FARMAKOGENETIKA

FARMAKOGENETIKADr. IIT FITRIANINGRUMDepartemen Farmakologi PSPD UNTAN

1PembahasanFarmakologi Klinik : cabang farmakologi yang mempelajari efek obat pada manusiaFarmasi : ilmu yang mempelajari cara membuat, memformulasikan, menyimpan dan menyediakan obatFarmakokinetik : aspek Farmokologi yang mencakup nasib obat dalam tubuh yaitu absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi Farmakodinamik : mempelajarri efek obat terhadap fisiologi dan biokimia berbagai organ tubuh serta mekanisme kerjanyaFarmakoterapi : cabang ilmu yang berhubungan dengan penggunaan obat dalam pencegahan dan pengobatan penyakit

2FarmakokinetikObat TerikatMetabolik3Transport Lintas MembranCara Transport Obat Lintas Membran : 1. Difusi Pasif 2. Transport Aktif4Difusi Pasif.Obat yang Larut AirMelarut dlm Lemak membranPermukaan Membran SelBergerak dari sisi yg Kadarnya Tinggi ke sisi yg lainMelintasi membran5Transport AktifTerjadi pada sel Saraf, Hati, GinjalZat dapat bergerak melawan perbedaan Kadar atau Potensial ListrikEnergiTransport Aktif dapat dihambat secara Kompetitif, transport aktif bersifat selektif & memperlihatkan kapasitas maksimal (dapat mengalami kejenuhan )Aktifitas membran6FAKTOR YANG MEMPENGARUHI BIOAVAIBILITAS OBAT ORALFaktor obatFaktor penderitaInteraksi dalam absorpsi di saluran cerna1. Faktor obatSifat-sifat fisikokimia obatStabilitas pada pH lambung Stabilitas terhadap enzim-enzim pencernaanStabilitas terhadap flora ususMenentukan jumlah obat yang tersedia utk diabsorpsi1. FAKTOR OBATSifat fisikokimia obat kelarutan dalam air/cairan saluran cerna ukuran molekul derajat ionisasi pada pH saluran cerna kelarutan bentuk non-ion dalam lemak

Menentukan kecepatan absorpsi obat1. FAKTOR OBATSifat fisikokimia obat

stabilitas terhadap enzim-enzim dalam dinding saluran cernaStabilitas terhadap enzim-enzim dalam hatiMenentukan jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik1. FAKTOR OBATFORMULASI OBAT Keadaan fisik obat (ukuran partikel,bentuk kristal/bubuk,dll)Eksipien (zat-zat pengisi, pengikat, pelicin,penyalut dll)Menentukan kecepatan disintegrasi dan disolusi obat2. FAKTOR PENDERITApH saluran cerna, fungsi empeduKecepatan pengosongan lambung (motilitas sal.cerna,pH lambung,adanya makanan,bentuk tubuh,aktivitas fisik berat,stres,nyeri hebat,ulkus peptikum,stenosis pylorus,gang.fungsi tiroid)Waktu transit dalam sal.cerna (motilitas sal.cerna, dan gangguannya)Perfusi sal.cerna ( makanan,aktivitas fisik yg berat, penyakit kardiovaskuler)Kapasitas absorpsi (luas permukaan absorpsi,sindrom malabsorpsi,usia lanjut)Metabolisme dalam lumen sal.cerna(pH lambung, enzim pencernaan,flora usus)Kapasitas metabolisme dlm dinding sal.cerna dan dlm hati (aktivitas enzim metabolisme dlm ddg sal.cerna dan dlm hati, faktor genetik,aliran darah portal,penyakit hati)

Mempengaruhi kecepatan disintegrasi dan disolusi obatMempengaruhi kecepatan absorpsi.dan dapat juga jumlah obat yang diserapDapat mempengaruhi jumlah obat yang diserapDapat mempengaruhi kecepatan atau jumlah absorpsi obatDapat mempengaruhi kecepatan absorpsi atau jumlah obat yang diserapMenentukan jumlah obat yang tersedia untuk diserapMenentukan jumlah obat yang mencapai sirkulasi sistemik

3. INTERAKSI OBATAdanya makananPerubahan pH saluran cerna (antasid)Perubahan motilitas saluran cerna (katartik,opiat,antikolinergik)Perubahan perfusi saluran cerna (obat-obat kardiovaskuler)Gangguan pada fungsi normal mukosa usus (neomisin,kolkisin)Interaksi langsung (kelasi,adsorpsi,terikat pada resin,larut dalam cairan yang tidak diabsorpsi)Absorpsi ObatDifusi PasifTransport Aktifterjadi pada obat yg berbentuk non-ion dan larut lemakAbsorpsi di usus halus jauh lebih cepat dibandingkan di lambung krn permukaan epitel usus lebih luas drpd epitel lambung

Terjadi di usus halus untuk zat-zat makanan: glukosa dan gula lain,asam amino,basa purin dan pirimidin,mineral dan beberapa vitaminTerjadi juga untuk obat-obat yang struktur kimianya mirip struktur makanan tersebut,misalnya levodopa, metildopa, 6-merkaptopurin, dan 5-fluorourasilAbsorpsi ObatPeningkatan kecepatan pengosongan lambung biasanya akan diikuti peningkatan absorpsi obat dan sebaliknya perubahan dan kecepatan pengosongan lambung atau motilitas saluran cerna terjadi pada 3 hal berikut :Obat yang absorpsinya lambat karena sukar larut dalam cairan usus (misalnya digoksin, difenilhidantoin,prednison) memerlukan waktu transit dlm sal.cerna yg panjang utk absorpsinyaSediaan salut enterik atau sediaan lepas lambat yang absoprsinya biasanya kurang baik atau inkonsisten akibat perbedaan penglepasan obat di lingkungan berbeda, memerlukan waktu transit yang lebih lama dalam usus utk meningkatkan jumlah yang diserapPada obat-obat yang dimetabolisme di sal.cerna,misalnya Penisilin G dan eritromisin di asam lambung, dan levodopa dan klorpromazin oleh enzim dan transit gastrointestinal yang lambat akan mengurangi jumlah obat yang diserap mencapai sirkulasi sistemil

Absorpsi ObatAbsorpsi dapat terjadi di mukosa mulut dan rektum walaupun permukaan absorpsinya tidak terlalu luas, contohnya nitogliserin (obat larut dalam lemak) maka pemberiannya sublingual atau perkutan tidak dimetabolisme di hati,krn dari mulut langsung ke v.cava superior pemberian per rektal sering diberikan pada penderita yang muntah-muntah, tidak sadar dan pascabedah Pemberian Obat secara SuntikanKeuntungannya :Efeknya timbul lebih cepat dan lebih teratur dibandingkan pemberian per oralDpt diberikan pd penderita yang tidak kooperatif,tidak sadar dan muntah-muntahSangat berguna dalam keadaan daruratKerugiannya :Dibutuhkan cara asepsisMenyebabkan nyeriAda bahaya penularan hepatitisSukar dilakukan sendiriTidak ekonomisPemberian Obat secara Suntikan Pemberian intravena (iv) tidak mengalami absorpsi sehingga kadar obat dlm darah diperoleh secara cepat,tepat dan disesuaikan dengan respon penderitaEfek toksik mudah terjadi karena kadar obat yang tinggi segera mencapai darah dan jaringanPenyuntikan IV harus dilakukan perlahan-lahan Pemberian melalui Paru-paruHanya diberikan untuk obat yang berbentuk gas atau cairan yang mudah menguap misalnya anestetik umumAbsorpsi terjadi melalui epitel paru dan mukosa saluran napasKeuntungannya absorpsi terjadi secara cepat dan terhindar dari lintas pertama di hati,dan pada penderita asma bronkial obat dapat diberikan langsung pada bronkusKerugian; memerlukan metode khusus,perhitungan dosis yang sukar, sering mengiritasi epitel paruPemberian TopikalPemberian topikal pada kulit : absorpsi dapat ditingkatkan dengan membuat suspensi obat dalam minyak dan menggosokkannya ke kulit atau menggunakan penutup diatas kulit yang terpajanPemberian topikal pada mata : absorpsi obat melalui kornea, terjadi lebih cepat bila kornea mengalami infeksi atau traumaDISTRIBUSI OBATSetelah diabsorpsi,obat akan didistribusikan ke seluruh tubuh melalui sirkulasi darahDistribusi obat tergantung oleh aliran darah dan sifat fisikokimia obatnyaDistribusi obat dibedakan atas dua fase : Fase pertama,segera setelah penyerapan, yaitu organ yang penyerapannya baik (jantung,hati,ginjal dan otak)Fase kedua, jauh lebih luas yaitu pada organ yang perfusinya tidak sebaik pada fase pertama (otot,visera,kulit dan jaringan lemak)EKSKRESIObat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam bentuk metabolit atau dalam bentuk asalnyaGinjal merupakan organ ekskresi yang utama, dan melalui tiga proses yaitu filtrasi di glomerulus, sekresi aktif di tubuli proksimal, dan reabsorpsi pasif di tubuli proksimal dan distalEkskresi obat juga terjadi melalui keringat,liur, air mata, air susu dan rambut dalam jumlah relatif kecil

Bioavailabilitas Menggambarkan kecepatan & kelengkapan absorpsi sekaligus metabolisme obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik.Penting dalam Klinik.Menyatakan jumlah obat dalam % terhadap dosis, yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh/ aktif. 23Bioavailabilitas Obat Tidak semua diabsorpsi dari tempat pemberian akan mencapai sirkulasi sistemik.Sebagian di metabolisme oleh enzim-enzim di dinding usus pada pemberian oral. Di hati pada lintasan pertamanya melalui organ-organ tersebut. (disebut metabolisme /eliminsi lintas pertama).Faktor yang dapat mempengaruhi bioavailabilitas obat oral.

