FARMAKOKINETIK NON LINIER

BAYU EKO PRASETYO, S.Farm., M.Sc., Apt.

Fakultas Farmasi Universitas Sumatera Utara

Medan, 2013

Tujuan Mata Kuliah

- Paham perbedaan kinetika linier (dose-independent) dan non-linier (dose-dependent).

- Apa penyebab terjadi kinetika non linier ?- Bagaimana karakteristik farmakokinetik berdasarkan

persamaan Michelis Menten?- Menganalisis efek perubahan parameter

farmakokinetik pd saat steady state setelah penghantaran obat secara single atau multiple dose.

Apa beda Farmakokinetik Linear &

Farmakokinetika Non-Linear???

• Linier kinetik = Jika dosis meningkat, konsentrasi plasma dan AUC akan meningkat secara proporsional.

• Tapi, Utk beberapa obat:1. Dosis fenitoin meningkat 50% dari 300 mg/hari menjadi 450 mg/hari, konsentrasi plasma bisa meningkat menjadi 10 x lipat. . . . .???

2. Dalam beberapa kasus, kinetika proses farmakokinetik berubah dari yang cenderung orde 1 menjadi cenderung order 0 dgn peningkatan dosis atau pengobatan jangka panjang.

• Pencampuran reaksi order 1 dan order 0 disebut mixed order kinetics. Dikenal juga dengan nonlinear kinetics atau dose dependent kinetics.

• Contoh: vitamin C, riboflavin

Perbedaan linier (dose-independent) dan non-linier (dose-dependent kinetic)

DOSIS KADAR LINEAR (A) KADAR LINEAR-NONLINEAR (B)

KADAR NON LINEAR (C)

100 25 25 25

200 50 50 75

300 75 100 150

400 100 200 300

500 125 400 500

• Perbandingan profil konsentrasi obat dlm plasma berbanding dosis secara linier dan non linier

Farmakokinetik Linear Farmakokinetik Non Linear

Parameter farmakokinetik tdk akan berubah dgn perubahan dosis (Tidak tergantung dosis / Dose independent kinetic)

Parameter farmakokinetik dapat berubah dgn perubahan dosis (Tergantung dosis / Dose dependent kinetic)

Kinetika reaksi orde pertama

Disebut juga orde reaksi campuran,( mixed order kinetics)

Sering juga disebut Saturated kinetic

Obat yg menunjukkan kinetika non-linear akan menunjukkan karakteristik

yaitu:1. Eliminasi obat tdk mengikuti kinetika orde pertama –

eliminasinya tdk linear.

2. Waktu paruh eliminasi berubah dgn peningkatan dosis.

Biasanya, waktu paruh eliminasi meningkat karena kejenuhan sistem enzim,

tapi, waktu paruh eliminasi mungkin menurun krn terjadinya induksi sendiri oleh enzim biotranformasi pada hati seperti pada carbamazepine.

3. Area di bawah kurva (AUC) tdk proporsional dgn peningkatan dosis yg diberikan secara single dose.

4. Konsentrasi plasma saat steady state tidak proporsional dgn dosis yg diberikan pada pengobatan dosis berganda.

5. Komposisi / rasio metabolit obat dapat berubah dgn perubahan dosis.

Penyebab terjadinya kinetika Non-Linear

• Ketidaklinearan terjadi karena adanya perbedaan kinetika (terjadinya kejenuhan/ saturasi) pada konsentrasi obat yg tinggi terutama pada proses :

Absorpsi Distribusi Metabolisme Eliminasi

1. Kejenuhan pada proses absorbsi

• Obat yg diabsorpsi melalui sistem penghantaran mengalami kejenuhan.

• cth:absorpsi amoxicilin akan menurun dgn peningkatan dosis. -Bioavaibilitas amoxicilin dosis tunggal 375 mg peroral jauh lebih tinggi dari dosis 750 mg, bahkan hampir 2 x lipat dari dosis 3000 mg. (Rowland & Tozer, 1995)

Contoh obat yg menunjukkan kinetika non-linear

Penyebab Obat

Absorpsi Saluran pencernaan

1. Saturasi Transporter Amoksisilin,gabapentin,riboflavin, sefatrizin

2 Metabolisme Usus Nikardipin, Propranolol, salisilamid

3. Kelarutan rendah pada dosis besar

Chorothiazide, griseofulvin.

2. Pada proses distribusiTerjadinya kejenuhan pada ikatan protein shg terjadi perubahan fraksi obat yg tdk terikat dgn protein pd plasma.

