi yang paling efektif pada tikus putih (Rattus norvegicus

L.) jantan dibandingkan dosis lainnya yaitu sebesar 38,1%.

DAFTAR PUSTAKA

40

http://id.wikipedia.org/wiki/Kurkumin

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Turmerol&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Glukosida&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Kamfer&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Geraniol&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Linelool&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/wiki/Minyak_atsiri

http://id.wikipedia.org/wiki/Minyak_atsiri

http://id.wikipedia.org/wiki/Karbohidrat

http://id.wikipedia.org/wiki/Protein


Anonim. 1979. Farmakope Indonesia (Ed 3). Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Anonim. 1995. Farmakope Indonesia (Ed 4). Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Rowe, R. C., Sheskey, P. J., Quinn, M. E. 2009. Handbook of Pharmaceutical Exipients (6th Edition). USA: Pharmaceutical Press

Benita, S. 1991. Microencapsulation, methods and industrial application. Marcel Dekker, Inc,. New York.

Deasy,P.P,. 1984.Microencapsulation and related drug process. New york.

Garcea G, Jones DJL, Berry DP, Dennison AR, Farmer PB, Sharma RA, Steward WP, Gescher AJ.2001.Consumption of the putative chemopreventive agent curcumin by cancer patients generates pharmacodynamically active levels in the colorectumsubmitted for publication.New york. J clin pharm (4)435-437.

Ireson CR, Jones DJL, Orr S, Coughtrie MWH, Boocock D, Williams ML, Farmer PB, Steward WP, Gescher AJ. Metabolism of the cancer chemopreventive agent curcumin in human and rat intestine. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11:97–104.

Lachman, L., H.A. Lieberman, and J.L. Kanig. 1994.Teori dan praktek farmasi industry diterjemahkan oleh siti suyatmi. UI press: Jakarta.

Lee-fung ang, kok, khiang peh, Yvonne tze fung tan, yusrida darwis and hesham abdul azis. 2010. Formulation and evaluation of curcuminoids and quercetin microcapsules. malay J pharm Sci, Suppl.1.USM.

Martin, Alfred, James, Swardeick and Arthur cammarata. 1993. Farmasi fisik. UI press: Jakarta.

Sharma RA, McLelland HR, Ireson CR, Hill KA, Euden SA, Manson MM, Primohamde M, Marnett LJ, Gescher AJ, Steward WP. Pharmacodynamic and pharmacokinetic study of oral Curcuma extract in patients with colorectal cancer.Clin Cancer Res. 2001b;7:1894–1900.

41

fix sekali

Documents