51

BAB IPENDAHULUAN

A. Latar BelakangLimfoma maligna atau disebut juga kanker kelenjar getah bening adalah sejenis kanker yang tumbuh akibat mutasi sel lim fosit (sejenis sel darah putih) yang sebelumnya normal. Hal ini berakibat sel abnormal nenjadi ganas. Seperti halnya limfosit normal, limfosit ganas dapat tumbuh pada berbagai organ dalam tubuh termasuk kelenjar getah bening, limpa, sum-sum tulang, darah maupun organ lainnya contoh saluran cerna, paru, kulit dan tulang. Limfoma juga sering dikaitkan dengan paparan zat karsinogenik. 1Dalam kepustakaan yang lain disebut bahwa Limfoma adalah setiap kelainan neoplastik jaringan limfoid. Limfoma juga disebut sebagai penyakit limfosit yang menyerupai kanker. Disebut penyakit limfosit karena menyerang sel darah putih sehingga berkembang (membelah) abnormal dengan cepat dan menjadi ganas. Limfosit abnormal yang semakin banyak ini (kemudian disebut limfoma) sering terkumpul di kelenjar getah bening dan membuat bengkak. Karena sistem limfatik menyerupai peredaran darah yang bersikulasi ke seluruh tubuh membawa getah bening, maka penyakit limfoma juga dapat terbentuk di mana saja. Tak mesti di satu bagian tubuh saja.2 Dalam garis besar, limfoma dibagi dalam 4 bagian, diantaranya limfoma Hodgkin (LH), limfoma non-hodgkin (LNH), histiositosis X, Mycosis Fungoides. Dalam praktek, yang dimaksud limfoma adalah LH dan LNH, sedangkan histiositosis X dan mycosis fungoides sangat jarang ditemukan. Sekitar 85% dari keganasan tersebut adalah NHL. 1Di negara maju limfoma maligna relatif jarang yaitu kira-kira 2 % dari kanker yang ada. Akan tetapi, menurut laporan berbagai sentra patologi di Indonesia, tumor ini merupakan terbanyak setelah kanker serviks uteri, payudara dan kulit.Belakangan ini insiden limfoma meningkat relatif cepat. Sekitar 90% limfoma Hodgkin timbul dari kelenjar limfe, hanya 10% timbul dari jaringan limfatik di luar kelenjar limfe. Sedangkan limfoma non Hodgkin 60% timbul dari kelenjar limfe, 40% dari jaringan limfatik di luar kelenjar. Pada sebagian besar limfoma ditemukan pada stadium lanjut yang merupakan penyulit dalam terapi kuratif. Penemuan penyakit pada stadium awal masih merupakan faktor penting dalam terapi kuratif walaupun tersedia berbagai jenis kemoterapi dan radioterapi.Jika diberikan terapi segera dan tepat, angka kesembuhan limfoma Hodgkin dapat mencapai 80% lebih. Prognosis limfoma non Hodgkin lebih buruk, tapi sebagian dapat disembuhkan. Dengan semakin mendalam riset atas limfoma maligna, kini dalam hal klasifikasi jenis patologik, klasifikasi stadium, metode terapi, diagnosis dan penilaian atas lesi residif dan berbagai aspek lain limfoma telah mengalami kemajuan pesat, hal ini sangat membantu dalam meningkatkan ratio kesembuhan limfoma.Akhir-akhir ini angka harapan kehidupan 5 tahun meningkat dan bahkan sembuh (kuratif) berkat manajemen tumor yang tepat dan tersedianya kemoterapi dan radioterapi. Dalam referat ini akan dibahas lebih lanjut mengenai limfoma maligna. 3

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. Sistem LimfatikSistem limfatik adalah bagian penting sistem imun atau kekebalan tubuh yang memainkan peran kunci dalam pertahanan alamiah tubuh melawan infeksi dan kanker. Sistem limfatik terdapat di seluruh bagian tubuh manusia, kecuali sistem saraf pusat. Bagian terbesarnya terdapat di sumsum tulang, lien, kelenjar timus, limfonodi dan tonsil. Organ-organ lain termasuk hepar, paru-paru, usus, jantung, dan kulit juga mengandung jaringan limfatik. Sistem limfatik terdiri dari :4 Pembuluh limfeSistem limfatik memiliki jaringan terhadap pembuluh-pembuluh limfe. Pembuluh-pembuluh limfe tersebut yang kemudian akan bercabang-cabang ke semua jaringan tubuh. Pembuluh limfe berisi cairan limfatik putih mirip susu yang mengandung protein, lemak dan limfosit (sel darah putih) yang semuanya mengalir ke seluruh tubuh melalui pembuluh limfatik. LimfePembuluh-pembuluh limfe membawa cairan jernih yang disebut limfe. Limfe terdiri dari sel-sel darah putih, khususnya limfosit seperti sel B dan sel T. Ada dua macam sel limfosit yaitu: Sel B dan Sel T. Sel B membantu melindungi tubuh melawan bakteri dengan jalan membuat antibodi yang menyerang dan memusnahkan bakteri. Nodus LimfatikusPembuluh-pembuluh limfe terhubung ke sebuah massa kecil dan bundar dari jaringan yang disebut nodus limfatikus yang disebut juga kelenjar getah bening (KGB). Tubuh memiliki kurang lebih sekitar 600 kelenjar getah bening, namun hanya didaerah submandibular (bagian bawah rahang bawah), ketiak atau lipat paha yang teraba normal pada orang sehat. Terbungkus kapsul fibrosa yang dipenuhi sel-sel darah putih. Nodus limfatikus sebagai sel-sel pembentuk pertahanan tubuh dan merupakan tempat penyaringan antigen (protein asing) dari pembuluh-pembuluh limfe yang melewatinya, menangkap dan membuang bakteri atau zat-zat berbahaya lainnya yang berada di dalam limfe. Pembuluh-pembuluh limfe akan mengalir ke KGB sehingga dari lokasi KGB akan diketahui aliran pembuluh limfe yang melewatinya, serta apabila ada antigen yang menginfeksi maka KGB dapat menghasilkan sel-sel pertahanan tubuh yang lebih banyak lagi untuk mengatasi antigen tersebut sehingga KGB membesar.4