Fu: Fraksi obat yg tdk terikat pada plasmaK : Afinitas konstan utk terikat pada protein seperti albuminP : Konsentrasi protein bebas (yg tdk terikat)

Konsentrasi obat sgt tinggi shg terjadi kejenuhan pada bagian protein shg [ ] protein bebas menurun dan Fu meningkat dgn peningkatan dosis. Shg total peningkatan [ ] dlm plasma sedikit kurang proporsional dgn peningkatan dosis.

Fu tdk mempengaruhi laju [ ] obat yg tdk terikat saat steady state. Artinya [ ] obat akan meningkat proporsional dgn peningkatan dosis tp total [ ] obat akan meningkat tdk proporsional.

Distribution

Penjenuhan dgn ikatan protein plasma

Phenylbutazone, lidocaine, salicylic acid, ceftriaxone, diazoxide, phenytoin, warfarin, disopyramide

Penjenuhan transport ke dalam atau keluar jaringan

Methotrexate (obat cancer)

• Penjenuhan bisa terjadi pada kondisi patologik (tabel 2) atau tempat ikatan telah ditempati senyawa lain (misal krn terjadi interaksi obat), Sehingga fraksi obat bebas makin besar.

Tabel 2. Kadar protein plasma pada kondisi fisiologis dan patologik (Tozer, 1984. dasgupta, 2008)

Perubahan Albumin Alfa Acid Glikoprotein

Lipoprotein

Berkurang Usia (bayi, Manula)AIDSLuka bakarSirosis hepatikLepraKehamilanGagal ginjalPembedahantrauma

JaninSirosis hepatikKontrasepsi oral

HipertiroidLukatrauma

Meningkat Tumor tidak ganasOlah ragaschizoprenia

Usia lanjutInflamasiLukaStresTraumaLeukemiaStrokemerokok

Diabetes

3. Kejenuhan pada proses first-pass metabolism

• Obat2 an dgn rasio hepatic extraction yg tinggi , peningkatan dosis akan menyebabkan penjenuhan dlm metabolime oleh enzim, sehingga menurunkan klirens instrinsik.

• Shg konsentrasi obat saat steady state akan meningkat secara tdk proporsional dengan dosis yg diberikan.

• Contoh : alprenolol

Hubungan laju metabolisme & konsentrasi obat berdasarkan kinetika Michaelis-Menten. Laju maksimum metabolisme & konsentrasi dimana menghasilkan laju maksimum metabolisme ditunjukkan sebagai Vmax and Km,

BERDASAR GAMBAR:

[ ] obat yg rendah, jmlh [ ] enzim >molekul obatJika [ ] obat meningkat, laju metabolisme meningkat secara proporsional.

tapi setelah beberapa point, peningkatan dosis berbanding laju metabolisme menjadi tidak proporsional.

saat [ ] obat sgt tinggi berbanding enzim yg tersedia, sehingga peningkatan dosis obat tdk akan meningkatkan laju metabolisme. (V maks telah tercapai)

• Laju metabolisme berdasarkan persamaan kinetika Michaelis-Menten

Vmaks : Laju metabolisme maksimum (mg/h)Km : Kostanta Michaelis-MentenC : Konsentrasi obat

C p >> K m C p = K m C p << K m

• terjadi kejenuhan pada enzim•Nilai K M dapat diabaikan.•Laju eliminasi konstan

•Laju eliminasi= setengah dari laju maksimumnya

• -dc/dt = Vmax/2

•Laju eliminasi menjadi : Orde reaksi pertama

Metabolisme

Penjenuhan metabolisme Phenytoin, salicyclic acid, theophylline, valproic acid

keterbatasan enzim Acetaminophen, alcohol

Induksi enzim Carbamazepine

Perubahan tekanan darah ke hati

Propranolol, verapamil

Penghambatan metabolit Diazepam

1. FenitoinMenunjukkan terjadinya penjenuhan pada [ ] terapetik range (10 mg-20 mg/L). Shg peningkatan sedikit dosis akan meningkatkan [ ] saat steady state. Cth: Km ; 5 mg/L dan V maks 450 mg/hari. Konsentrasi steady state pd dosis 300, 360 dan 400 mg/hari akan menjadi 10- 20 mg/hari.

• Selain itu, krn klirens menurun, shg waktu paruh akan meningkat dari 12 jam pd [ ] rendah menjadi 1 minggu / lebih pd [ ] tinggi.

• Artinya: Waktu mencapai steady state dpt selama 1-3 minggu pd [ ]

dekat dgn puncak range terapetik. Pada terapetik range, [ ] fenitoin berfluktuasi lbh dari 24 jam Jika dosis dihentikan pada toxic range, [ ] fenitoin akan

menurun dgn sgt lambat.

