1

Terapi Antiretroviral (ART)

2

3

4

Tujuan Terapi ARV

• Memperbaiki kualitas hidup• Mencegah infeksi oportunistik• Mencegah progresi penyakit• Mengurangi transmisi kepada yg lain

5

Apa manfaat ARV untuk individu ?

6

HAART dan Survival berdasarkan jumlah awal

CD4+• Data berasal dari ART

Cohort Collaboration• 10.855 pasien• 934 progresi menjadi

AIDS atau meninggal• Eksklusi : IDU

Sterne J, et al. CROI 2006. Abstract 525.

Progresi & Kematian menurut jumlah CD4+ (sel/mm3)

< 200 vs 201-350

< 350 vs 351-500

Rasio utk AIDS (95% CI)

3,68 (3,01-4,51)

1,52 (1,10-2,10)

Rasio utk AIDS atau kematian (95% CI)

2.93 (2,41-3,57)

1,26 (0,94-1,68)

Kumulatif probabilitas AIDS/Kematian menurutjumlah CD4+ pd saat memulai HAART

Tahun sejak memulai HAART

0 1 2 3 4 5

0.00

0.02

0.04

0.06

0.08

0.10

0.12

Pro

ba

bil

ita

s A

IDS

ata

u K

em

ati

an

101-200 sel/mm3

201-350 sel/mm3

351-500 sel/mm3

7

Klasifikasi ARV

• Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)• Non nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)• Protease inhibitor (PI)• Entry inhibitor

CCR5 inhibitor CXCR4 inhibitor Fusion inhibitor (FI) CD4 binding inhibitor

• Integrase inhibitor• Maturation inhibitor

8

Target Terapi Antiretroviral

Reverse Transcriptase

Inhibitor

Protease Inhibitor

Integrase Inhibitor

EntryInhibitor

PI

NRTI,NNRTI

Attachment Inhibitor,

Coreceptor Antagonist

Maturation Inhibitor

Fusion Inhibitor

9

Cara kerja NRTI & NNRTI

• Mencegah HIV utk sembunyi• Mencegah HIV-RNA menjadi HIV-DNA• Hasilnya :

– HIV tidak dapat masuk pusat ruangan pabrik– HIV tidak dapat menjadi bagian material sel-

sel tubuh

10

Cara kerja PI

• Bagian HIV tidak dapat dipotong menjadi bagian-bagian kecil

• HIV tidak dapat menyusun tubuhnya sendiri setelah membelah di pusat ruangan pabrik

• Tidak mungkin membuat robot-robot baru HIV

11

Cara kerja FI

• Mencegah masuknya HIV ke dalam sel yang mempunyai reseptor CD4

12

NRTI NNRTI PIZidovudine (AZT) Efavirenz (EFV) Indinavir (IDV)Stavudine (d4T) Delavirdine (DLV) Nelfinavir (NFV)Lamivudine (3TC) Nevirapine (NVP) Saquinavir (SQV)Didanosine (ddl) Etravirine (ETV) Amprenavir (APV)Abacavir (ABC) Ritonavir (RTV)Zalcitabine (ddC) Lopinavir (LPV)Emtricitabine (FTC) Atazanavir (ATV)

Fosamprenavir (FPV) Integrase inh Tipranavir (TPV)

Raltegravir (RGV) Duranavir (DRV)

NtRTI CCR5 antagonis FITenofovir (TDF) Maraviroc (MRV) Enfuvirtide (ENF)

Obat ARV yang tersedia

13

NNRTI

’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00’88 ’89 ’90

NRTI

PI

Antara ’87 dan ’95, 4 antiretrovial telah diluncurkan.Sejak ’95, 19 produk baru telah diperkenalkan

Antiretroviral yg disetujui

AZT

RTV

SQV

IDV

SQV

LPV/rNFV

ABC

Combivir

ddI

ddC

d4T

3TC

Trizivir

DLV

EFVNVP

’01

TDF

FTC

ENF

ATV

‘02 ‘03’93

APV

f-APV

‘04

14

Obat Antiretroviral Baru

PA-457

PI

NNRTI

Maturation inhibitorMaraviroc

(CCR5 inhibitor)

GS-9137

TMC278

Etravirine

Darunavir

Brecanavir

Integrase inhibitor

Entry inhibitor (mis, anti-gp120, CCR5)

CXCR4 inhibitor

2005 2006 2007 2008 2009

Raltegravir

Tipranavir

15

Stavudine d4T

Zidovudine (AZT/ZDV)

AZT + 3TC

Lamivudine (3TC)

16

Nevirapine (NVP)

Efavirenz (EFV)

17

Tenofovir Didanosine (ddI) Lopinavir/ritonavir(Kaletra)

18

ART – Menurunkan stigmatisasi

• Apabila orang mengetahui tersedianya pengobatan HIV, maka :– Meningkatkan jumlah orang yang

meminta VCT– Meningkatkan kepedulian masyarakat– Meningkatkan motivasi petugas

kesehatan “mereka dapat melakukan sesuatu untuk pasien HIV”

19

22 Antiretroviral (~1,540 Kemungkinan Kombinasi)

???