Gambar 1. Distribusi kelenjar getah bening Pembesaran kelenjar getah bening dapat berasal dari penambahan sel-sel pertahanan tubuh yang berasal dari KBG itu sendiri seperti limfosit, sel plasma, monosit dan histiosit,atau karena datangnya sel-sel peradangan (neutrofil) untuk mengatasi infeksi di kelenjar getah bening (limfadenitis), infiltrasi (masuknya) sel-sel ganas atau timbunan dari penyakit metabolit makrofag (gaucher disease). Pembesaran kelenjar getah bening 55% berada di daerah kepala dan leher. Dengan mengetahui lokasi pembesaran KGB maka dapat mengarahkan kepada lokasi kemungkinan terjadinya infeksi atau penyebab pembesaran KGB. 4Penyebab yang paling sering adalah infeksi. Infeksi yang biasanya terjadi oleh virus pada saluran pernapasan bagian atas (rinovirus, virus parainfluenza, influenza, respiratory syncytial virus (RSV), coronavirus, adenovirus atau reovirus). Virus lainnya virus ebstein barr, cytomegalovirus, rubela, rubeola, virus varicella-zooster, herpes simpleks virus, coxsackievirus, human immune-deficiency virus. Bakteri pada peradangan KGB (limfadenitis) dapat disebabkan Streptokokus beta hemolitikus Grup A atau stafilokokus aureus. Bakteri anaerob bila berhubungan dengan caries dentis (gigi berlubang) dan penyakit gusi. Difteri, Hemofilus influenza tipe b, Bartonella henselae, mikrobakterium atipik dan tuberkulosis dan toksoplasma jarang menyebabkan hal ini.4Keganasan seperti leukimia, neuroblastoma, rhabdomyosarkoma dan limfoma juga dapat menyebabkan limfadenopati. Penyakit lainnya yang salah satu gejalanya adalah limfadenopati adalah kawasaki, penyakit kolagen, lupus. Obat-obatan juga menyebabkan limfadenopati umum. Limfadenopati daerah leher pernah dilaporkan setelah imunisasi (DPT, polio atau tifoid). Masing-masing penyebab tidak dapat ditentukan hanya dari pembesaran kelenjar getah bening saja, melainkan dari gejala-gejala lainnya yang menyertai pembesaran kelenjar getah bening tersebut. 3 Bagian sistem limfe lainnyaBagian sistem limfe lainnya terdiri dari tonsil, timus, dan limpa. Sistem limfatik juga ditemukan di bagian lain dari tubuh yaitu pada lambung, kulit, dan usus halus.Limfonodi berbentuk seperti ginjal atau bulat, dengan diameter sangat kecil sampai dengan 1 inchi. Limfonodi biasanya membentuk suatu kumpulan (yang terdiri dari beberapa kelenjar) di beberapa bagian tubuh yang berbeda termasuk leher, axilla, thorax, abdomen, pelvis, dan inguinal. Kurang lebih dua per tiga dari seluruh kelenjar limfe dan jaringan limfatik berada di sekitar dan di dalam tractus gastrointestinal.Pembuluh limfe besar adalah ductus thoracicus, yang berasal dari sekitar bagian terendah vertebrae dan mengumpulkan cairan limfe dari extremitas inferior, pelvis, abdomen, dan thorax bagian inferior. Pembuluh limfe ini berjalan melewati thorax dan bersatu dengan vena besar di leher sebelah kiri. Ductus limfatikus dextra mengumpulkan cairan limfe dari leher sebelah kanan, thorax, dan extremitas bagian superior kemudian menyatu dengan vena besar pada leher kanan. Limpa berada di kuadran kiri atas abdomen. Tidak seperti jaringan limfoid lainnya, darah juga mengalir melewati limpa. Hal ini dapat membantu untuk mengontrol volume darah dan jumlah sel darah yang bersirkulasi dalam tubuh serta dapat membantu menghancurkan sel darah yang telah rusak. 5 Gambar 2. Anatomi sistem limfatikB. Fisiologi dan peran sistem limfatikSistem limfatik adalah suatu bagian penting dari sistem kekebalan tubuh, membentengi tubuh terhadap infeksi dan berbagai penyakit, termasuk kanker. Suatu cairan yang disebut getah bening bersirkulasi melalui pembuluh limfatik, dan membawa limfosit (sel darah putih) mengelilingi tubuh. Pembuluh limfatik melewati kelenjar getah bening. Kelenjar getah bening berisi sejumlah besar limfosit dan bertindak seperti penyaring, menangkap organisme yang menyebabkan infeksi seperti bakteri dan virus. 6Terdapat dua jenis utama sel limfosit yang memiliki peran penting, yaitu sel T dan sel B. Limfosit dibentuk dalam sumsum tulang. Kehidupannya dimulai dari sel imatur yang disebut sel induk. Pada awal masa kanak-kanak, sebagian limfosit bermigrasi ke timus, suatu organ di puncak dada, dimana mereka menjadi matur menjadi sel T. Sisanya tetap tinggal di sumsum tulang dan menjadi matur disana sebagai sel B. Sel T dan sel B keduanya berperan penting dalam mengenali dan menghancurkan organisme penyebab infeksi seperti bakteri dan virus. Dalam keadaan normal, kebanyakan limfosit yang bersirkulasi dalam tubuh adalah sel T. Mereka berperan untuk mengenali dan menghancurkan sel tubuh yang abnormal (sebagai contoh sel yang telah diinfeksi oleh virus). 6 Sel B mengenali sel dan materi asing (sebagai contoh, bakteri yang telah menginvasi tubuh). Jika sel ini bertemu dengan protein asing (sebagai contoh, di permukaan bakteri), mereka memproduksi antibodi, yang kemudian melekat pada permukaan sel asing dan menyebabkan perusakannya. 7Limfoma adalah suatu penyakit limfosit. Ia seperti kanker, dimana limfosit yang terserang berhenti beregulasi secara normal. Dengan kata lain, limfosit dapat membelah secara abnormal atau terlalu cepat, dan atau tidak mati dengan cara sebagaimana biasanya. Limfosit abnormal sering terkumpul di kelenjar getah bening, sebagai akibatnya kelenjar getah bening ini akan membengkak.Karena limfosit bersirkulasi ke seluruh tubuh, limfoma (kumpulan limfosit abnormal) juga dapat terbentuk di bagian tubuh lainnya selain di kelenjar getah bening. Limpa dan sumsum tulang adalah tempat pembentukan limfoma di luar kelenjar getah bening yang sering, pada beberapa orang limfoma terbentuk di perut, hati atau yang jarang sekali di otak. Suatu limfoma dapat terbentuk di mana saja. Seringkali lebih dari satu bagian tubuh terserang oleh penyakit ini.C. Patofisiologi Limfoma malignaTerdapat empat kelompok gen yang menjadi sasaran kerusakan genetik pada sel-sel tubuh manusia, termasuk sel-sel limfoid, yang dapat menginduksi terjadinya keganasan. Gen-gen tersebut adalah proto-onkogen, gen supresor tumor, gen yang mengatur apoptosis, gen yang berperan dalam perbaikan DNA. Proto-onkogen merupakan gen seluler normal yang mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi, gen ini dapat bermutai menjadi onkogen yang produknya dapat menyebabkan transformasi neoplastik, sedangkan gen supresor tumor adalah gen yang dapat menekan proliferasi sel (antionkogen). Normalnya, kedua gen ini bekerja secara sinergis sehingga proses terjadinya keganasan dapat dicegah. Namun, jika terjadi aktivasi proto-onkogen menjadi onkogen serta terjadi inaktivasi gen supresor tumor, maka suatu sel akan terus melakukan proliferasi tanpa henti. Gen lain yang berperan dalam terjadinya kanker yaitu gen yang mengatur apoptosis dan gen yang mengatur perbaikan DNA jika terjadi kerusakan. Gen yang mengatur apoptosis membuat suatu sel mengalami kematian yang terprogram, sehingga sel tidak dapat melakukan fungsinya lagi termasuk fungsi regenerasi. Jika gen ini mengalami inaktivasi, maka sel-sel yang sudah tua dan seharusnya sudah mati menjadi tetap hidup dan tetap bisa melaksanakan fungsi regenerasinya, sehingga proliferasi sel menjadi berlebihan. Selain itu, gagalnya gen yang mengatur perbaikan DNA dalam memperbaiki kerusakan DNA akan menginduksi terjadinya mutasi sel normal menjadi sel kanker.5BAB IIILIMFOMA MALIGNA

