Evaluasi dari Produk “copy drug”

Dipresentasikan oleh :Rozi AbdullahSumber :

Presentasi Prof.dra.Arini Setiwati

Copy drug Product 1. Copy product membutuhkan

studi in vivo equivalence (bioequivalence)

2. Copy product hanya test in vitro equivalence (dissolution)

3. Copy product tidak membutuhkan uji klinik komparatif

Apa itu Bioequivalence ?Ada beberapa definisi :1. Bioavailability Jumlah obat dalam persentase

dosis yang diserap dan mencapai sirkulasi sistemik (bioavailable) dalam bentuk tidak berubah / aktif

2. Bioavailabilitas Absolut : Jika dibandingkan dengan

produk intravena, yang memiliki

bioavailabilitas (BA)100 %3. Bioavailabilitas Relative :

Jika dibandingkan dengan produk non-iv

4. Bioequivalence (BE) Kesetaraan bioavailabilitas dari

2 produk obat dengan kesetaraan farmasi atau alternatif farmasi dalam dosis molar yang sama

5. Pharmaceutical equivalenceJika kedua produk obat berisi zat aktif yang sama dalam jumlah yang sama dan bentuk sediaan yang sama

6. Phramaceutical alternatifJika kedua produk obat berisi molekul aktif yang sama tetapi berbeda dalam bentuk kimia (garam, ester,dll) atau dalam bentuk sediaan (tablet, capsule,dll)

7. Therapeutic equivalence (TE)Kesetaraan efek therapeutik dari 2 produk obat

Alasan untuk melakukan studi Bioequivalence (BE)Biaya perawatan kesehatan terus

meningkat, dan salah satu komponen penting yang dapat dikurangi secarasubstansial adalah biaya obat ↓

Diperlukan pergantian obat originator yg mahal dengan copies generik yang lebih murah

↓

Copy generic dimaksudkan untuk mengganti produk innovator

copy generik harus menjadi kesetaraan terapi untuk merek produk innovator

Kesetaraan terapi dapat tercapai ketika copy generik bioequivalent untuk merek produk innovator

Studi BE memperlihatkan therapeutic equivalenceKonsentrasi plasma dari obat,

yang equilibirium dengan konsentrasi, di dalam reseptor site, menentukan :

jumlah molekul obat di reseptor site yang menghasilkan efek terapi

Konsentrasi plasma dari obat diatur oleh :Absorpsi, distribusi, metabolisme dan eksresi (ADME) dari obat aktif

Setelah molekul obat berada didalam tubuh, distibusi, metabolisme tetap konstan dengan subjek yang sama → berbeda dalam konsentrasi plasma. (efek terapi) :

adalah karena perbedaan jumlah dari obat yang diserap, atau dengan kata lain tergantung pada bioavaibilitas obat

↓

Efek terapi tergantung pada bioavaibilitas produk obat

↓ Oleh karena itu, Bioequivalence

berarti kesetaraan terapi

Copy drug membutuhkan Studi BioequivalencePaling penting :

- obat dengan margin safety yang sempit- penggunaan obat kritis :

Di indikasikan untuk kondisi serius yang membutuhkan respon terapi yang pastie.g. - antiinfectives

- obat kardiovaskuler - dll.

- Produk yang pengeluarannya secara

terus-menerus atau produk yang pengeluarannya dimodifikasi

( karena formulasi sulit)

Di 26 Januari 2012, Indonesia (BPOM) menerbitkan daftar obat yang membutuhkan uji BE :

1. Produk yang segera dilepaskan ke sistemic action, ada 88 APIs dari golongan obat berikut :

◦ Antidiabetes oral◦ Obat kardiovaskuler(obat jantung,

antihipertensi, antithrombotics, obat hypolipidemic)

◦ Antiinfective

Obat CNSKontrasepsi hormonal (semua-

permintaan WHO)Obat untuk oeteoporosisObat untuk traktus urinarius

(Disfungsi ereksi & Benign Prostat Hypertropy)

2. Produk yang pengeluarannya dimodifikasi untuk systemic action, termasuk produk enteric -coated

Copy produk membutuhkan hanya tes dissolution Copy drug tidak membutuhkan studi

equivalence in vivoPerbedaan copy drug hanya dalam

kekuatan :Ketika kekuatan tinggi sudah BE dengan komparator kekuatan rendah dapat dibandingkan kekuatan tinggi menggunakan dissolution test, dengan dissolution profil f2≥50 sampai 3 perbedaan pH antara 1,2 dan 7,5