24farmakogenetikMerupakan salah satu bidang dalam farmakologi klinik yang mempelajari keanekaragaman (respons) obat yang dipengaruhi atau disebabkan oleh karena faktor genetik.Untuk mengetahui atau mengenali individu-individu tertentu dalam populasi dikarenakan adanya ciri-ciri genetik tertentu akan mendapatkan pengaruh obat yang tidak wajar dibandingkan dengan anggota populasi lain pada umumnya Asetilasi Perbedaan antar kelompok etnik dalam metabolisme (asetilasi) obat-obat tertentu seperti isoniazid,dapson,sulfadimin,prokainamid,hidralazinTerbagi atas Fenotip aselisator cepat dan aselisator lambatditentukan oleh gen otosomAselisator cepat ditentukan oleh gen dominan otosom sedangkan aselisator lambat ditentukan oleh gen resesif otosom

Variasi genetik pengaruh obat keanekaragaman respons atau pengaruh obat dalam populasi diukur secara kuantitatif (dari parameter obat/parameter kinetik obat) dibagi 2 :Distribusi Unimodal respon obat terdistribusi secara unimodal,dimana pada masing-masing individu tsb dipengaruhi oleh banyak gen dalam satu lokasi kromosom (poligenik)Distribusi Polimodalrespon obat terdistribusi secara polimodal, dipengaruhi oleh gen tunggal dalam satu lokus kromosom (monogenik)Bentuk keanekaragaman polimodal disebut POLIMORFISME GENETIKPoliformisme Genetik adanya individu-individu dengan sifat genetik yang berlainan hidup bersamaan dalam populasi, dmana frekuensi masing-masing selalu tetap dan tidak berubah oleh karena adanya mutasi genetikBentuk-bentuk polimorfisme genetik :Proses farmakokinetik : proses absorpsi,distribusi,metabolisme dan ekskresi obatProses farmakodinamik: dalam proses interaksi antara molekul obat dengan reseptornya, dimana terdapat kepekaan reseptor yang abnormal dengan molekul obat (kepekaan reseptor obat)28Kepekaan terhadap Suksametonium suksametonium adalah suatu senyawa ester yang dipakai dalam klinik sebagai pelemas otot lurik dalam anestesi umumapnea yang berkepanjangan karena paralisis otot-otot pernafasankekurangan atau abnormalitas enzim pseudokolinesterase (memecah ester-ester kholin dalam tubuh)G-6-PD DefficiencyMudah menderita anemia hemolitik bila terpapar dgn obat yang bersifat oksidanEpidemiologi : daerah mediterania,Yahudi,Afrika,India dan Asia TenggaraDiwariskan melalui kromosom X-Linked secara dominanObat-obat yang bersifat oksidan :Analgetik : aspirin,fenasetin,antipirin,dan aminopirinAntimalaria : primakuin,kinin, pamakoin,kuinakrinAntibakteri : sulfa, nitrofuratoin, kloramfenikolLain-lain : kinidin,probenesid,vit.K, naftalen

Mekanisme biokimiawi G-6-PD DefficiencyDeff.Enzim G-6-PDProduksi NADPH tergangguAktivitas enzim glutation reduktase dan methemoglobin berkurangPenumpukan methemoglobin dan glutation yang teroksidasi Sel-sel eritrosit terhemolisisPORFIRIA AKUT KUMATAN Kelainan genetik krn kekurangan enzim yang berperan dalam sintesis heme akibatnya tjd kegagalan sintesis porfirinSecara sekunder,terjadi kenaikan aktivitas enzim aminolaevulinic acid synthetase (ALA) yg berperan dalam reaksi pengubahan asam aminolevulinat menjadi porfobilinogen manifestasi klinis serangan porfiria akut : gangguan neurologis, gastrointestinal,psikiatrik dan kardiovaskuler yang fatal, disertai kenaikan ekskresi 5-ALA dan prfobilinogen dalam urinContoh obat perangsang enzim yaitu :Sedatif hipnotikAntikejangAntibiotikHipoglikemia oral

Kenaikan tekanan bola mata karena steroidPemakaian steroid topikal (deksametason 0,1 %) secara berulangDitentukan oleh suatu gen otosom resesifPada ras Kaukasoid mencapai kurang lebih 5%

Hipertermia MalignaJarang terjadi,tapi akibat yang ditimbulkan berat dan fatalDisebabkan oleh obat anestetik umum (suksametonium atau halotanDitentukan oleh gen otosom dominanTerjadi kenaikan enzim kreatin-fosfokinase serumManifestasi klinis : kenaikan suhu tubuh yang tinggi, kekakuan otot menyeluruh,sianosis,takikardia,keringat berlebih,takipneaTERIMAKASIH DEPARTEMEN FARMAKOLOGI PSPD UNIVERSITAS TANJUNGPURA2011