A. DefinisiLimfoma maligna adalah kelompok neoplasma maligna/ganas yang muncul dalam kelenjar limfe atau jaringan limfoid ekstranodal yang ditandai dengan proliferasi sel-sel asli jaringan limfoid (limfosit, histiosit dengan pra-sel dan derivatnya). Sel-sel limfatik menjadi abnormal dan mulai tumbuh secara tidak terkontrol. Limfoma mencakup sistem limfatik dan imunitas tubuh. Tumor ini bersifat heterogen, ditandai dengan kelainan umum yaitu pembesaran kelenjar limfe diikuti splenomegali, hepatomegali, dan kelainan sumsum tulang. Tumor ini dapat juga dijumpai ekstra nodal yaitu di luar sistem limfatik dan imunitas antara lain pada traktus digestivus, paru, kulit, dan organ lain. 8B. EpidemiologiInsiden limfoma maligna diberbagai negara bervariasi antara 2-6 penderita per 100.000 penduduk. Di negara maju, limfoma relatif jarang, yaitu kira-kira 2% dari jumlah kanker yang ada. Di Indonesia sendiri, LNH bersama-sama dengan LH dan leukemia menduduki urutan keenam tersering. Sampai saat ini belum diketahui sepenuhnya mengapa angka kejadian penyakit ini terus meningkat. Adanya hubungan yang erat antara penyakit AIDS dan penyakit ini memperkuat dugaan adanya hubungan antara kejadian limfoma dengan kejadian infeksi sebelumnya.9C. EtiologiLimfoma merupakan golongan gangguan limfoproliferatif. Penyebabnya tidak diketahui, tetapi dikaitkan dengan virus, khususnya virus Epstein Barr yang ditemukan pada limfoma Burkitt. Adanya peningkatan insidens penderita limfoma Hodgkin dan non-Hodgkin pada kelompok penderita AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome) pengidap virus HIV, tampaknya mendukung teori yang menganggap bahwa penyakit ini disebabkan oleh virus. Awal pembentukan tumor pada gangguan ini adalah pada jaringan limfatik sekunder (seperti kelenjar limfe dan limpa) dan selanjutnya dapat timbul penyebaran ke sumsum tulang dan jaringan lain.8D. KlasifikasiDalam garis besar, limfoma dibagi dalam 4 bagian yaitu diantaranya limfoma Hodgkin (LH), limfoma non-hodgkin (LNH), histiositosis X, dan Mycosis Fungoides. Dalam praktek, yang dimaksud limfoma adalah LH dan LNH, sedangkan histiositosis X dan mycosis fungoides sangat jarang ditemukan. Sekitar 85% dari keganasan tersebut adalah NHL. Dua kategori besar limfoma dilakukan atas dasar histopatologi mikroskopik dari kelenjar limfe yang terlibat, yaitu limfoma penyakit Hodgkin dan non-Hodgkin. Perbedaan antara LH dengan LNH ditandai dengan adanya sel Reed-Sternberg yang bercampur dengan infiltrat sel radang yang bervariasi.1. Limfoma non Hodgkin (LNH)a) Definisi LNHLimfoma malignum non Hodgkin atau limfoma non Hodgkin adalah suatu kelompok keganasan primer limfosit yang dapat berasal dari limfosit B, limfosit T dan kadang (amat jarang) berasal dari sel NK (natural killer) yang berada dalam sistem limfe; yang sangat heterogen, baik tipe histologist, gejala, perjalanan klinis, respon terhadap pengobatan, maupun prognosis.Pada LNH sebuah sel limfosit berproliferasi secara tak terkendali yang mengakibatkan terbentuknya tumor. Seluruh sel LNH berasal dari satu sel limfosit, sehingga semua sel dalam tumor pasien LNH sel B memiliki immunoglobulin yang sama pada permukaan selnya.10b) Prevalensi LNHInsiden Limfoma Non Hodgkin 8 kali lipat Limfoma Hodgkin. Kasus LNH terjadi sekitar 50.000 kasus/tahun dengan usia biasanya > 50 tahun dan predominan pada laki-laki. Saat ini sekitar 1,5 juta orang di dunia saat ini hidup dengan LNH dan tiap tahun sekitar 300.000 orang meninggal karena penyakit ini. Gambaran penyakit yang progresif lebih sering didapatkan pada anak dibanding dewasa. Demikian pula gambaran histopatologik difus sering didapatkan pada anak (90%) daripada gambaran noduler atau folikuler pada dewasa. Pada pasien berusia 35-64 tahun hanya 16% kasus pada pasien lebih muda dari 35 tahun. Limfoma non Hodgkin, khususnya limfoma susunan saraf pusat biasa ditemukan pada pasien dengan keadaan defisiensi imun dan yang mendapat obat-obat imunosupresif, seperti pada pasien dengan transplantasi ginjal dan jantung.c) Etiologi Limfoma non Hodgkin (LNH)Penyebab pasti dari LNH masih belum diketahui dengan jelas. Walaupun demikian bukti-bukti epidemiologi, serologi dan histologi menyatakan bahwa faktor infeksi terutama infeksi virus diduga memegang peranan penting sebagai etiologi. Beberapa faktor resiko terjadinya LNH, antara lain :101) Infeksi sebagai faktor risiko limfoma non HodgkinBeberapa infeksi virus telah memperlihatkan adanya hubungan dengan peningkatan LNH. Hal ini berhubungan dengan kemampuan virus dalam menginduksi stimulasi antigen kronik dan disregulasi sitokin yang menyebabkan stimulasi, proliferasi, dan limfomagenesis yang tidak terkontrol dari sel B dan sel T. Beberapa virus tersebut antara lain: Human immunodeficiency virus (HIV/AIDS) Orang dengan HIV positif lebih mungkin mengidap limfoma non Hodgkin dari pada orang lainnya. Munculnya limfoma non Hodgkin pada orang dengan HIV positif mengindikasikan bahwa full-blown AIDS telah terjadi. Meningkatnya risiko kemungkinan terjadi karena penekanan sistem kekebalan yang disebabkan oleh infeksi HIV. Human T cell leukemia-lymphoma virus-1 (HTLV-1) Human T-cell leukaemia-lymphoma virus-1 (HTLV-1), aslinya berasal dari Jepang dan Karibia, juga suatu penyebab yang sangat jarang dari limfoma non Hodgkin, terdapat suatu jarak antara infeksi virus dan timbulnya penyakit. Epstein-Barr virus (EBV)Virus Epstein-Barr adalah virus umum yang mengakibatkan infeksi singkat atau demam glandular. Akan tetapi, dalam sejumlah kecil kasus ekstrim, ia dikaitkan dengan Limfoma Burkitt dan bentuk limfoma non Hodgkin yang berhubungan dengan imunosupresi. Kebanyakan kasus endemis dan sporadis terdapat translokasi dari lengan panjang khromosom 8 yang mengandung c-myc protoonkogen ke lengan panjang 14 (8q-;14+). Hal ini mengakibatkan expresi yang abnormal dari produk gen mengakibatkan proliferasi sel yang tidak terbatas, mencetuskan tranformasi neoplastik.5 Infeksi bakterialInfeksi bakterial lebih jarang dikaitkan dengan limfoma non Hodgkin dibandingkan dengan infeksi virus. Akan tetapi, infeksi dengan Helicobacter pylori, yang dapat menyebabkan tukak lambung, dihubungkan dengan bentuk limfoma yang jarang yang dikenal sebagai limfoma MALT, yang biasanya timbul di lambung. Antibiotik untuk mengeradikasi infeksi bakteri sering menyembuhkan kondisi ini, jika diberikan cukup dini. 11

2) Imunosupresi sebagai faktor risiko untuk limfoma non HodgkinOrang dengan imunosupresi, dimana sistim pertahanannya menurun, menghadapi peningkatan risiko terserang limfoma non Hodgkin. Hal ini terjadi karena kontrol multiplikasi sel B tergantung pada fungsi normal sel T. Jika fungsi sel T menjadi abnormal, seperti pada kasus orang dengan imunosupresi, sel B dapat berlipat ganda melalui suatu cara yang tidak terkontrol, meningkatkan peluang untuk terserang penyakit ini. Salah satu sebab utama imunosupresi adalah obat yang diberikan untuk mencegah penolakan dari organ yang ditransplantasikan atau transplantasi sumsum tulang. Pasien yang mendapatkan transplantasi organ mempunyai peningkatan risiko menderita limfoma non Hodgkin. 113) Imunodefisiensi 25% kelainan herediter langka yang berhubungan dengan terjadinya LNH antara lain adalah : severe combined immunodeficiency, hypogammaglobulinemia, common variable immunodeficiency, Wiskott Aldrich syndrome dan ataxia-telangiectasia. Limfoma yang berhubungan dengan kelainan-kelainan tersebut seringkali dihubugkan pula dengan Epstein Barr Virus (EBV) dan jenisnya beragam.4) Faktor Paparan lingkungan dan pekerjaan : Beberapa pekerjaan yang sering dihubugkan dengan resiko tinggi adalah peternak serta pekerja hutan dan pertanian. Hal ini disebabkan adanya paparan herbisida dan pelarut organik, bahan kimia organik.5) Faktor Diet dan Paparan lsinya :Risiko LNH meningkat pada orang yang mengkonsumsi makanan tinggi lemak hewani, merokok, dan yang terkena paparan UV.

d) Patofisiologi LNHSebagian besar peneliti beranggapan bahwa penyakit limfoma malignum (non Hodgkin) sebenarnya hanyalah suatu reaksi imunologik yang abnormal semata-mata. Penyakit limfoma malignum ini diakibatkan oleh suatu "oncogenic event" terhadap sekelompok limfosit B yang bereaksi terhadap suatu antigen asing. Onkogenik event ini menyebabkan terjadinya hambatan transformasi pada salah satu stadium transformasi sel limfosit B. Karena stimulasi antigen ini tetap ada, sedangkan limfosit-limfosit B tadi tak dapat membentuk antibodi yang diperlukan karena transformasinya terhenti sebelum menjadi sel plasma, maka reaksi imunologik yang abnormal ini akan terus berlangsung, akibatnya terjadilah penimbunan sel-sel limfosit B pada salah satu (atau beberapa) stadium transformasinya. Karena proliferasi sel ini disebabkan stimulasi suatu antigen "tertentu" maka limfosit B yang bertransformasi hanya limfosit B yang "bersangkutan" pula. Oleh karena itu pada penyakit limfoma malignum selalu didapat sel B yang monoklonal (immunoglobulin Mkappa, Mlamda, Gkappa dst.)

Gambar 3. Mekanisme pembesaran kelenjar limfe

Gambar 4. Pembesaran kelenjar limfe

e) Manifestasi Klinis LNHGejala awal yang dapat dikenali adalah pembesaran kelenjar getah bening di suatu tempat (misalnya leher atau selangkangan) atau di seluruh tubuh. Kelenjar membesar secara perlahan dan biasanya tidak menyebabkan nyeri. Urutan kelenjar getah bening yang paling sering terkena adalah kelenjar servikal (78,1%), kelenjar inguinal (65,6%), kelenjar aksiler (46,6%), kelenjar mediastinal (21,8%), kelenjar mesenterial (6,2%).Limfoma non-Hodgkin dapat menyebar ke extralimfoid, yaitu yang paling sering dijumpai adalah ke hepar, pleura, paru-paru dan sum-sum tulang. Penyebaran yang lain ialah ke kulit, kelenjar prostat, mammae, ginjal, kandung kencing, ovarium, testis, susunan saraf pusat serta traktus digestivus. Pola penyebarannya sesuai dengan jenis sub tipe histologisnya. Pada anak melibatkan generelized lymphoid dan extranodal. Pertumbuhan dan penyebarannya sangat cepat. Semua KGB termasuk Peyers patch, mediastinum, thymus, Waldeyers ring, organ pelvis, hati dan lien mungkin terkena. Masuknya sel limfoma ini menyebabkan anemia, ruam kulit dan gejala neurologis (misalnya kelemahan dan sensasi yang abnormal). Limfoma non Hodgkin juga mempunyai gambaran klinis yaitu massa abdominal dan intrathorakal (massa mediastinum) yang sering kali menekan berbagai organ dan menyebabkan: Pengumpulan cairan di sekitar paru-paru (efusi pleura), dan gangguan respirasi atau sesak napas karena penekanan trachea (wheezing, dyspnea, batuk, tachypnea dan respiratory distress), Penekanan usus sehingga terjadi penurunan nafsu makan , mual, muntah, dan nyeri perut Penyumbatan kelenjar getah bening sehingga terjadi penumpukan cairan,dapat menyebabkan ikterus apabila menekan saluran empedu atau membuat sumbatan intrahepatik. Terkadang pembesaran kelenjar getah bening yang berada pada tonsil (amandel) menyebabkan gangguan menelan, atau disfagia juga dapat disebabkan karena penekanan esofagus. Obstruksi vena cava superior khas ditandai dengan distensi vena leher dan extremitas atas dan edema muka dan penampilan plethoric dari leher dan muka. Dapat terjadi mental confusion karena hypoxemia Penekanan Spinal Cord maka akan menyebabkan paraplegiaSmall noncleved cell lymphoma (Burkit atau non Burkit) adalah B-cell tumor yang biasanya timbul di abdomen. Tumor tumbuh cepat dengan doubling time sampai 24 jam pada beberapa kasus. Bentuk yang endemis pertama timbul di orbita atau rahang (72 %) dan yang sporadis selalu mulai dari abdominal. Bentuk endemis timbul di lingkungan tropis dan puncaknya usia 4 9 tahun. Anak laki-laki : perempuan = 3 : 1. Large cell lymphoma (histiositik) sering terjadi pada ekstra nodal dan menyebar luas. Primer dapat di kulit, testis, mata, tonsil, jaringan lunak, dan kadang-kadang di mediastinum tapi hampir tidak pernah di abdomen. Large cell tumor terjadi lebih sering pada usia lebih tua, yaitu 10 15 tahun. Jika limfoma menyebar ke dalam darah dapat terjadi leukemia. Limfoma dan leukemia memiliki banyak kemiripan. Pada anak yang lebih besar massa mediastinal seringkali (25-35%) ditemukan khususnya pada limfoma limfoblastik sel T. Gejala yang menonjol adalah nyeri, disfagia, sesak napas, pembengkakan daerah leher, muka, dan sekitar leher akibat adanya obstruksi vena cava superior. Pembengkakan kelenjar limfe (limfadenopati) di sebelah atas diafragma meliputi leher, supraklavikula atau aksiler, tetapi jarang sekali retroperitoneal. Adanya pembesaran kelenjar limpa dan hati menunjukkan adanya keterlibatan sumsum tulang dan seringkali pasien menunjukkan gejala-gejala leukemia limfoblastik akut, kadang-kadang disertai pembesaran testis jarang sekali melibatkan gejala susunan saraf pusat.12

Gambar 2. Malignant Burkitts lymphoma non-HodgkinTabel 1. Manifestasi klinis limfoma non Hodgkin GejalaPenyebabKemungkinanTimbulnya gejala

Gangguan pernapasanPembengkakan wajahPembesaran kelenjar getah bening di dada20-30%

Hilang nafsu makanSembelit beratNyeri perut atau perut kembungPembesaran kelenjar getah bening di perut30-40%

Pembengkakan tungkaiPenyumbatan pembuluh getah bening di selangkangan atau perut10%

Penurunan berat badanDiareMalabsorbsiPenyebaran limfoma ke usus halus10%>

Pengumpulan cairan di sekitar paru-paru (efusi pleura)Penyumbatan pembuluh getah bening di dalam dada20-30%

Daerah kehitaman dan menebal di kulit yang terasa gatalPenyebaran limfoma ke kulit10-20%

Penurunan berat badanDemamKeringat di malam hariPenyebaran limfoma ke seluruh tubuh50-60%

Anemia(berkurangnya jumlah sel darah merah)Perdarahan ke dalam saluran pencernaan,Penghancuran sel darah merah oleh limpa yang membesar & terlalu aktif,Penghancuran sel darah merah oleh antibodi abnormal (anemia hemolitik),Penghancuran sumsum tulang karena penyebaran limfomaKetidakmampuan sumsum tulang untuk menghasilkan sejumlah sel darah merah karena obat atau terapi penyinaran30%, pada akhirnya bisa mencapai 100%

Mudah terinfeksi oleh bakteriPenyebaran ke sumsum tulang dan kelenjar getah bening, menyebabkan berkurangnya pembentukan antibodi20-30%

Gambar 5. Penyebaran limfomaf) Klasifikasi LNHKlasifikasi LNH mempertimbangkan beberapa faktor seperti penampakan di bawah mikroskop, ukuran, kecepatan tumbuh dan organ yang terkena. Secara umum dapat dikenali beberapa bentuk LNH yaitu amat agresif (tumbuh cepat), menengah dan indolen (tumbuh lambat). Penentuan ini dilakukan dengan mikroskop oleh dokter patologi di laboratorium. Tabel 2. Klasifikasi NHL menurut histopatologi IWFIWFRaportLukes & collins

*Low Grade Lymphoma- small lymphocyte- Folliculer, small cleaved cell- Folliculer, mixed small cleaved- Folliculer, mixed small cleaved and large cellDLWDNLPDNMLSLSC-FCCSC-FCC; Lg C-Fcc

*Intermediate Grade Lymphoma-Folliculer, large cell-Diffuse, small cleaved cell-Diffuse, mixed (small and large cell)-Difuse, large cellNHDLPDDMDHLg C; Lg NC-FCCSC-FCC-DSC-D; Lg C-DLgC-Fcc-D; LgNC-Fcc-D

*High Grade-Immunoblastik (large cell)-Lymphoblastic-Small non cleaved cellNHDLPDDMDHLb1 sarcomaConvulated T cellSNC-FCC

.Keterangan :

DLWD=Diffuse Lymphocyte Well DifferentiatedNC= Non cleavedNH= Noduler Histiocytic

NLPD= Noduler Lymphocytic poorly DifferentiatedFCC= Folliculer centre cellLbl= Lymphoblastic

DLPD= Diffuse Lymphocytic poorly DifferentiatedC= CleavedS= Small

DML= Diffuse Mixed LymphomaLg= LargeD= Diffuse

DHL= Diffuse Hitiocytic Lymphoma

DUL= diffuse Undifferentiated lymphoma

NML= Noduler mixed lymphoma

Semuanya merupakan jenis neoplasma yang cepat tumbuh dengan penyebaran sistemik yang luas. Sedangkan klasifikasi limfoma non Hodgkin menurut WHO/REAL classification. 10WHO/REAL membagi B-cell kedalam 3 kategori, yaitu sebagai berikut:Tabel 3. Klasifikasi LNH menurut WHO 10Indolent lympomasAgressive LympomasHighly agressive lympomas

CLLDiffuse large B-cell lymphoma (DLBCL)

Burkitts lymphoma

Follicular lymphoma (grade 1-2)Follicular lymphoma (grade 3)

Lymphoblastic lymphoma

Lymphoplasmacytic lymphomaMantle cell lymphoma

Splenic/nodal marginal zone lymphoma

*Includes WHO 2008 classification updates.Tabel 4. Kategori Histopatologi Mayor dari Non-Hodgkin Lymphoma pada Anak dan Adolesen Klasifikasi WHOHistopatologiImonologiGejala Klinik

Burkitt and Burkitt-like lymphomasMalignant Lymphoma small noncleaved cellMature B cellIntra-abdominal (sporadic), head and neck (non-jaw, sporadic), jaw (endemic)

Diffuse large B-cell lymphoma Malignant Lympgoma large cell Mature B cell; maybe CD30+ Nodal, abdominal, bone, primary central nervous system (when associated with immunodeficiency), mediastinal

Lymphoblastic lymphoma, precursor T-cell leukemia, or precursor B-cell lymphoma Lymphoblastic convoluted and non-convoluted Pre-T cell Mediastinal, bone marrow

Pre-B cell Skin, bone

Anaplastic large cell lymphoma, systemic Malignant Lymphoma immunoblastic or ML largeCD30+ (Ki-1+) Variable, but systemic symptoms often prominent

T cell or null cell

Anaplastic large cell lymphoma, cutaneous CD30+ (Ki-usually) Skin only; single or multiple lesions

T cell

h) Penatalaksanaan limfoma non Hodgkin (LNH)Pengobatan inti LNH saat ini meliputi kemoterapi, terapi antibodi monoklonal, radiasi, terapi biologik dan cangkok sum-sum tulang. Penentuan jenis terapi yang diambil amat bergantung kondisi individual pasien dan bergantung pada 3 faktor utama :1. Stadium2. Ukuran3. Derajat keganasan