20

Supresi virus yg lengkap menyebabkan respons imunologis

yg kuat

0

100

200

–2.5

–1.5

6 12 24 36 48 72 96Minggu

Per

ub

ahan

jum

lah

CD

4(s

el/m

m3 )

Deeks et al. J Infect Dis 2000; 181:946–53

171 100 73 131 118 122 123Lengkap 133

0

Peru

bah

an ju

mlah

HIV

-1 RN

A(lo

g10 co

pies/m

L)

21

Siapa yang berhak untuk mendapat ART

Tidak semua ODHA perlu ANTIRETROVIRAL segera !

Konsep Umum ART

4 S

4 S• Start

– Memulai terapi ARV pada Odha yang baru dan belum pernah menerima sebelumnya

– Restart: memulai kembali setelah berhenti sementara

• Substitute– Mengganti salah satu/ sebagian komponen ART

dengan obat dari lini pertama• Switch

– Mengganti semua rejimen ART (beralih ke lini kedua)

• Stop– Menghentikan pengobatan ARV

S T A R T

25

• Yakinkan bahwa status klien adalah HIV positif

• Lakukan evaluasi Klinis:– Tentukan stadium sesuai WHO– Diagnosis dan pengobatan IO– Profilaksis IO dan adherence terhadap pengobatan IO– Pertimbangkan apakah perlu ARV

• Pertanyakan mengenai kemungkinan adherence terhadap ARV

Sebelum mulai

26

Konseling Pengobatan ART sebelum memulai

pengobatanPasien harus memahami : tujuan terapi

• ARV tidak menyembuhkan infeksi HIV

• Selama pengobatan ARV, virus masih dapat ditularkan. Untuk itu diperlukan seks yg aman dan suntikan yg aman.

• Pengobatan seumur hidup.

27

Kriteria Memenuhi SyaratSecara Medis (WHO)

Bila tersedia pemeriksaan CD4: Stadium klinis I dan II, jika jumlah CD4 < 350

sel/mm3

Stadium klinis III dan IV tanpa memandang

CD4

Bila tidak tersedia sarana pemeriksaan CD4: Stadium 3 atau 4 Stadium 1 atau 2, dianjurkan pemeriksaan

jumlah CD4

28

HIV, penurunan CD4, komplikasi

HAART

Untuk berapa tahun?

29

“HAART”

Highly

Active

Anti

Retroviral

Therapy

Selalu gunakan minimal kombinasi tiga obat antiretroviral

30

Kriteria Inklusi Non-Medis

• Kepatuhan• Kesinambungan • Pendampingan• dll

31

Progresi menjadi AIDS/matiberdasarkan jenis terapi

0

5

10

15

20

25

30

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Bulan

% p

rogr

esi

pas

ien

JAMA 1998 & CMAJ 1999

Tanpa terapiMono-terapi

Dual-therapy

Triple therapy

Pedoman ART (2011)

32

– TDF+3TC+EFV– TDF+3TC+NVP

Alternatif:– AZT + 3TC + EFV– AZT + 3TC + NVP

Catatan: Perihal d4T1. Pasien baru yg menerima subtitusi dari AZT langsung diberikan TDF2. Pasien lama yg menunjukkan efek samping d4T akan dialihkan ke TDF

3TC/FTC

AZT NVP

EFVTDF

Rejimen Lini Pertama (2013)

34

AZT + 3TC + NVP

• AZT – 300mg 2 x sehari

• 3TC– 150mg 2 x sehari

• NVP – Lead in dose untuk 14 hari = 200mg 1 x sehari– Setelah 14 hari dan tidak ada ruam kulit : 200 mg

2 x sehari

35

• TDF300 mg 1 x sehari

• EFV600mg 1 x sehari (malam)

36

Jadwal waktu saat minum ARV

Jam 7 pagi

Konsentrasi ARV dalam darah Toksisitas ARV

Konsentrasi efisien ARV

ARV under dosis = mutasi = menyebabkan resistensi

Jam 7 malam Jam 7 pagi

• Mulai ART pada semua TB-HIV berapapun jumlah CD4nya

• Mulai dengan terapi TB dan dilanjutkan ART secepat mungkin

• Gunakan EFV jika Odha sedang dalam terapi TB

Koinfeksi HIV-TB

Koinfeksi HBV - HIV

• Mulai ART pada koinfeksi HIV-HBV, berapapun jumlah CD4nya atau apapun stadium klinisnya

• Gunakan rejimen yang mengandung TDF + 3TC (FTC)

S U B S T I T U T E

40

Alasan Substitusi

• Toksisitas/Efek samping

• TB baru• Ada obat baru• Stok obat habis

41

Toksisisitas Obat

• