Efek Samping dan PemantauanKeberhasilan ARV

Evy Yunihastuti

Divisi Alergi ImunologiKlinik Departemen IlmuPenyakit DalamFKUI/RSCM

Tn AN, 28 thn

Baseline

• Melakukan tes HIV saatpasangan prianya meninggalkarena HIV

• HBsAg negatif

• CD4 awal 345 sel/mm3

• Memulai ARV Duviral(zidovudine lamivudine) dan Neviral

Tn AN, 28 thn

minggu ke 4

• Demam sejak 2 hari

• Mulai kemerahan tadi pagi

Apa tindakan yang harus dilakukanselanjutnya?

A. Stop semua obat

B. Stop Zidovudin Lamivudin

C. Stop Nevirapin

D. Teruskan, masih mungkin karena obat lain yang diminum pasien

Pemantauan Toksisitas dan pilihan substitusiARV Tipe toksisitas Pilihan substitusiTDF Disfungsi tubulus renalis

Sindrom FanconiAZT

Menurunnya densitas mineral tulangAsidosis laktat atau hepatomegali dengansteatosisEksaserbasi hepatitis B (hepatic flares) Gunakan alternatif obat

hepatitis lainnya sepertientecavir

AZT Anemia atau neutropenia berat,

miopati, lipoatrofi atau Lipodistrofi

TDF Intoleransi saluran cerna berat

Asidosis laktat atau hepatomegali dengansteatosis

PNPK HIV 2019

ARV Tipe toksisitas Pilihan substitusiEFV Toksisitas SSP persisten

(seperti mimpi buruk,

depresi, kebingungan,

halusinasi, psikosis)

NVPPertimbangkan penggunaan EFV dosis rendah (400

mg/hari) atau

subsitusi dengan NVP.

Jika pasien tidak dapat mentoleransi NVP dan EFV,

gunakan RPV. Jika tidak dapat juga, gunakan LPV/rHepatotoksisitas

Kejang

Hipersensitivitas obat,

Ginekomastia pada pria

NVP Hepatotoksisitas EFVPertimbangkan penggunaan EFV dosis rendah (400

mg/hari)

Jika pasien tidak dapat mentoleransi NVP dan EFV,

gunakan RPV. Jika tidak dapat juga, gunakan LPV/r

Hipersensitivitas obat

PNPK HIV 2019

Tidak menghentikan obat sekaligus

0 24 483612

Time (hours)

Dru

g c

on

ce

ntr

ati

on

Zone of potential replication

IC90

IC50

Last Dose

Day 1 Day 2

MONOTHERAPY

S. Taylor et al. 11th CROI

TDF3TC EFV

Nevirapin akan ada dalam darah dalam 7 hariEfavirenz akan ada dalam darah dalam 14 hari

Apa tindakan yang harusdilakukan selanjutnya?

A. Stop semua obat

B. Stop Zidovudin Lamivudin

C. Stop Nevirapin

D. Teruskan, masih mungkin karena obat lain yang diminum pasien

Substitusi pada efek samping ARV (lini 1)

Pilihan NRTI

ke-1

Pilihan NRTI

ke-2

Pilihan

NNRTI

Tenovofir (TDF)

Lamivudin(3TC)

Nevirapin (NVP)

Zidovudin (AZT)Efavirenz (EFV) atau EFV 400

Jika tidak dapat menggunakanEFV dan NVP gunakan RPV (Rilpivirine)

Tn AN, 28 thn

Lima hari harisejak stop NVP

• Kemerahan menghilang

• Obat dilanjutkan denganZidovudin LamivudinEvafirenz 600 mg

Bagaimana jika ruam tidakmenghilang

• Diagnosis lain?

Tn AN, 28 thn

Lima hari harisejak stop NVP

Bagaimana jika ruam tidakmenghilang

• Diagnosis lain?

VDRL 1:64; TPHA 1:1024

Sifilis: the great imitator

Tn AN, 28 thn

6 bulan sejakpengobatan

Hb 13 leukosit 6000 trombosit 130000

Apa pemeriksaan lain yang dianjurkan?

CD4

Ureum dan Creatinin

Viral load (HIV RNA kuantitatif)

SGOT SGPT

Tn AN, 28 thn

6 bulan sejakpengobatan

Hb 13 leukosit 6000 trombosit 130000

Apa pemeriksaan lain yang dianjurkan?

