Farmakokinetik Neurofarmaka

Dr. Wawaimuli Arozal PhDDepartemen Farmakologi & Terapeutik FKUI

1

Tujuan Pembelajaran

Mampu menjelaskan faktor-faktor yang berperan pada proses farmakokinetik (absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi) termasuk sawar darah otak yang terkait dengan berapa jumlah obat yang sampai diotak

2

Pendahuluan (1)

Farmakokinetik :Mempelajari nasib obat dalam tubuh

Proses farmakokinetik :o Absorpsio Distribusio Metabolismeo Ekskresi

3

Absorpsi (2)

Obat bisa diberi dengan cara :o Oral paling seringo Intramuskular, lebih mudah masuk ke

sirkulasi lewat antar sel endotel pembuluh darah

4

inhalasio Sublingualo Perkutano Intratekal mis anestesi lumbalo Intraventrikular, jarang sekali mis untuk

meningitis yang memerlukan aminoglikosida

5

Pemberian per rektal

Pasien yang tidak sadar atau muntah , anak yang belum mampu menelan obat

Dipilih untuk menghindari iritasi lambung

Absorpsi tidak secepat & tidak sesempurna PO

Hanya sebagian lewat vena porta, metabolisme lintas pertama <<

6

Pemberian per rektal umum dilakukan pada anak untuk memberikan antipiretik (parasetamol, ibuprofen) dan antikonvulsan (diazepam)

7

IM & SC injection

Diberi untuk obat : Yang dihancurkan oleh asam lambung (mis.

benzylpenicilin) Ada extensive first-pass effect di hepar (mis. lidocain) Menjamin kepatuhan (compliance) terapi Menjadi onset kerja yang cepatAbsorpsi pemberian secara IM & SC dipengaruhi

oleh aliran darah setempat (lidocain lebih cepatdiabsorpsi di otot deltoid dibanding di gluteus maximus)

8

Absorpsi (3)

Proses dipengaruhi oleh :

1. Karakteristik molekul obat

a. molecular size & shape

b. degree of ionization

c. lipid solubility

2. Luas tempat absorpsi

9

Absorpsi

Struktural membran & fungsi :

Membran sel bsf semipermabel (relatif permabel terhadap air)

o Aqueous pasif difusi : BM < 100 D

endothelial capillary lining punya pori besar:

BM 20.000-30.000 (BBB tidak punya)o Passive lipid diffusion : gradien konsentrasi11

11

Carrier-mediated facilitated transport: obat yang terlalu besar atau bersifat polar tidak larut lemak misalnya: levodopa melewati membran mengikuti transport asam amino

Transport aktif, transport yang memerlukan energi

12

Absorpsi (7)

Tempat absorpsi: di usus halus Kecepatan absorpsi tergantung waktu

pengosongan lambung (gastric emptying time)

Bila tertunda karena diminum dalam lambung penuh, absorpsi tertunda

13

Absorpsi (8)

Faktor lainnya: dari sifat sediaan yang paling menentukan

ialah waktu desintegrasi tablet & disolusi (menyebar dalam cairan lambung)

14

Absorpsi (9)

Difusi pasif:o Tidak perlu energio Kecepatan difusi berbanding lurus dengan perbedaan

(gradient) konsentrasi, koefisien partisi lipid-air & luas permukaan membran yang tersedia untuk terjadinya difusi

o Obat : elektrolit lemah (ionised dan nonionised pKa obat & & pH medium)

o Nonionised lipid solubleo Obat dalam bentuk ion yang larut ait dan BM < 100 D

menembus membran sel lewat pori

15

Senyawa asam sulit terdisosiasi dalam asam, lebih mudah dalam suasana basa

Senyawa basa lebih sulit terdisosiasi dalam suasana basa, mudah dalam suasana asam

16

Absorpsi (10)

Obat yang mudah diabsorpsi :

1. Larut lemak

2. Non-ion

3. Obat asam sedikit terdisosiasi dalam

pada pH asam (non-ion)

Obat bsf asam lemah sudah mulai diabsorpsi di lambung.

17

Absorpsi (11)

Transport aktif:o Perlu energi karena bergerak melawan

gradien konsentrasio Mekanisme yang sangat spesifik &

digunakan untuk transpor makanan (naturally occuring subtance) mis. asam amino, & vitamin

mis. metildopa & levodopa transpor asam amino

18

Zat-zat makanan dan obat-obat yang strukturnya mirip makanan, yang tidak dapat / sukar berdifusi pasif memerlukan transporter membran untuk dapat melintasi membran agar dapat di absorpsi dari saluran cerna maupun direabsorpsi dari lumen tubulus ginjal. Fungsinya: tidak hanya untuk dapat mengabsorpsi zat-zat makanan yang diperlukan, tetapi juga untuk mengeluarkan zat-zat eksogen dan endogen yang tidak diinginkan.

Membran transporter:

1. P-gp transporter

- ATP-dependent efflux transporter Transporter untuk efflux atau eksport obat

- lokasi: apical membrane secretory cells:

* membran luminal sel intestinal

* membrane kanalikuler bilier

* luminal membrane sel tubulus proks. Ginjal

* luminal membran sel endotelial BBB, sawar uri , dan sawar darah testes

20

2. OATP, OCT, OATtransporter untuk fasilitasi uptake obat hidrofobik, tidak perlu ATPlokasi:- membran luminal enterosit- membran basolateral hepatosit- membran basolateral sel epitel ginjal- di intestine : absorpsi

21

Distribusi (1)

22

Obat didistribusikan ke cairan interstitial & intraselular

protein plasma

Drug + Protein Drug-Protein kompleks

Protein plasma : albumin, 1-acid glycoprotein, lipoprotein, sex-hormone binding globulin, thyroxin-binding globulin

Distribusi (2)

Ikatan obat – protein plasma:o Nonlinear & mengalami kejenuhano hipoalbuminemia: > obat bebas atau

kondisi yang menyebabkan pe asam 1-

glikoprotein, > obat terikato Merupakan tempat terjadinya interaksi antar

obat akibat pergeseran ikatan

23

Distribusi (3)

Albumin : BM 66.400 D Afinitas tinggi untuk obat bersifat asam (warfarin,

NSAIDs, penisilin, sulfonamid, asam salisilat) Ada 2 independent binding-site: Site I (warfarin site): warfarin, bilirubin,

glibenklamid, asam salisilat, fenitoin, asam valproat

Site II (diazepam site): benzodiazepin, naproksen, ibuprofen

24

Distribusi (4)

1-acid glycoprotein: Terutama mengikat obat bersifat basa (mis.

Kuinidin, imipramin, klorpromazin, propranolol)

Drug-protein kompleks ikatan lemah, cepat berdisosiasi (20 milisecond)

Hanya obat bebas yang bisa berdifusi ke dalam jaringan (ke tempat kerja, binding-site [depot tissue], elimination site), tetapi bukan penentu efikasi obat

25

Distribusi (5)

Volume of distribution :o Bukan volume anatomik, hanya volume yang

menggambarkan luasnya distribusi obato Jumlah obat dalam tubuh terhadap

konsentrasi obat dalam daraho Vd = amount of drug in the body = FD

C C

26

Distribusi (6)

o Nilai Vd yang kecil completely retained within the vascular comppartment

o Nilai Vd yang besar higher concertration in extravascular tissue than in the vascular compartment not homogeneously distributed

27

Distribusi (7)

Contoh:Vd fenilbutazon 0.1 L/kg = 7 L/70 kg terdistribusi

ke kompartemen vaskular

Vd diazepam 0.7 L/kg = 49 L/70 kg terdistribusi ke total body water

Vd digoksin 7 L/kg = 500 L/70 kg terdistribusi ke jaringan

28

Distribusi (8)

Implikasi klinik Vd:o Asites me Vd obat water-

solubleo Lansia masa otot Vd digoksin

total body water Vd

teofilin

29

Interaksi pergeseran protein

Obat-obat asam akan bersaing untuk berikatan dengan albumin di tempat ikatan yang sama

Obat-obat basa akan bersaing untuk berikatan dengan -glikoprotein

Karena tempat ikatan pada protein plasma tersebut ter batas, maka obat yang pada dosis terapi telah menyebabkan jenuhnya ikatan akan menggeser obat lain yang terikat pada tempat ikatan yang sama sehingga obat yang tergeser ini akan lebih banyak yang bebas. Selanjutnya obat yang bebas ini akan ke luar dari pembuluh darah dan menim bulkan efek farmak logik atau dieliminasi dari tubuh

Distribusi (9)

Interaksi obat akibat pergeseran ikatan obat – protein bisa diprediksi dengan mengetahui Vd & derajat ikatan obat – protein bermakna bila : (untuk obat yang digeser)

1. Terikat pada tempat ikatan yang sama

2. Derajat ikatan dengan protein plasma 85%

3. Mempunyai Vd kecil yaitu 0.15 L/kg

4. Narrow margin of safety

31

Distribusi

Yang memenuhi syarat sebagai obat peng geser adalah obat-obat yang pada kadar terapi telah menjenuhkan tempat ikatannya pada protein, misalnya fenilbutazon, asam valproat dan sulfona mid untuk albumin site I, ibuprofen dan ketoprofen untuk albumin site II, sedangkan asam salisilat dan naproksen untuk albumin site I maupun site II.

Sebagai contoh : fenilbutazon adalah obat asam yang pada dosis terapi telah menjenuhkan ikatan pada site I albumin plasma. Jika diberikan bersama warfarin, yang juga obat asam dan juga terikat pada site I albumin plasma (99%), maka fenilbutazon akan menggeser warfarin dari ikatan nya dengan albumin, dan warfarin bebas yang meningkat (Vd 0.14 L/kg) akan menimbulkan per darahan. Fenilbutazon juga akan menggeser tolbutamid dari ikatannya dengan albumin plasma (96%), dan tolbutamid bebas yang

meningkat (Vd 0.12 L/kg) akan menimbulkan hipoglikemia.

Obat dan sistem saraf sentral:o Kapiler di otak mengandung tight junctiono Hanya obat yang lipid-soluble, non-ion, bentuk

bebas dapat sampai di otako P-gp transporter: effluks drug yang sudah

masuk sel mencegah obat masuk ke dalam otak, loperamid (substrat P-gp) sedikit masuk otak tetap kalau diminum bersama inhibitor P-gp dapat menyebabkan depresi napas

33

Transporter interaction:- Kuinidin : substrat & inhibitor P-gp- Loperamid : substrat P-gp

Interaksi : konsentrasi loperamid di otak depresi pernapasan

34

Blood brain barrier A mechanism that controls the passage of

substances from the blood into the cerebrospinal fluid and thus into the brain and spinal cord. The blood-brain barrier (BBB) lets essential metabolites, such as oxygen and glucose, pass from the blood to the brain and central nervous system (CNS) but blocks most molecules that are more massive than about 500 daltons.

Peradangan otak dan selaput otak dapat merusak BBB sehingga permeabilitas lokal , menguntungkan pada pengobatan radang otak mis. meningitis

36

Metabolisme (1)

Tempat utama metabolisme obat : HEPAR lainnya : paru, kulit, darah, otak, ginjal, & intestin ekstrahepatic metabolism

Tujuan : mengubah senyawa larut lemak seny. Polar (larut air) mudah diekskresi lewat urin

40

Metabolisme (2)

41

ABSORPTION METABOLISM ELIMINATION

Drug

Drug

Drug

Lipophilic

Phase I Phase II

Conjugate

Conjugate

Conjugate

Drug metabolite with modified activity

Inactive drug metabolite

Hydrophilic

Metabolisme (3)

Metabolisme lintas pertama (first-pass metabolism) : metabolisme obat ketika pertama kali melewati organ pengeliminasi (usus & hati) sebelum masuk ke dalam sirkulasi sistemik

Rasio ekstrasi hati (Hepatic extraction ratio) : fraksi obat yang dibersihkan dari darah selama melintasi hepar

Obat ekstensive 1st –pass metabolism rasio ekstraksi hepar (>0.7), mis. lidocain

42

Metabolisme (5)

Jalur Metabolisme obat :1. Reaksi Fase I :

- oksidasi, reduksi, & hidrolisis- mengubah obat larut lemak (nonpolar) polar dengan penambahan gugus polar (-OH, -NH2, -SH)

2. Reaksi Fase II :- konyugasi dengan asam glukuronat, asam sulfat, asetat polar

43

Metabolisme (6)

REAKSI FASE I yg terpenting adalah oksidasi

Enzim pemetabolisme obat:o Terletak di membran retikulum endoplasma hepar &

jaringan laino Juga berada di mitokondria, sitosol, lisosom atau

plasma membrano Sitokrom P450 : kelompok enzim yang berfungsi

dalam metabolisme oksidatif obat dan zat endogen (prostaglandin, lipid & steroids)

44

Metabolisme (7)

Sitokrom P450 (disingkat CYP) utama pemetabolisme obat :

CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP1A2, CYP2E1, CYP3A4 (>50%)

Enzim sitokrom P450 dapat diinduksi & diinhibisi

Polutan di lingkungan benzo[a]pyerene dalam asap rokok, daging bakar) inducer CYP1A2, mis metabolisme teofilin