Pada saat ini sebagai first line treatment digunakan rituximab yang dikombinasi dengan CHOP. Rituximab (suatu monoklonal antibodi/ antibodi anti CD20 ) yang bisa mengatasi kasus-kasus relaps LNH terhadap agen kemoterapi. Penggunaan rituximab plus kemoterapi standar telah direkomendasikan oleh para peneliti Eropa yang mengobati NHL agresif berdasarkan uji klinisi yang menunjukkan perpanjangan harapan hidup pasien ketika diobati dengan Rituximab ditambah CHOP dibandingkan hanya CHOP. Limfoma Indolen (derajat keganasan rendah) tumbuh lambat sehingga diagnostik awal menjadi lebih sulit. Pasien dapat bertahan hidup selama bertahun-tahun dengan penyakit ini, tetapi standar pengobatan yang ada tidak dapat menyembuhkannya. Biasanya, pasien memberikan respon yang baik pada terapi awal, tetapi sangat mungkin kanker tumbuh kembali. Pasien dengan limfoma indolen bisa mendapatkan terapi sebanyak lima sampai enam kali sepanjang hidup mereka. Meskipun demikian, pasien biasanya memberikan respon terapi yang semakin rendah. Angka harapan hidup pada limfoma jenis ini, dimana seringkali pasien terkalahkan oleh penyakit ini atau komplikasi yang timbul, berkisar antara enam tahun. Sebelum pengobatan dengan kemoterapi juga harus diperhatikan terlebih dahulu problem jalan napas, pembuluh darah dan gangguan metabolik yang ada. Terapi yang dilakukan biasanya melalui pendekatan multidisiplin. Terapi yang dapat dilakukan adalah: 51. Derajat Keganasan Rendah (DKR)/indolen: Pada prinsipnya simtomatik: Kemoterapi: obat tunggal atau ganda (per oral), jika dianggap perlu: COP (Cyclophosphamide, Oncovin, dan Prednisone) Radioterapi: LNH sangat radiosensitif. Radioterapi ini dapat dilakukan untuk lokal dan paliatif. Radioterapi: Low Dose TOI + Involved Field Radiotherapy2. Derajat Keganasan Menengah (DKM) / agresif limfoma: Stadium I: Kemoterapi (CHOP/CHVMP/BU) + radioterapi CHOP (Cyclophosphamide, Hydroxydouhomycin,Oncovin, Prednisone) Stadium II - IV: kemoterapi parenteral kombinasi, radioterapi berperan untuk tujuan paliasi.3. Derajat Keganasan Tinggi (DKT) DKT Limfoblastik (LNH-Limfoblastik) Selalu diberikan pengobatan seperti Leukemia Limfoblastik Akut Re-evaluasi hasil pengobatan dilakukan pada: a. Setelah siklus kemoterapi keempat b. Setelah siklus pengobatan lengkapRadioterapi terkadang diberikan setelah kemoterapi. Jarang kedua pengobatan diberikan pada saat yang sama. Radioterapi ditujukan secara spesifik terhadap kelenjar getah bening yang terkena. Pengobatan stadium dini (stadium I dan II) limfoma non Hodgkin agresif dapat mencapai kesembuhan atau remisi pada sekitar 80% pasien. Beberapa pasien tidak memberikan respon terhadap terapi standar. Pada pasien-pasien ini, dan pada mereka yang mengalami kekambuhan, diperlukan pengobatan lebih lanjut. 7Pasien yang didiagnosis dengan limfoma non Hodgkin agresif pada stadium lanjut (stadium III atau IV) diberi kemoterapi kombinasi dengan ataupun tanpa antibodi monoklonal. Meski demikian, kemoterapi kadang-kadang diberikan lebih lama daripada pada penyakit stadium awal dan mungkin juga diberikan radioterapi. Secara keseluruhan, antara 40% dan 70% pasien dengan limfoma non Hodgkin agresif dapat disembuhkan dengan pengobatan pertama. Transplantasi sel induk. Terutama jika akan diberikan kemoterapi dosis tinggi, yaitu pada kasus kambuh. Terapi ini umumnya digunakan untuk limfoma derajat sedang-tinggi yang kambuh setelah terapi awal pernah berhasil.Terapi biologi. Satu-satunya terapi biologi yang diakui oleh Food and Drug Administration (FDA) Amerika Serikat saat ini adalah rituximab. Rituximab merupakan suatu antibody monoclonal yang membantu system imun mengenali dan menghancurkan sel kanker. Umumnya diberikan secara kombinasi dengan kemoterapi atau dalam radioimunoterapi.Radioimunoterapi. Merupakan terapi terkini untuk limfoma non-Hodgkin. Obat yang telah mendapat pengakuan dari FDA untuk radioimunoterapi adalah ibritumomab dan tositumomab. Terapi ini menggunakan antibody monoclonal bersamaan dengan isotop radioaktif. Antibodi tersebut akan menempel pada sel kanker dan radiasi akan mengahancurkan sel kanker. 17

Tabel 5. Pengobatan penderita LNH menurut klasifikasi rapport PatologiDefinisiStadiumPengobatan

Unfavourable histologi

Favourable histologiSemua limfoma difus kecuali DLWD (DLPD, DH, DM, DU, NH)

Semua limfoma noduler kecuali noduler histiocyticI, II

III, IV

I

II,III,IVRadiasi dari kelenjar yang terserang disertai pemberian kemoterapi ajuvant C-MOPP, BACOP, CVP atau ABP kemoterapi CVP, C-MOPP, BACOP, CHOP, BCM, ABPRadiasi pada daerah yang terserang atau sedikit meluasKemoterapi menggunakan chlorambucil atau kombinasi CVP. Radioterapi diperlukan untuk tumor besar disatu tempat

Keterangan:C-MOPP: Cyclophosphamide, Vincristine, procarbazine, prednisoloneCVP: Cyclophosphamide, Vincristine, prednisoloneBACOP : Bleomycine, adriamycine, Cyclophospamide, vincristine, prednisoloneCHOP: Adriamycine, Bleomycine, prednisolone

Tabel 6. Pengobatan penderita dengan LNH menurut klasifikasi IWF .GradasiLokalLanjut

RendahSedang

TinggiRadiasi bagian yang terserangKemoterapi (CHOP) di sertai radiasi bagian yang terserangKemoterapi intensif radiasiKemoterapi (Chlorambucil atau CVP)Kemoterapi (minimal CHOP atau kombinasi kemoterapi generasi baru)Kemoterapi intensif radiasi