CD4

Ureum dan Creatinin

Viral load (HIV RNA kuantitatif)

SGOT SGPT

0-3 bulan 4-6 bln 6-12 bln >12 bln

TDF Gangguan tubulusginjalosteopenia

AZT Anemia, mualmuntah

Hiperpigmentasikuku

Hiperpigmentasikuku, lipodistrofi

EFV Alergi, hepatotoksikToksisitas SSP

hepatotoksikToksisitas SSP

Toksisitas SSP Toksisitas SSPginekomastia

NVP Alergi, hepatotoksik

hepatotoksik

Efek samping ARV dan waktu terjadinya

Pemantauan efektivitas ARV

Rekomendasi pemeriksaan viral loadPemeriksaan viral load rutin dilakukan pada bulan ke 6 dan ke 12setelah memulai ARV dan berikutnya setiap 12 bulan (rekomendasisesuai kondisi, kualitas bukti sangat rendah).

Rekomendasi pemeriksaan CD4

Pada kondisi pemeriksaan viral load dapat dilakukan rutin,pemeriksaan CD4 direkomendasikan untuk dilakukan pada saatdidiagnosis HIV, 6 bulan setelah pengobatan, sampai indikasimenghentikan kotrimoksazol (rekomendasi sesuai kondisi, kualitasbukti rendah).

PNPK 2019

Pengobatan Pencegahan Kotrimoksazol(PPK)

• Stadium klinis WHO berapapun dan CD4 <200sel/mm3

• Stadium klinis WHO 2, 3, atau 4

• TB aktif, berapapun nilai CD4

• CD4 >200 sel/mm3 setelah 6 bulan ARV

• PPK diberhentikan setelah 2 tahun jika tidaktersedia pemeriksaan CD4

• Sampai pengobatan TB selesai apabila CD4>200 sel/mm3

INDIKASI PPK (Anak >5 tahun dan dewasa)

Kriteria Pemberhentian PPK

ODHA

mengetahui

status

HIVnya

ODHA

mengetahui

status

HIVnya

Zero

new HIV

infection

Zero

new HIV

infection

Zero

AIDS related

death

Zero

AIDS related

death

Zero

discrimination

Zero

discrimination

ODHA yang

tahu status

mendapat

ARV

ODHA yang

tahu status

mendapat

ARV

ODHA on

ARV

mengalami

supresi VL

ODHA on

ARV

mengalami

supresi VL

90% 90% 90%

3 ZERO 20303 ZERO 2030

Tujuan Penanggulangan HIV/AIDS(Permenkes No. 21 /2013 tentang Penanggulangan HIV AIDS )

Tujuan Penanggulangan HIV/AIDS(Permenkes No. 21 /2013 tentang Penanggulangan HIV AIDS )

• the rapid quantitation of Human Immunodeficeincy Virus type 1 (HIV-1) in human plasma

• validated for specimens across Group M subtypes A,B,C,D,AE,F,G, H, AB, AG, J, K andGroup N and Group O

• Range over 40 to 10.000.000 copies/ mL

Point of Care Test (POCT)

The Xpert HIV-1 Viral LoadAssay

CD4 and viral load discordance

• Terjadi pada 20-40% dalamterapi ARV

• virologic-only responder: usialebih tua, CD4 awal tinggi, VL awal rendah, regimen ARV tidakstandar

• immunologic-only responder: usia lebih mudah, CD4 awalrendah, VL awal tinggi, menggunakan PI

Mortality rate: OR 1.03 (0.85 to 1.25), 1.83 (1.36 to 2.45), 1.88 (1.32 to 2.68) vs 3.72 (2.77 to 4.99).

Tuboi, et al. JAIDS, 2007. Tuboi, et al. IAIDS 2010

Penurunan CD4 setelah supresi virus

• Khayelistha kohort, Afrika Selatan, N=7250

• Viral load < 400 kopi/mL, CD4 sudahmeningkat > 200 dalam9-15 bulan ARV

• Bagi yang menurun < 200, sebagian besarkembali meningkat lagi

Kaplan–Meier survival estimates of sustained immunologic recovery

Time to drop CD4 below 200 cells/µl

AIDS 2014, 28:2003–2005

Metaanalisis penurunan CD4 setelah supresivirus

Kejadian secarakeseluruhan 0,35% (IK 95% 0.18-0.55)

Ford N et al. Journal of the International AIDS Society 2015,

18:20061

Kapan di perlukan pemeriksaan CD4?

• Saat diagnosis HIV (tidak selalu harus ada sebelum mulai ARV pada ibuhamil)

• Menentukan indikasi profilaksis primer IO (kotrimoksasol)

• Menentukan saat menghentikan profilaksis IO

• Membantu menentukan kecurigaan IO

Kapan di perlukan pemeriksaan CD4?