Hubungan V maks, Km dgn enzim

V maks bergantung pada jumlah enzim yg terlibat dlm proses metabolisme. Induksi enzim akan meningkatkan jumlah ketersediaan enzim sehingga akan meningkatkan V maks. Hal ini tidak mempengaruhi afinitas obat utk bereaksi dgn enzim shg tdk mempengaruhi nilai Km.

Induksi enzim menyebabkan peningkatan Vmaks tanpa mempengaruhi km

• Km merupakan karakteristik bagaimana enzim berinteraksi dgn obat & tdk tergantung pd konsentrasi enzim.

• Adanya inhibitor kompetitif thdp enzim menyebabkan laju metabolisme menjadi lebih lambat shg [ ] obat meningkat sesuai dgn [ ] penghambat tanpa mempengaruhi nilai V maks.

Inhibisi kompetitif thdp enzim akan meningkatkan Km tanpa mempengaruhi V maks

4. Kejenuhan dari klirens sekresi renal

Renal Klirens = filtrasi + sekresi – reabsorpi

Kejenuhan dpt terjadi pada proses sekresi obat, sehingga saat filtrasi meningkat dan makin lamanya proses sekresi akan menimbulkan efek non linear

Eliminasi pada renal

Active secretion Mezlocillin, para-aminohippuric acid

Tubular reabsorption Riboflavin, ascorbic acid, cephapirin

Change in urine pH Salicylic acid, dextroamphetamine

TERIMA KASIH

Penentuan parameter farmakokinetik berdasarkan kinetika Non-linear

1. Klirens total

Cl total = V maks / Km + Cp

Klirens total sangat dipengaruhi [ ] obat, jika [ ] obat meningkat, klirens total akan menurun.

2. Waktu paruh

Waktu paruh sangat tergantung dgn konsentrasi. Peningkatan konsentrasi akan memperlama waktu paruh

Penentuan nilai K M and V max

C (V (1/V (mL per min/1/C (mL/

Jumlah sampel

C (M/mL)

V (M/mL per min)

1/v 1/c

1 1 0.500 2.000 1.000

2 6 1.636 0.611 0.166

3 11 2.062 0.484 0.090

4 16 2.285 0.437 0.062

5 21 2.423 0.412 0.047

6 26 2.516 0.397 0.038

7 31 2.583 0.337 0.032

8 36 2.504 0.379 0.027

9 41 2.673 0.373 0.024

10 46 2.705 0.369 0.021

1) Lineweaver–Burke plot:

• y-intercept =1/V max

the slope = K M/V max.

Kerugian: Titik2 terlalu menumpuk.

2) Plot of C /v versus C

• Didapat garis lurus• slope = 1/V max

• Intercept = K M/V max

3) Plot of v Vs v/C

• slope = –K M

• intercept = V max

4) Berdasarkan direct linear plot

Saat steady state• Laju metabolisme obat (v) = laju obat yg

diberikan R (dose/hari).

Plot R versus C SS

1. Tandai pada poin Mark points for R of 300 mg/day dan C SS of 25.1 mg/L seperti di gambar. Tarik menjadi garis lurus.

2. Tandai pd point utk R pada 150 mg/hari dan C SS = 8.6 mg/L seperti gambar. Hubungkan menjadi garis lurus.

3. Titik perpotongan kedua titik disebut point A.

4. Dari titik A, dibaca nilai Vmax pada bagian y axis dan K M pada x axis.

Contoh:

• Seorang pasien perempuan berusia 32 tahun dgn berat 75 kg diberikan 200 mg fenitoin setiap hari. Karena rata2 konsentrasi fenitoin hanya 6mg/L, dosis ditingkatkan menjadi 350 mg/hari dan konsentrasi rata2 saat steady state adalah 21mg/L. (jika Vd = 0.75 L/kg dan F = 1), tentukan:

• Dengan direct linear plot, tentukan V maks dan Km ?• Hitung dosis yg diperlukan utk mencapai [ ] steady state 15 mg/L• Hitunglah waktu paruh saat steady state ketika pasien diberikan

dosis 350 mg/ hari• karena kejang kurang terkontrol, fenobarbital ditambahkan. Setelah

beberapa minggu, [ ] plasma fenitoin menjadi 14 mg/L ketika diberikan fenitoin 360 mg/hari. Kenapa terjadi pengurangan [ ] fenitoin?

Penentuan V maks dan km berdasarkan direct linear plot

1. Dari gambar diatas, v maks = 500 mg/harikm = 9 mg/L

2. Dosis yg dibutuhkan dapat dihitung dgn dua cara:- Berdasarkan grafik = 315 mg/hari- secara perhitungan =

R = Vmaks. Css / Km . Css = 500 mg/hari . 15 mg/L / 9 mg/L + 15 mg/L = 312.5 mg/ hari

3. Saat dosis 350 mg/hari, [ ] plasma = 21 mg/l

4. Fenobarbital bersifat penginduksi enzim sehingga dapat meningkatkan laju metabolisme fenitoin, shg V maks meningkat, & [ ] saat steady state akan menurun.

