FARMAKOKINETIK

dr. Yora Nindita2012

FARMAKOKINETIKPelakuan tubuh terhadap obat terdiri dari :> proses transpor (absorpsi, distribusi dan ekskresi) > perubahan metabolik (metabolisme / biotransformasi)

1. Absorpsi : masuknya obat kedalam darah(gastrointestinal, buccal, rektal, pulmonal)

2. Distribusi: penyebaran obat keseluruh tubuhmengikuti sistem peredaran darah.

3. Metabolisme : transformasi struktur obat dgjalan oksidasi, reduksi, hidrolisis atau konjugasi (hepar) eliminasi & detoksifikasi

4. Ekskresi :

pengeluaran obat dari dalam tubuh (ginjal dan hepar) + kelenjar lain.

SKEMA FARMAKOKINETIKADrug at the side of administration 1. Absorption (input) Drug in plasma

2. DistributionDrug in tissues 3. Metabolism Metabolite(s) in tissues 4.

Elimination (output)

Drug and/or metabolite (s) in urine, feces, bile

OBAT MENGIKUTI SIRKULASI DARAH

Paru Jantung kananobat

Jantung kiriLintas 1 pre-sistemik

HeparLintas 2 sistemik

Ususa.hepatika

Janin

Seluruh TubuhVena

Arteri

Ginjal

ABSORPSI : USUSPEMBERIAN OBAT PERORAL Daya kelarutan lemak (membran sel = lipid) Daya kelarutan air (pori selular) Derajat ionisasi (obat=asam atau basa lemah) Formulasi obat Keterdapatan farmasetik Paling intens di usus bagian atas. obatFormulasiObat

Desintegrasi

Dissolusi

Usus 12 jariLambung Absorpsi Usus bagian atasabsorpsi

LINTASAN & PERMEASI OBATAbsorpsi & Invasi obat kedalam jaringan :1. Lewat antar sel2. Lintas membranAntarsel a. difusi pasif (larut lipid) b. pori pada dinding sel

Sel

2a

c. transport aktif dg carrier

2a

2b

2c

1

SIRKULASI ENTEROHEPATIKObat Seluruh tubuh

UsusV.porta

Hepar SIRKULASI SISTEMIK (Kompartemen Kardiovaskular)

Saluran empedu Usus 12 jari Empedu

A.Hepatika

DISTRIBUSI :MENGIKUTI SIRKULASI DARAH Obat dalam darah : FOBHanya fraksi obat bebas (FOB) distribusi Perfusi jaringan Struktur endotel kapiler Afinitas jaringan Koefisien kelarutan

FOT

Volume distribusi Vd=Volume hipotetik cairan utk Sebaran obat. Jumlah obat / KOP

DISTRIBUSI : SIRKULASI DARAHObat CPOB Hanya fraksi obat bebas (FOB) yg mengalami distribusi ,FOT tidak FOB/FOT tergantung kadar albumin & globulin individual. . Kadar alb.glo. anak dan usla berbeda signifikan

Absorpsi

FOBFOTalb.glob

Distribusi

Seluruh tubuh:jantung,usus, hepar,ginjal, otak,otot janin

Vd = Jumlah obat / KOP

Vd , KOP , T1/2 dan ClearanceVd = Volume hipotetik cairan utk sebaran obat Jumlah Obat / KOP Vol. Total Cairan tubuh adalah = 42 L Cairan Intrasel = 28 liter dan Cairan ekstrasel = plsma 4L + interstitiel 10L

ABSORBSI

FOBFOT

SELURUH TUBUHVd besar T1/2 panjang KOP kecil Clearance kecil

DISTRIBUSI

EXKRESI

T1/2 = 0,693 Vd / Clearance FOT besar = Kapasitas ikatan (KI) besar Vd kecil FOT kecil ,FOB besar =KI kecil Vd besar

BIOAVAILABILITAS = KETERDAPATAN HAYATIProporsi keterdapatan obat aktif dalam sirkulasi sitemik Faktor yg menentukan : Absorpsi & metabol.lintas 11. Sifat obat : stabiltas khemis obat , mis. Penisilin G tidak tahan asam, insulin2. Formulasi obat : desintegrasi dissolusi Absorbsi (CPOB)