• Menentukan saat menghentikan pengobatan maintenance (profilaksissekunder) infeksi oportunistik:

• Kriptokokus: flukonazol hingga CD4 > 200 selama 3-6 bulan

• Toksoplasma ensefalitis: kotrimoksasol, pirimetamin klindamisinhingga CD4 > 200 selama 3-6 bulan

• CMV: setidaknya 3-6 bulan dan lesi telah inaktif dan jumlah CD4 > 100selama 3-6 bulan

Tn AN, 28 thn

6 bulan

• CD4 510 sel/mm3

• Viral load 47 kopi/mL

• Pasien mengaku minum obatteratur, hanya pernah lupa 1 kali

Apakah perlu penggantianswitch regimen lini 2?

Viral load undetectable< 20 kopi/mL< 34 kopi/mL< 40 kopi/mL< 400 kopi/mL

Apa yang terjadi setelah pemberian terapiantiretroviral?

Anatomical reservoirs

Penilaian kegagalan terapi ARV

Dinilai minimal sudah ARV 6 bulan dengan kepatuhan yang baik

Gagal klinis

Gagal imunologis

Gagal virologis

Munculnya infeksi oportunistik baruatau berulangCD4 < 250 disertai dengan kegagalan klinis, atauCD4 persisten <100 sel/cc

VL > 1000 kopi/cc

PNPK 2019

Clinical1 2 3 4 5

Non-Adherence

Viral load

Resistance CD4 drop

Time after treatment

Started HAART

Kapan muncul kegagalan terapi?

Pemantauan viral load

PNPK 2019

Respons virologis terapi ARV

40 copies/mL

Virologic suppressed

Vir

al lo

ad

Virologic blip

Virologic rebound (failure)

Persistent low level viremia

Early virologic failure

1000 copies/mL

Time

Tn AN

Duviral Efavirenz

• 12 bulan: viral load < 40 kopi/mL

• 24 bulan: viral load < 40 kopi/mL

• Keduapayudaramembesar

• Kadangsakit

Apa penyebab dan tindakanyang perlu dilakukan?

ARV Tipe toksisitas Pilihan substitusiEFV Toksisitas SSP persisten

(seperti mimpi buruk,

depresi, kebingungan,

halusinasi, psikosis)

NVPPertimbangkan penggunaan EFV dosis rendah (400

mg/hari) atau

subsitusi dengan NVP.

Jika pasien tidak dapat mentoleransi NVP dan EFV,

gunakan RPV. Jika tidak dapat juga, gunakan LPV/rHepatotoksisitas

Kejang

Hipersensitivitas obat,

Ginekomastia pada pria

NVP Hepatotoksisitas EFVPertimbangkan penggunaan EFV dosis rendah (400

mg/hari)

Jika pasien tidak dapat mentoleransi NVP dan EFV,

gunakan RPV. Jika tidak dapat juga, gunakan LPV/r

Hipersensitivitas obat

PNPK HIV 2019

Rilpivirine side effectsPooled ECHO/THRIVE Analysis: Wk 96 Safety

Adverse Event, % Rilpivirine

(n = 686)

Efavirenz

(n = 682)

Most common adverse events of interest

Any neurologic

• Dizziness

Any psychiatric

• Abnormal dreams/nightmares

Rash (any type)

17

8

16

8

4

38*

27*

24*

13†

15*

Grade 2-4 laboratory abnormality

Total cholesterol

LDL-C

AST

ALT

7

7

6

6

22*

18*

10

11

Cohen CJ, et al. AIDS. 2013;27:939-950

*P < .0001 vs rilpivirine.†P = .0039 vs rilpivirine. Increased serum bilirubin (3% to 5%)

Penyakit komorbid pada HIV

1. Clifford, Top HIV Med 2008; 2. Brown et al, J Clin Endocrinol Metab. 2004; 3. Triant et al, J Clin Endocrinol Metab 2007; 4. Gupta et al, Clin Infect Dis 2005; 5. Patel et al, Ann Intern Med 2008 6. Terzian et al, J Women’s Health 2009

Reduced bone

mineral densityIncreased prevalence

of osteoporosis or

osteopenia in spine,

hip or forearm:

63% of HIV+ patients2

Neurocognitive

dysfunction

Neurological impairment present in ≥50% HIV+ patients1

Cardiovascular

disease

75% increase in risk

of acute MI3

Renal

dysfunction

Some HIV+ patients

have abnormal kidney

function4

FrailtyIncreased frailty phenotype in HIV;