Copy product yang tidak membutuhkan tes equivalenceCopy produk dalam bentuk water

solution: - untuk digunakan parenteral

(iv,im,dll) - untuk digunakan oral

(syrup,elixir,tincture,dll) -untuk digunakan untuk mata

atau telinga-untuk digunakan untuk topical

-untuk inhalasi atau semprot hidung

Copy drug dalam bentuk bubuk atau water solution

Copy drug dalam bentuk gas

Design dan pelaksanaan dari studi BE1) Etik

Studi BE adalah studi yang dilakukan di manusia (clinical studies)

- design & pelaksanaan dari studi BE harus mengikuti prinsip Good Clinical Practice (GCP)

- protokol studi harus mempunyai persetujuan etik sebelum memulai studi

- informed consent harus didapat dari setiap subjek sebelum screening subjek

2. Design - Randomized 2 way cross-over→

subjek sama menerima kedua produk obat ↓

setiap subjek kontrolnya sendiri →

design ini sangat kuat, membutuhkan jumlah subjek yang kecil

-wash out : ≥5 x t½ dari pengukuran analyte ( utk mengeluarkan >95% dari obat yg dimasukan pada pertama kali)

- Singel-dose-studies (>sensitive menentukan pengeluaran substasi obat dari produk obat untuk diserap)

3. Subjek- orang sehat- umur : 18 – 55 tahun- berat : normal (BMI 18-25 )

Jumlah subjekMinimal 12 (biasanya kasus 18-24)

tergantung intrasubject variability & power of study :

power =90% 80% intrasubject 15.0%→n=12 12 17.5%→n=16 14 20.0%→n=20 16 22.5%→n=24 20 25.5%→n=28 24 27.5%→n=34 28 30.0%→n=40 32Scr umum : Intra subject CV < 20%→ n<20 <16

Sampel darahWaktu sampling (12-18) 1 at time zero (baseline) 2-3 before Cmax 4-6 around Cmax (to estimate

Cmax) 5-8 after Cmax, until at least

3 x t½ (to cover>80% dari fase

absorpsi)

5) Bagian bioanalytic dari studi BE harus mengikuti prinsip GLP (Good Laboratory Practice)

Lowest Limit of quantitation (LOQ) : nilai terendah yang bisa dideteksi

dengan accuracy & precision dengan 20% adalah :1/20 x Cmax

Pengukuran analyte: Parent drug hanya dikeluarkan dari

bentuk sediaan (> sensitive untuk diubah dalam formulasi)

6) Test & reference (comparator) products

Semua produk dari BE studi harus dipersiapkan sesuai dengan peraturan GMP (Good Manufacturing Product)

Tes produk harus originate dari jumlah sedikitnya 1/10 dari skala produksi, atau 100.000 units atau lebih besar

Comparator: produk diharapkan digantikan oleh

copy drug ↓ Scr umum : produk innovator dalam

negara masing masing

Indonesian comparator products:Innovator product registered in

Indonesia If this is not available → choose

with following priority:a. Registered in 1CH - and

associated countriesb. Proven BE to the innovator with

the closest resultsc. prequalified by WHO

Design and Conduct of BE Studies1. Etics2. Design3. Subject4. Blood Sampling5. Follow GLP (Good Laboratory

Practice)6. Test & Reference (comparator)

Products7. BA Parameters8. BE Criteria

7) BA parameter :

BA parameters to be compared :AUCt & AUCinf (extent of

absorption)Tmax (rate of absorption) Cmax (extent and rate of

absorption)

8) BE criteria AUC-ratio :

◦90% Cl = 80 -125% (in general) (GM T/R) = 90-111% (drugs with

narrowmargin of safety)

Cmax ratio : ◦90% Cl = 80 -125% (in general)◦(GM T/R) = 75 -133% (accepted,

bec. oflarger variation)

GM = Geometric meanT/R = Test / Reference

Highly variable drugs (HVD)Drugs with intrasubject CV ≥ 30%Generally safe drugs with shallow DRCs :

◦drugs with point estimate of AUC and Cmax: between 90 -110% and

◦the total sample size of the Initial BE study is ≥ 20 or pooled sample size of the Initial and add-on subject studies is ≥ 30,

◦Dissolution rates of test & reference products are equivalent at the 3 pH conditions

Can use broadened BE limits for Cmax : ◦from 0.8 - 1.25 to 0.75-1.33

WHO TRS 937, 2006, Annex 7, p.373

Statistical analysisAUC & Cmax→ logarithmic transformation ↓ ANNOVA for 2 way cross-over (to account for variatons in : period, sequence and subjects)Intra subject CV =√ MS resid x 100 %

t max : ◦ Descriptive statistics (usually)◦ If comparison required : nonparametric

statistics untransformed data

BE laboratories – Requirements (1)Comprise of 2 part : - clinical - bioanalyticalThe bioanalytic part :