5) Metode langsung• Digunakan jika ada 2 dosis

• Kombinasi 2 persamaan:

C 1 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 1, C 2 = konsentrasi plasma saat steady state setelah dosis 2, R 1 = laju dosis pertama, R 2 = laju dosis kedua.

6. Metode Transformasi Linear

Harus diingat, saat steady state, laju metabolisme sebanding dgn dosis yg diberikan (R),

Laju metabolisme (v) = laju dosis yg diberikan R (dosis/hari)

Sehingga:

• Karena dianggap linear, maka :

• Jika Km dan dosis yg diberikan diketahui, Css dapat ditentukan dgn persamaan:

Contoh:Konsentrasi fenitoin saat steady state pada pemberian 300 mg obat setiap hari selama 30 hari adalah 7.9 mg/L. Ketika dosis ditingkatkan menjadi 450 mg/hari, Css’ didapatkan setelah 35 hari yaitu 30 mg/L. tentukan Vmaks dan KM dari fenitoin pada pasien. Bioavaibilitas oral fenitoin dianggap 1.

Jawab:1. Tentukan nilai R/Css dari setiap dosis

R, mg/hari Css,mg/L R/Css, mg/L

300 7.9 38

450 30 15

2. Kemudian plotkan nilai R berbanding dgn nilai R/Css, lalu tentukan nilai intersep dan nilai slope

Menentukan R dan Css dari parameter MM

• Dari kasus di atas, berapa dosis rate yg diberikan jika diketahui konsentrasi saat steady state 15 mg/L. ?

• Jawab

• Jika nilai dosis rate diketahui, maka nilai Css dapat ditentukan, mis: diketahui dosis rate yaitu 400 mg/hari, maka Css:

Sehingga:

Menentukan waktu mencapai steady state

Waktu untuk mencapai 90% saat steady state untuk obat yg mengikuti persamaan MM yaitu:

Maka, waktu yg dibutuhkan untuk mencapai 90% fenitoin yg diberikan dosis 400 mg/ hari adalah

Drug Elimination by Capacity-Limited Pharmacokinetics: One-Compartment

Model, IV Bolus Injection

• Untuk pemberian secara IV bolus, waktu yang diperlukan sehingga obat tereliminasi ialah:

• Do = Dosis awal yg diberikan• Dt = Dosis nakhir yg diinginkan

Contoh 2:Suatu obat dieliminasikan berdasarkan farmakokinetik dgn kapasitas terbatas dgn Km 100 mg/L dan V maks 50 mg/jam. Tentukan waktu dimana obat sdh 50% tereliminasi, jika???

a. Dosis 400 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection

b. Dosis 320 mg obat diberikan pd pasien secara IV bolus injection

Sedikit perubahan dosis menyebabkan perbedaan waktu yg besar untuk tereliminasi menjadi 50%, hal ini krn telah terjadi

proses penjenuhan

• Jumlah obat dlm tubuh masih tdk terpengaruh proses saturasi sehingga proses eliminasi mengikuti kinetika reaksi orde 1.

TERIMA KASIH

• Rowlan & Tozer TN (1995) Clinical Pharmacokinetics : Concept and application, 3rd Ed, Lippicott William & Wilkins, Philadelphia.

‘ ‘ ‘ QUIZ ‘ ‘ ‘1. Apa perbedaan antara farmakokinetika linear dan farmakokinetika non-

linear?2. Jelaskan penyebab terjadinya farmakokinetika non-linear ?3. Seorang pasien laki2 berusia 28 thn (78 kg), mendapatkan pengobatan

fenitoin utk mengatasi kejangnya. Ketika diberikan dosis 250 mg perhari, didapati [ ] saat steady state 7.2 mg/L. karena masih di bwah range dosis terapi, dosis ditingkatkan menjadi 450 mg sehingga Css = 30 mg/L. (Jika F = 1, dan volume distribusi fenitoin 50 L , Vmaks = 590 mg/hari dan Km = 9,8 mg/L). Tentukan:a. Hitunglah waktu paruh fenitoin saat steady state ketika diberikan fenitoin 450 mg/ hari.b. Berapa [ ] saat steady state yg dicapai ketika diberikan dosis 300 mg/ hari?c. Berapa dosis obat yg diberikan utk mencapai [ ] plasma saat steady state 20 mg/L