i) Prognosis LNHLNH dapat dibagi kedalam 2 kelompok prognostik : Indolent Limfoma dan Agresif Limfoma. LNH Indolent memiliki prognosis yang relatif baik, dengan median survival 10 tahun, tetapi biasanya tidak dapat disembuhkan pada stadium lanjut. Tipe Limfoma agresif memiliki perjalanan alamiah yang lebih pendek, namun lebih dapat disembuhkan secara signifikan dengan kemoterapi kombinasi intensif. Limfoma Agresif (intermediate/derajat keganasan tinggi) cepat tumbuh dan menyebar dalam tubuh dan bila dibiarkan tanpa pengobatan dapat mematikan dalam 6 bulan. Angka harapan hidup rata-rata berkisar 5 tahun dengan sekitar 30-40% sembuh. Pasien yang terdiagnosis dini dan langsung diobati lebih mungkin meraih remisi sempurna dan jarang mengalami kekambuhan. 14Prognosis dari penderita limfoma juga sangat ditentukan dari a) stadium dari penyakitnya dan tipe histologinya, (Ann Arbor stage (III-IV)b) usia penderita dimana usia diatas 60 tahun mempunyai prognosis yang kurang baik, c) Besarnya tumor. Pada penderita dengan ukuran tumor yang besar (ukuran diameter lebih dari 10cm terutama kalau terletak di mediastinum mempunyai prognosis yang kurang baik.d) Pada penderita yang terserang extra nodal yang multipel terutama apabila mengenai sum-sum tulang dan hati mempunyai prognosis yang kurang baik. Jumlah area limfonodi yang terkena (>4)e) Pada penderita yang progesif selama mendapat pengobatan atau relaps dalam waktu kurang dari satu tahun setelah mendapat kemoterapi yang intensif mempunyai prognosis yang kurang baikf) hemoglobin ( 1/3 diameter toraks, diukur setinggi vertebra torakal 5-6). Penderita ini sering mendapat residif di paru atau dalam mediastinum jika hanya diberikan radioterapi saja. Dalam hal ini lebih dipilih kombinasi kemoterapi dan radioterapi.Golongan kedua terdiri atas penderita yang meskipun dalam stadium II mempunyai berbagai lokalisasi kelenjar limfe, misalnya bilateral di leher, mediastinum atau aksila. Pengalaman menunjukkan bahwa pada penderita yang diberikan radiasi saja sering (40-50%) timbul residif, juga kalau perut atas ikut diberi sinar. Juga laju endap darah yang tinggi atau umur lebih dari 50 tahun tampaknya memperbesar kemungkinan residif.Golongan ketiga terdiri atas wanita muda. Ada laporan bahwa penyinaran lapangan mantel yang diberikan pada wanita antara 15-25 tahun, sesudah 10-15 tahun memberikan kemungkinan karsinoma payudara yang meningkat. Ini menjadi alasan bagi kelompok ini untuk di terapi dengan kemoterapi dalam kombinasi dengan penyinaran terbatas, dengan sebagian besar menghindari payudara.Jadi, penderita dalam stadium I atau II dengan faktor resiko ini secara inisial harus diterapi dengan kombinasi kemoterapi dan penyinaran. Tahun-tahun akhir ini pada umumnya ada tendensi untuk juga stadium I dan II penderita tanpa faktor resiko tambahan diterapi dengan kombinasi kemoterapi dan radiasi. Alasan untuk ini adalah bahwa misalnya sebagai akibat penyinaran lapangan mantel sesudah 10-15 tahun, juga terdapat kenaikan kemungkinan timbul masalah kardial.Teknik radiasi yang digunakan didasarkan pada stadium limfoma itu sendiri yaitu : Untuk stadium I dan II secara mantel radikal Untuk stadium III A/B secara total nodal radioterapi Untuk stadium IIIB secara subtotal body irradiation Untuk stadium IV secara total body irradiationGambar8. Radioterapi pada limfoma Hodgkin I.2. Kombinasi radioterapi + kemoterapi.Untuk semua keadaan dimana ada penyakit dibawah diafragma radioterapi harus ditambah dengan kemoterapi adjuvant, baru dianggap kuratif. Dalam situasi klinis stadium klinik II pada laparotomi terdapat perluasan terbatas di limpa atau perut atas. Penyinaran harus terdiri dari radiasi lapangan mantel dan radiasi Y terbalik (radiasi total node).Untuk stadium yang lanjut (st III dan IV) terapi kuratif utama adalah kemoterapi. Kalau ada lesi yang besar (bulky mass) dengan tambahan huruf X pada stadiumnya, maka pada tempat ini ditambahkan radioterapi adjuvant dosis kuratif, sesudah kemoterapi. Kombinasi radio + kemoterapi ini juga dianjurkan pada mereka yang menunjukkan tanda-tanda prognosis yang buruk, yaitu : 1. Massa mediastinum yang besar. 2. B-symtoms. 3. kelainan dihilus paru. 4. histologinya bukan Lymphocytic predominant dan 5. Stadium III.I.3. Kemoterapi Semula kemoterapi sebagai terapi utama diberikan untuk stadium III dan IV saja, namun sering terjadi relaps, terutama bila ada bulky mass, karena itu untuk tempat-tempat yang lesinya bulky sesudah kemoterapi perlu radioterapi adjuvant pada tempat yang semula ada bulky mass tadi. Dengan cara ini angka kesembuhan nya cukup tinggi. Banyak ahli Onkologi Medis memberi kemoterapi sebagai terapi utama sejak stadium II ditambah dengan radioterapi adjuvant pada bulky mass, dengan demikian keperluan staging laparotomi makin sedikit. Banyak regimen kemoterapi yang dibuat untuk penyakit Hodgkin. Ada yang mengunakan alkylating agent, ada yang tidak. Alkylating agent dicurigai sebagai penyebab timbulnya kanker sekunder dan sterilitas. Adrianisin menyebabkan kelainan jantung; Bleomisin kelainan paru; terutama bila dikombinasikan dengan radioterapi mediastinum.Regimen kemoterapi yang umum diberikan adalah ABVD, BEACOPP, COPP, Stanford V, dan MOPP. Regimen MOPP merupakan regimen standar, namun bersifat sangat toksik, sedangkan regimen ABVD merupakan regimen yang lebih baru dengan efek samping yang lebih sedikit dan merupakan regimen pilihan saat ini. Kemoterapi diberikan dalam beberapa siklus, umumnya sela beberapa minggu. Lamanya kemoterapi diberikan sekitar 6-10 bulan.Regimen-regimen yang kuratif selalu menggunakan kombinasi obat. Regimen yang menggunakan alkylating agent, misalnya :MOPP : -M = Mustard nitrogen 6mg/sqm i.v. hari ke 1 dan 8- O = Onkovin = Vinkristin 1,2 mg/sqm i.v. hari ke 1 dan 8- P = Prokarbazin 100 mg/sqm p.o hari ke 1-14- P = Prednison 40 mg/sqm p.o. hari ke 1-14 diulang selang 28 hari bila memenuhi syarat.Modifikasi regimen MOPP ini juga ada yaitu COPP dan LOPP. Pada COPP M diganti dengan C + Cyclophosphamide 800 mg/sqm i.v. hari ke 1-8 atau 3x50 mg/sqm p.o. dd hari ke 1-14. sedangkan pada LOPP M diganti L + Leukeren = Chlorambucil 8 mg/sm dd p.o. hari ke1-14.Regimen yang tanpa alkylating agent misalnya ABVD atau ABV saja.A = Adriamisin 25 mg/sqm i.v. hari ke 1 dan 14B = Bleomisin 10 mg/sqm i.v. hari ke 1 dan 14V = Vinblastin 6 mg/sqm i.v. hari ke 1 dan 14(D)= DTIC 150 mg/sqm i.v. hari ke 1-5 diulang selang 4 mingguJadi kedua regimen itu dipakai sebagai terapi awal. Kedua regimen itu tidak cross resistant. Sesuai dengan hipotesis dari Goldie dan Coldman dapat dipakai MOPP dulu, atau ABV(D) dulu atau begantian MOPP-ABVD-MOPP-ABVD dst atau regimen hibrida MOPP-ABV(D), hasilnya sama baik, namun masih ada silang pendapat.Tabel 9. Beberapa kombinasi kemoterapi yang banyak dipakai pada morbus Hodgkin ,Dosis (mg/m2)Hari ke-1 5 8 15Keterangan

MOPP

Nitrogen mustardVinkristinProcarbazinePrednisone61,410025i.v.i.v.p.o.p.o.+ ++ +Merupakan sediaan pertama, ditemukan pada tahun 1969,kadang masih digunakan

ChlVPP

ChlorambusilVinblastinProcarbazinePrednisone6610025p.o.i.v.p.o.p.o.+ +Kerontokan rambut yg terjadi lebih sedikit dibandingkan pada pemakaian MOPP & ABVD

ABVD

AdriamisinBleomisinVinblastinDTIC25106250i.v.i.v.i.v.i.v.+ ++ ++ ++ +Dikembangkan untuk mengurangi efek samping dari MOPP (misalnya kemandulan menetap & leukemia) Menyebabkan efek samping berupa keracunan jantung & paru2 Angka kesembuhannya menyerupai MOPP Lebih sering digunakan dibandingkan MOPP

MOPP/ABV

Nitrogen mustardVinkristinProcarbazinePrednisoneAdriamisinVinblastinBleomisin61,41004035610i.v.i.v.p.o.p.o.i.v.i.v.i.v.+++++Dikembangkan untuk memperbaiki angka kesembuhan menyeluruh, tetapi belum terbukti Angka harapan hidup bebas kekambuhan lebih baik dibandingkan sediaan lainnya

CEP

CCNUEtoposidprednimustin8010080p.o.p.o.p.o.+

Keterangan : + dosis sekali diminum tiap hari berkelanjutan

Saat ini,ABVD rejimen kemoterapi adalah standar emas untuk pengobatan penyakit Hodgkin. Dikembangkan di Italia pada 1970-an, pengobatan ABVD biasanya memakan waktu antara enam dan delapan bulan, meskipun pengobatan mungkin diperlukan lagi.

II. Terapi kasus yang telah diobati sebelumnyaDisini dimaksudkan terapi untuk kasus yang relaps, refrakter sejak terapi awal, atau setelah diobati beberapa kali. Kadang-kadang MOPP atau ABVD masih dapat dipakai untuk mendapatkan remisi karena dua regimen ini non-cross-resistant, namun angka remisinya kecil dan cepat kambuh lagi. Kalau kedua regimen baku itu tidak dapat menolong lagi dipakai regimen-regimen lain yang digolongkan dalam salvage-therapy (= terapi penyelamatan). Regimen-regimen salvage therapy antara lain adalah : VABCD, ABDIC, CBVD, CEP, EVA, LVB, MIME, M-CHOP, CEM, EVAP, MOPLACE dll. Kemajuan dibidang pencangkokan sumsum tulang atau selbakal (stem-cell)-autologous memberikan dampak pula pada terapi limfoma yang resisten.Populasi yang memerlukan kemoterapi dosis sangat tinggi plus stem-cell rescue (KDTrPSC) adalah penyakit Hodgkin yang sudah lanjut dengan disertai faktor-faktor prognosis buruk yaitu antara lain : Mereka yang gagal mendapatkan complete remission (CR) atau partial (PR) yang baik (stabil) (yang didefinisikan sebagai hal yang sangat mungkin karena adanya fibrosis residu dengan terapi awal). Mereka yang mengalami Progresive Disease (PD) saat terapi awal. CR yang lamanya kurang dari 1 tahun Relaps berulang ( 2x) tanpa melihat lamanya remisi Adanya gejala-gejala B pada relaps yang pertama Relaps sesudah sebelumnya mengalami stadium IV

Tabel 10. Pilihan terapi residif pada morbus Hodgkin Terapi residif

Sesudah radioterapiKemoterapi, seperti pada penderita yang tidak diterapi sesudah kemoterapi

Interval pendekKemoterapi lain dengan obat-obat yang tidak dipakai sebelumnya, dengan radioterapi dalam penelitian; kemoterapi dosis tinggi dengan ABMT atau PSCT

Interval panjangKemoterapi sama atau lain, jika mungkin dengan radioterapi dalam penelitian kemoterapi dosis tinggi dengan ABMT atau PSCT