Associated with CD4 count6

Cancer

Increased risk of non-AIDS-defining cancers

e.g. anal, vaginal, liver, lung, melanoma,

leukemia, colorectal and renal5

Efek ARV terhadap lipid

Slide credit: clinicaloptions.com

TDF ABCTAF

RAL

DTG

BIC

ATV/RTV or

ATV/COBI

DRV/RTV or

DRV/COBI

EVG/COBI

EFVRPV

ETV

Tn AN

24 bulan: regimen Duviral Rilpivirin

Tahun ke 4: viral load < 34 kopi/mL

Tahun ke-5: mulai bosan, minumtidak teratur, sering merasa sedih

Tidak periksa VL tahun ke 5 dan 6

Tahun ke-7: viral load 278.000 kopi/mL, CD4 turun 211 sel/mm3

Apakah perlu penggantianswitch regimen lini 2?

Lini Kedua: 2 NRTI + 1 PI

Pilihan NRTI

ke-1

Pilihan NRTI

ke-2

Pilihan

PI

Zidovudin (AZT)Lamivudin (3TC) atau Emtricitabin

(FTC)

Lopinavir/ritonavir(LPV/r)

(Alluvia@)Tenofovir (TDF)

PNPK HIV 2019

Bagaimana pemilihan regimen lini ke-2 jika lajufiltrasi glomerulus 45 ml/menit/1,72 m2?

A. Zidovudin lamivudin Lopinavir/ritonavir

B. Lamivudin Lopinavir/ritonavir

C. Tenofovir lamivudine Lopinavir/ritonavir

Regimen ARV Lini Kedua

PNPK HIV 2019

Bagaimana pemilihan regimen lini ke-2 jika lajufiltrasi glomerulus 45 ml/menit/1,72 m2?

A. Zidovudin lamivudin Lopinavir/ritonavir

B. Lamivudin Lopinavir/ritonavir

C. Tenofovir lamivudine Lopinavir/ritonavir

Pemantauan Toksisitas dan pilihan substitusiARV Tipe toksisitas Pilihan substitusiTDF Disfungsi tubulus renalis

Sindrom FanconiAZT

Menurunnya densitas mineral tulangAsidosis laktat atau hepatomegali dengansteatosisEksaserbasi hepatitis B (hepatic flares) Gunakan alternatif obat

hepatitis lainnya sepertientecavir

AZT Anemia atau neutropenia berat,

miopati, lipoatrofi atau Lipodistrofi

TDF Intoleransi saluran cerna berat

Asidosis laktat atau hepatomegali dengansteatosis

PNPK HIV 2019

Dosis pada gangguan ginjal

Tenofovir

Lamiduvin

Tn AN

Tenofovir/48 jamLamivudin 150 mg/hariLopinavir/ritonavir 2 x 2

tab

Tiba-tiba mengeluh mual muntah, demam

Mata ikterik, slight hepatomegaly

Apa yang mungkin terjadi?

Penyakit menular pada hubungan seks anal

• IMS: GO, klamidia, HSV, sifilis, kondiloma, HPV pada anal, penis, oral, neovagina

• Hepatitis B: 12,8% LSL

• Hepatitis C 2,3% LSL

• Abses, fistula perianal

Unpublished data, MSM-VCT study in Jakarta, 2014

Juga dapat menular pada LSL

PNPK HIV 2019

Integrase Inhibitor

First line antiretroviral combination (adults and adolescent) “naïve”

• Not recommended for pregnant women and PLWH using Rifampicin** pada pasien yang non-HBV, atau regimen lain 3TC + DTG ” DO NOT CHANGE THE WINNING TEAM”

NEW

Preferred 1st line • TDF + 3TC + DTG

• TDF + 3TC (or FTC) + EFV

Alternative • TDF + 3TC (or FTC) + EFV400 *

• AZT + 3TC + EFV

• AZT + 3TC + EFV400 *

• AZT + 3TC + NVP

• TDF + 3TC (or FTC) + NVP

• ABC + 3TC + DTG**

Second line dewasa dan adolescent

First line Second line 3rd Line

TDF + 3TC + DTG AZT+3TC+LPV/r

TDF + 3TC or FTC) + EFV/NVP AZT+3TC+LPV/r DTG + DRV/r + 2 NRTI

AZT+3TC+DTG

AZT + 3TC + EFV/NVP TDF+3TC+DTG

TDF+3TC+LPV/r DTG + DRV/r + 2 NRTI

Rekomendasi baru

Key interactions of DTG and RPV

www.hiv-druginteractions.org

Questions???