Faktor yg berpengaruh : isi perut, obat dan penyakit

500 ObatLintas 1(presistemik)

Lambung

450Absorpsi

Hepar 50 Metabolisme

400/500=80% BioavailabilitasObat dalam Sirkulasi sistemik (Bioavailabilitas)

Lintas 2 (sistemik)

Usus 12 jari

Empedu

a.hepatika

BioavailabilityDestroyed in gut Not absorbed Destroyed by gut wall Destroyed by liver

Dose

to systemic circulation

BIOAVAILABILITAS = KETERDAPATAN HAYATINilai proporsi kadar obat aktif didalam darah yg diperoleh dari pemberian oral (X) dg pemeberian intravena (X) XO/XI. Besaran nilai tergantung dari proses absorpsi & metabolisme lintas 1

Usus Absorpsi

Hepar

Bioavailabilitas

MetabolismeJendela terapi Obat aktif di dalam darah

AUC Dua Obat Agonis bioavailabiltasnya berbeda Merah > putih Merah bagus > putih

AUC

METABOLISME : HEPARHepar adalah alat detoksifikasi mengubah struktur obat yg lipofilik menjadi hidrofilik sehingga mudah dikeluarkan dari tubuhAda dua fase : Fase 1 = reaksi penguraian (oksidasi, reduksi dan hidrolisis) M1 Fase 2 = konjugasi (glukuronat, sulfat, asetat atau asam-asam amino) M2 EMH Obat O,R,H Metabolit 1 EMH Konj. Metabolit 2

Eliminasi : Ginjal & empeduEmpedu Usus reabsorpsi atau ikut BAB Sirkulasi darah Ginjal reabsorbsi atau ikut BAK

METABOLIT PARACETAMOLParacetamol mengalami metabolisme 3 arah sbb:HNCOCH3

HNCOCH3SulfatPARASETAMOL HNCOCH3

NCOCH3

Cell death

OH

O

Nontoxic

Glucuronide

Glutathione

Other (non-microsomal) reactions

Hydrolysis in plasma by esterases (suxamethonium by cholinesterase) Alcohol and aldehyde dehydrogenase in cytosolic fraction of liver (ethanol) Monoamine oxidase in mitochondria (tyramine, noradrenaline, dopamine, amines) Xanthene oxidase (6-mercaptopurine, uric acid production) enzymes for particular drugs (tyrosine hydroxylase, dopa-decarboxylase etc)

Factors affecting biotransformation

race (CYP2C9; warfarin (bleeding) phenytoin (ataxia) Losartan (less cleared but less activated as well); also fast and slow isoniazid acetylators, fast = 95% Inuit, 50% Brits, 13% Finns, 13% Egyptians). age (reduced in aged patients & children) sex (women slower ethanol metabilizers) species (phenylbutazone 3h rabbit, 6h horse, 8h monkey, 18h mouse, 36h man); clinical or physiological condition other drug administration (induction or inhibition) food (charcoal grill ++CYP1A)(grapefruit juice --CYP3A) first-pass (pre-systemic) metabolism

Inhibitors and inducers of microsomal enzymes INHIBITORS cimetidine prolongs action of drugs or inhibits action of those biotransformed to active agents (pro-drugs) INDUCERS barbiturates, carbamazepine shorten action of drugs or increase effects of those biotransformed to active agents BLOCKERS acting on non-microsomal enzymes (MAOI, anticholinesterase drugs)

EXKRESI : GINJAL1 Cap.B

2

Tubuli contorti 3 Vesica urinaria 4 Urine

1. 2. 3. 4.

= filtrasi glomeruli = sekresi (tubuli proksimalis) = reabsorpsi (tubuli distalis) = ekskresi

PETA KINETIK GINJALRetemirabilae Cap.Bow.

Filtrasi glomeruli

Sekresi tubuli Tub.Prox.

Ultrafiltrat

Ansa Henle

Reabsorpsi Kadar obat +++

Tubuli distalis

Vesica urinaria

Urine

Special aspects of excretion

lactating women in milk little excreted in faeces unless poor formulation or diarrhoea volatile agents (general anaesthetics) via lungs the entero-hepatic shunt glucuronic acid conjugates with MW >300 are increasingly excreted in bile; hydrolysis of say -OH conjugate by betaglucuronidase in gut will restore active drug which will be reabsorbed and produce an additional effect.

SEKIAN