Transplantasi sumsum tulang. Jika penyakit kembali kambuh setelah remisi dicapai dengan kemoterapi inisial, maka kemoterapi dosis tinggi dan transplantasi sumsum tulang atau sel induk perifer autologus (dari diri sendiri) dapat membantu memperpanjang masa remisi penyakit. Karena kemoterapi dosis tinggi akan merusak sumsum tulang, maka sebelumnya dikumpulkan dulu sel induk darah perifer atau sumsum tulang.g) Prognosis Limfoma HodgkinPrognosis penyakit Hodgkin ini relatif baik. Pada penyakit ini ,jika masih terbatas maka memiliki angka kesembuhan 80%; sedang penyakit lanjut memiliki angka kesembuhan 50-70%. Penyakit ini dapat sembuh atau hidup lama dengan pengobatan meskipun tidak 100%. Tetapi oleh karena dapat hidup lama, kemungkinan mendapatkan late complication makin besar. Menurut The International Prognostic Score, prognosis limfoma hodgkin ditentukan oleh beberapa faktor di bawah ini, antara lain: Serum albumin < 4 g/dL Hemoglobin < 10.5 g/dL Jenis kelamin laki-laki Stadium IV Usia 45 tahun ke atas Jumlah sel darah putih > 15,000/mm3 Jumlah limfosit < 600/mm3 atau < 8% dari total jumlah sel darah putihJika pasien memiliki 0-1 faktor di atas maka harapan hidupnya mencapai 90%, sedangkan pasien dengan 4 atau lebih faktor-faktor di atas angka harapan hidupnya hanya 59%. Late complication itu antara lain : 18 timbulnya keganasan kedua atau sekunder disfungsi endokrin yang kebanyakan adalah tiroid dan gonadal penyakit CVS terutama mereka yang mendapat kombinasi radiasi dan pemberian antrasiklin terutama yang dosisnya banyak (dose related) penyakit pada paru pada mereka yang mendapat radiasi dan bleomisin yang juga dose related pada anak-anak dapat terjadi gangguan pertumbuhanPenderita yang tidak menunjukkan perbaikan setelah terapi penyinaran atau kemoterapi atau yang membaik tapi kemudian kambuh kembali dalam 6-9 bulan, memiliki harapan hidup yang lebih kecil dibandingkan dengan penderita yang mengalami kekambuhan dalam 1 tahun atau lebih setelah terapi awal. Kemoterapi dosis tinggi yang dikombinasikan dengan pencangkokan sumsum tulang memiliki resiko tinggi terhadap infeksi, yang bisa berakibat fatal. Tetapi sekitar 20-40% penderita yang menjalani pencangkokan sumsum tulang terbebas dari penyakit Hodgkin selama 3 tahun atau lebih dan bisa sembuh. E. Stadium limfoma maligna Limfoma dibedakan 2 macam stadium, yaitu stadium klinis yang dilakukan secara klinis saja tentang ada tidaknya kelainan organ tubuh, kedua adalah stadium patologi, dilihat dari adanya kelainan histopatologis pada jaringan yang abnormal. Stadium patologi ini dinyatakan pula pada hasil biopsi organ, yaitu : hepar, paru, sumsum tulang, kelenjar, limpa, pleura, tulang, kulit. Penetapan stadium penyakit harus selalu dilakukan sebelum pegobatan dan setiap lokasi jangkitan harus didata dengan cermat, digambar secara skematik dan didata tidak hanya jumlah juga ukurannya.13Tabel 11. Staging Limfoma Menurut Ann Arbor yang telah dimodifikasi oleh Costwald.14Keterlibatan/Penampakan

Stadium

IKanker mengenai 1 regio kelenjar getah bening atau 1 organ ekstralimfatik (IE) struktur limfoid (misal: limpa, timus, cinicn waldeyer)

IIKanker mengenai lebih dari 2 regio yang berdekatan atau 2 regio yang letaknya berjauhan tapi masih dalam sisi diafragma yang sama (IIE), jumlah region yang diserang dinyatakan dengan subskrip angka, missal: II2, II3, dsb.oII 2 : pembesaran 2 regio KGB dalam 1 sisi diafragmaoII 3 : pembesaran 3 regio KGB dalam 1 sisi diafragmao II E : pembesaran 1 regio atau lebih KGB dalam 1 sisi diafragma dan 1 organ ekstra limfatik tidak difus/batas tegas

IIIKanker telah mengenai kelenjar getah bening pada 2 sisi diafragma (struktur limfoid diatas dan dibawah diafragma) ditambah dengan organ ekstralimfatik (IIIE) atau limpa (IIIES)III1 : menyerang kelenjar splenikus hiler, seliakal, dan portalIII2 : menyerang kelenjar para-aortal, mesenterial, dan iliakal.

IVKanker bersifat difus dan telah mengenai 1 atau lebih organ ekstralimfatik

Suffix

ATanpa gejala B (tanpa gejala sistemik)

BTerdapat salah satu gejala di bawah ini: Penurunan BB lebih dari 10% dalam kurun waktu 6 bulan sebelum diagnosis ditegakkan yang tidak diketahui penyebabnya Demam intermitten > 38 C yang tak jelas penyebabnya Berkeringat di malam hari atau setiap kombinasi dari 3 gejala itu selama 6 bulan terakhir penyakit ini.

XBila ada Bulky tumor yang merupakan massa tunggal dengan diameter > 10 cm untuk ukuran kelenjar , atau , massa mediastinum dengan ukuran > 1/3 dari diameter transthoracal maximum pada foto polos dada PA

SBila limpa (spleen) terkena

Gambar 6. Stadium Limfoma Maligna

Gambar 10. Stadium limfoma non hodgkinF. Diagnosis limfoma malignaUntuk menegakkan diagnosis limfoma maligna diperlukan berbagai macam pemeriksaan, disamping untuk memastikan penyakitnya juga untuk menentukan stadium klinis maupun staduium patologinya.Stadium klinisPemeriksaan-pemeriksaan yang diperlukan untuk menentukan stadium klinis adalah:Tabel 12. Perbedaan Karakteristik Klinis antara LNH dan PH KarakteristikLimfoma non Hodgkin (LNH)Penyakit Hodgkin (PH)

AnamnesisAsimtomatik limfadenopatiGejala sistemik (demam intermitten, demam Pel-Ebstein, keringat malam, BB turun)Mudah lelahGejala obstruksi GI tract dan Urinary tract.Penderita tanpa keluhan masuk dalam subklasifikasi A, sedangkan bila disertai keluhan sistemik masuk dalam subklasifikasi B dari Ann Arbor.Asimtomatik limfadenopatiGejala sistemik (demam intermitten, keringat malam, BB turun)Nyeri dada, batuk, napas pendekPruritusNyeri tulang atau nyeri punggungSindrom Vena Cava SuperiorGejala susunan saraf pusat (degenerasi serebral dan neuropati)

Pemeriksaan Fisik

Sekitar 40% timbul pertama di jaringan limfatik ekstranodiKeluhan pertama berupa limfadenopati superficial terutama pada leher

Pola kelenjar getah bening yang terlibat

Perluasan secara Sentrifugal; KGB yang terlibat lebih luas, relatif cepat bermetastasis ke tempat yang jauh,Biasanya meyebar diantara lebih dari satu kelompok kelenjar, Perkembangannya tidak beraturanSentripetal; KGB yang terlibat setempat-setempat (terlokalisasi),terbatas 1 kelompok kelenjar (cercival, aksila, inguinal), tidak relative; KGB aksila adalah yang paling sering terkena, relatif lambat tetap stabil atau kadang membesar dan kadang mengecil

Sifat kelenjar getah beningBerderajat keganasan tinggi. Sering menginvasi kulit (merah, udem, nyeri), membentuk satu massa elative keras terfiksir, berbatas tegas Limfadenopati Kenyal, lebih lunak, lebih mobile

Cincin Waldeyer, KGB epitroklear, traktus gastrointestinal dan testis, kelenjar mesenterik+-

KGB Abdomen+- ; kecuali pada penderita PH jenis sel B dan usia lanjut

KGB mediastinum< 20% pasien> 50% pasien

Penyebaran extranodalSering melibatkan sisi ekstranodalJarang melibatkan sisi ekstranodal

Sumsum tulang+-

Hepatomegali & splenomegali++

Hati+ ; terutama pada tipe limfoma folikuler-

Biasanya didiagnosis pada stage lanjutBiasanya didiagnosis pada stage awal

PrevalensiLebih sering pada anak-anakPada anak-anak, biasanya menampilkan klasifikasi histologis yang khas

Biasanya dimulai dari kelenjar di periferBiasanya dimulai pada kelenjar di daerah central (KGB paraaorta, hepar, spleen)

Progresi lebih cepat, perjalanan penyakit lebih pendek, mudah kambuh, prognosis lebih burukperjalanan penyakit lebih panjang, reaksi terapi lebih baik