45

Metabolisme (9)

Proses induksi enzim : perlu proses sistesis enzim dan peningkatan pembentukan membran sel hepar yang mengandung enzim tsb baru terlihat dalam 3 hari – 1 minggu

Proses inhibisi enzim : terjadi segera setelah pemberian obat yang bersifat menghambat enzim sitokrom tertentu

46

Metabolisme (11)

Faktor yang mempengaruhi metabolisme obat:

1. Variabel genetik

2. Variabel non-genetik : usia, seks, fungsi hati, nutrisi, & faktor lingkungan

47

Obat Respons Mekanisme kerja

Isoniazid, hidralazin, prokainamid, sulfametazin, dapson

Asetilator cepat :respons , toksisitas

olehderivat N-asetil

Asetilator lambat :toksisitas

Perbedaan aktivitas enzim N-asetil-transferase

Debrisokuin, metoprolol, lidokain, perheksilin

Hidroksilator ekstensif :respons

Hidroksilator lemah :Respons

Perbedaan aktivitas salah satu sitokrom P450 hati yang mengoksidasi debrisokuin/spartein

S-mefenitoin, diazepam, omeprazol

Hidroksilator ekstensif :respons

Hidroksilator lemah :respons

Perbedaan aktivitas salah sitokrom P450 hati yang mengoksidasi S-mefenitoin

Suksinilkolin Apnea Aktivitas pseudokolinesterase dalam plasma

Primakuin, klorokuin, kuinin, kuinidin, sulfa, sulfon, nitro-furantoin, kloramfenikol, aspirin, PAS

Hemolisis pada pemberian bersama obat-obat yang bersifat oksidator

Defisiensi glukose-6-fosfat dehidrogenase

Halotan, suksinilkolin Hipertermia maligna Tidak diketahui

Ekskresi (1)

49

Obat dieleminasidari dalam tubuh

bentuk utuh (ekskresi)

metabolit

Organ ekskresi : terutama ginjal lain : ASI, feces, paru

Ekskresi (2)

3 proses ekskresi ginjal:

- filtrasi glomerulus

- reabsorpsi pasif tubulus

- sekresi aktif tubulus

Gangguan fungsi ginjal ke 3 proses di atas

Fungsi ginjal : baru sempurna pada usia 2 tahun, setelah usia 40 tahun 1%/tahun

50

Ekskresi (3)

51

Filtrasi glomerulus GFR

plasma proteinbinding

Hanya obat bebas yang bisa di filtrasi

Ekskresi (4)

Sekresi tubulus aktif di tubulus proksimal

Obat berkompetisi pada transporter:

- Probenecid dengan penisilin probenecid mengganggu ekskresi penisilin sehingga kadanya meningkat. Dimanfaatkan pada pengobatan

52

Senyawa larut air ekskresi utuh lewat ginjal harus hati-hati digunakan pada pasien gagal ginjal, perlu penyesuaian dosis

53

Ekskresi (5)

Reabsorpsi tubulus pasif:Obat non-ion asam lemah & basa lemah pasif

reabsorpsi di sepanjang tubulus ginjalObat terionisasi: sel tubulus kurang permeabel

ekskresiDengan mempengaruhi pH urin: menjadikan basa

atau asam, ekskresi obat dapat dipengaruhi Ekskresi salisilat dapat ditingkatkan dengan

pemberian natrium bikarbonat yang menyebabkan alkalinisasi urin

54

Ekskresi amfetamin (basa)

dapat ditingkatkan dengan pemberian amonium klorida yang mengasamkan urin

55

Farmakokinetik levodopa

Levodopao Bersifat polar sulit melalui membran, transport dengan

bantuan transporter asam amino, berkompetisi dengan asam amino dalam makanan

o F’kin:- absorpsi tergantung pada kec. Pengosongan lambung & pH lambung- makanan dalam lambung memperlambat absorpsi- hanya 1-3% administreted levodopa yang bisa masuk ke dalam otak

56

Absorpsi (14)

Levodopa ……o F’kin :o Perlu diberi bersama inhibitor dopa

decarboxylase (carbidopa) jumlah

levodopa yang masuk ke otak & dosis

yang diberikan bisa lebih (75%)

57

Terima Kasih

59

Absorpsi (10)

60

Dalam plasma :[A-]/[HA] = 10 (7.4-4.4) = 103 = 1000

Dalam cairan lambung pH = 2 :[A-]/[HA] = 10 (1.4-7.4) = 103 = 0.001

61