◦ Management requirement◦ Technical requirements

Should follow GLP (Good Lab Practice) & should fulfill General Requirements for Competence of testing & calibration laboratories:

ISO/IEC 17025 (SNI 19-17025-2005)These are the most important requirment for

lab. accreditation by NAC (KAN)

BE laboratories – Requirements (2)The clinical part :

◦ Management requirements◦ Technical requirements

Should follow GCP (Good Clinical

Practice) principles : ICH - GCP E6Will be certified by NRA

BE Laboratories – Accreditation (1) Accreditation of a laboratory means a formal recognition of the laboratory

competence to perform the specified functions

National Accreditation Committee (NAC) is an independent committee in the National

Standardization Body (NSB) which has the

authority to perform the laboratory accreditation

BE Laboratories - Accreditation (2)The National Accreditation Committee

in each country is internationally recognized, and The accreditation is based on guide / standard and recommendation issued by ISO (International Organization for Standardization)

Accreditation of a lab. by NAC based on ISO means international recognition of the lab. competence

BE Studies -ASEAN Harmonization (1)

What should be harmonized :1. Guideline2. Comparators3. BE laboratories accreditation

BE Studies - ASEAN Harmonization (2)Objective :1. ASEAN guideline:

◦to provide a unified standard for BE studies in the ASEAN region in terms of ethical and scientific quality;

◦The rights, safety and well-being of study subjects are protected

◦The study data are credible2. ASEAN comparators :

the same comparators should be used

BE Studies - ASEAN Harmonization (3)Objective :3. BE Laboratoriesthe studies should be carried out in BE labsaccredited by NAC (based on ISO/IEC

17025)

Mutual acceptance of the BE study data by the NRAs in the ASEAN region (no need for duplication in the importing countries)

NRAs = National reg Agency (BPOM)

Selection of ASEAN ComparatorProduct (1):(1) Innovator product

Multiple manufacturing sites of the same

innovator registered in the country are acceptable(2) If the innovator is not registered in

the country, justification is required from the generic company to prove its interchange-ability with the registered innovator (in vitro or in vivo).

Selection of ASEAN ComparatorProduct (2):

(3). If innovator product cannot be identified, the choice of comparator must be made carefully and be comprehensively justified by the applicant.

The selection criteria of a "well selected comparator" in order of preference are : Approval in ICH and associated countries -Pre-qualified by WHO

Additionally, well selected comparators must conform to compendial quality standards, if applicable.

List of ASEAN Comparator Products :

The list is not necessary because the principle of comparator selection has been agreed by all member countries, in accordance with WHO Guidance in TRS 937, 2006, Annex 7.

BE laboratoriesThe implementation of ISO/IEC 17025

was not agreed among ASEAN country. Malaysia and Singapore follow OECD (Organization for Economic Co-operation and Development).

Fortunately, inspection by NRAs using checklists has been agreed

The GLP and GCP Inspection checklists: were discussed at the 17th ACCSQ PPWG Meeting and finalized at the next meeting.

The Importance of BE studies inASEAN countries :

ASEAN countries are mostly developing countries & nonproducers of NCEs

↓very dependent on:

generic / copy products because of the affordable price, but should have high quality

↓BE studies become very important :

to assure that no more generic / copy products below standard exists in the market

The Importance of BE Studies - ASEAN Harmonization

Cost for a BE study in an accredited BE laboratory is around USD 10.000 to 40,000 - a substantial portion in the development

of a generic / copy product

↓Mutual acceptance of the BE study data by

the NRAs in the ASEAN region is very important in exporting generic / copy products among ASEAN countries

Summary (1)BE study is required to show whether a

generic copy can be interchangeable with the brand innovator product

BE studies are conducted in accordance with GCP and GLP principles, and the study drugs are prepared according to GMP

The bioanalytic methods used to measure the measured analyte in plasma/serum should be validated

Summary (2)The BE criteria : 90% Cl of AUC-

ratio = 80 -125%

BE studies are mostly required for generic/copy prescription products in oral solid dosage forms

The comparator / reference product: normally the innovator product

Summary (3)The importance of BA/BE studies in ASEAN countries :to provide affordable generic /

copy products with high quality (bioequivalent to the innovator products) in developing countries of ASEAN

Summary (4)BE studies - ASEAN harmonization

Mutual acceptance of BE study data by NRAsin ASEAN region• ASEAN guideline for BE studies. The first guideline

adopted EMEA 2001 guideline, which were endorsed in July 2004

The newest guideline adopted EMA 2010 guideline, which will be endorsed at the next Meeting

• ASEAN comparators for BE studies - the list is not necessary, because the principle of selection has been agreed in July 2007

• BE laboratories - the GLP and GCP Inspection Checklists were finalized In the last ACCSQ meeting in May 2013

THANK YOU