Pemeriksaan lain berupa :1. Pemeriksaan laboratorium Meliputi pemeriksaan darah lengkap, tes faal hati termasuk alkali fosfatase dan elektroforese protein,serum albumin, LDH, tes faal ginjal termasuk urin lengkap, LED, BUN, serum kreatinin, asam urat dan elektrolit namun semua pemeriksaan ini tidak spesifik. Pada pasien penyakit limfoma maligna dapat ditemukan anemia normokromik normositik derajat sedang yang berkaitan dengan penurunan kadar besi dan kapasitas ikat besi, adanya leukositosis, dan trombositosis. Eosinofilia absolute perifer ringan tidak jarang ditemukan, terutama pada pasien yang menderita pruritus. Juga dijumpai monositosis absolute, limfositopenia absolut (1 cm, diobservasi 6 minggu lebih tetap tidak mengecil, maka dilakukan biopsi.2. Massa mediastinum dan hilus pulmonal tanpa limfadenopati superfisial, sering kali perlu dibedakan dari infeksi, sarkoid, kanker nasofaring, kanker tiroid. Pada pasien tua : tumor paru dan mediastinum, tuberkulosis, terutama karsinoma sel kecil dan non sel kecil, dll. Pada umumnya, massa limfoma dapat lebih besar, progresi lebih cepat, kadang kala timbul multipel atau bilateral, sindrom kompresi vena kava superior sering kali tidak semenonjol karsinoma paru tipe sentral, pemeriksaan bronkoskopi dan tomografi hilus pulmonal area mediastinum membantu membedakan antara keduanya.3. Medistinitis reaktif dan adenopati hilus akibat histoplasmosis dapat mirip dengan limfoma, karena penyakit tersebut timbul pada pasien asimtomatik. 4. Pembesaran kelenjar getah bening akibat infeksi akut oleh bakteri maupun virus, seperti mononukleus infeksiosa, cytomegalovirus, menyebabkan hiperplasia kelenjar tersebut hingga secara klinis teraba membesar. Secara klinis akan ditemukan : lesi primer sumber infeksi dan pembesaran kelenjar getah bening regioner, yang disertai tanda tanda umum peradangan berupa dolor, robor, kolor, tumor dan funsio laesa. Apabila lesi infeksi primer sudah diobati, maka limfadenitis akuta inipun akan sembuh secara berangsur. Limfadenitis Kronis disebabkan oleh infeksi kronis. Infeksi kronis nonspesifik misalnya pada faringitis kronis akan ditemukan pembesaran kelenjar getah bening leher (limfadenitis). Pembesaran di sini ditandai oleh tanda radang yang sangat minimal dan tidak nyeri. 5. Pembesaran kronis yang spesifik dan masih banyak di Indonesia adalah akibat tuberkulosa. Limfadenitis tuberkulosa ini ditandai oleh pembesaran kelenjar getah bening, padat / keras, multiple dan dapat berkonglomerasi satu sama lain. Pembesaran kelenjar-kelenjar limfe bronchus disebabkan oleh tuberkulosis paru-paru, sedangkan pembesaran kelenjar limfe mesenterium disebabkan oleh tuberkulosis usus. Apabila kelenjar ileocecal terkena pada anak-anak sering timbul gejala-gejala appendicitis acuta, yaitu nyeri tekan pada perut kanan bawah, ketegangan otot-otot perut, demam, muntah- muntah dan lekositosis ringan. Mula-mula kelenjar-kelenjar keras dan tidak saling melekat, tetapi kemudian karena terdapat periadenitis, terjadi perlekatan-perlekatan.16H. Komplikasi limfoma malignaKomplikasi yang dialami pasien dengan limfoma maligna dihubungkan dengan penanganan dan berulangnya penyakit. Efek-efek umum yang merugikan berkaitan dengan kemoterapi meliputi : alopesia, mual, muntah, supresi sumsum tulang, stomatitis dan gangguan gastrointestinal, serta kerontokan rambut. disamping efek akut yang sudah dijelaskan sebelumnya, juga harus diperhatikan efek samping yang timbul kemudian. Pada terapi MOPP pada laki-laki terjadi sterilitas yang menetap dalam persentase yang tinggi. Sebaiknya sebelum mulai terapi harus dibicarakan dengan penderita resiko infertilitas dan kemungkinan pembekuan spermanya. Meskipun pada terapi MOPP/ABV resikonya lebih kecil, disini juga harus dilakukan pembekuan sperma. Pada wanita harus diperhatikan kemungkinan amenorrhea. Tampaknya lebih mungkin bahwa pada laki-laki maupun wanita fertilitas lebih dapat dipertahankan pada terapi ABVD.18Selanjutnya ada resiko terjadinya tumor kedua seperti leukemia sekunder dan limfoma non-Hodgkin (Van Leeuwen, 1994). Kemoterapi memegang peran dalam hal ini. Terapi MOPP terkenal tidak baik dalam hal terjadinya leukemia sekunder. Kemungkinannya adalah 5% sesudah 10 tahun. Nitrogen mustard, suatu zat pengalkil tampaknya merupakan penyebab terbesar. Ini juga menjadi alasan bahwa akhir-akhir ini lebih disukai skema-skema dengan mengurangi obat pengalkil atau sama sekali tidak, seperti MOPP/ABV atau ABVD.Efek samping terapi radiasi dihubungkan dengan area yang diobati. Bila pengobatan pada nodus limfa servikal atau tenggorok maka akan terjadi hal-hal sebagai berikut : mulut kering, disfagia, mual, muntah, rambut rontok, dan penurunan produksi saliva.Infeksi adalah komplikasi potensial yang paling serius yang mungkin dapat menyebabkan syok sepsis. Efek jangka panjang dari kemoterapi meliputi kemandulan, kardiotoksik, dan fibrosis pulmonal.Bila dilakukan pengobatan pada nodus limfa abdomen, efek yang mungkin terjadi adalah muntah, diare, keletihan, dan anoreksia.

I. Penatalaksanaan limfoma maligna Penatalaksanaan limfoma maligna dapat dilakukan melalui berbagai cara,yaitu:18 1.Pembedahan Tata laksana dengan pembedahan atau operasi memiliki peranan yang terbatas dalam pengobatan limfoma.. Untuk beberapa jenis limfoma seperti limfoma gaster yang terbatas pada bagian perut saja atau jika ada resiko perforasi, obstruksi, dan perdarahan masif, pembedahan masih menjadi pilihan utama. Namun, sejauh ini pembedahan hanya dilakukan untuk mendukung proses penegakan diagnosis melalui surgical biopsy.2. Radioterapi Radioterapi memiliki peranan yang sangat penting dalam pengobatan limfoma terutama limfoma Hodgkin dimana penyebaran penyakit ini lebih sulit untuk diprediksi. Beberapa jenis radioterapi yang tersedia telah banyak digunakan untuk mengobati limfoma Hodgkin seperti radioimunoterapi dan radioisotope. Radioimunoterapi menggunakan antibody monoclonal seperti CD20 dan CD22 untuk melawan antigen spesifik dari limfoma secara langsung sedangkan radioisotope menggunakan 131 Iodine atau 90 ytrium untuk irradiasi sel tumor secara selektif. Untuk stadium I dan II dapat pula diberi kemoterapi pre radiasi atau pasca radiasi. Kemoterapi yang sering dipakai adalah kombinasi. COPP (Untuk limfoma non Hodgkin), dan MOPP (untuk Limfoma Hodgkin)Tabel 13. Pengobatan menurut stadium dan klasifikasi histopatologik

BAB IVKESIMPULANLimfoma maligna merupakan keganasan yang terjadi pada jaringan limfatik. Secara epidemiologi penyakit ini tersebar luas di seluruh dunia dan berbagai suku bangsa. Pada penyakit ini etiologi masih idiopatik, meskipun penelitian-penelitian yang berkaitan sudah memiliki beberapa hipotesis yang mendukung. Dalam praktek, yang dimaksud limfoma adalah LH dan LNH, sedangkan histiositosis X dan mycosis fungoides sangat jarang ditemukan. Sekitar 85% dari keganasan tersebut adalah NHL, yang membedakan adalah adanya sel reed-stenberg.Saat ini angka pasien LNH di Amerika Serikat semakin meningkat dengan pertambahan 5-10% pertahunnya, menjadikannya urutan kelima tersering dengan angka kejadian 12-15 per 100.000 penduduk. Di indonesia sendiri LNH bersama-sama dengan penyakit Hodgkin dan leukemia menduduki urutan ke enam tersering. Gejala klinis berupa pembengkakan kelenjar getah bening dan menyebabkan beberapa keluhan sesuai dengan terjadinya pembengkakan, yaitu gangguan pernafasan, hilang nafsu makan, sembelit, nyeri perut, pembengkakan tungkai, diare, malabsorbsi, efusi pleura, demam, keringat malam, anemia, dan mudah terinfeksi.Kenyataannya bahwa limfoma maligna adalah penyakit yang heterogen yang ditangani secara berbeda maka sangat mutlak dilakukan biopsi untuk pemeriksaan histopatologis, immunophenotyping, dan pemeriksaan sitogenetik untuk menegakkannyaSistem Ann Arbor staging digunakan pada NHL. Deteksi yang lebih awal dan terjadi pada usia yang lebih muda akan memperbaiki prognosis. Untuk itu pemahaman dokter mengenai Penyakit limfoma maligna sangat penting.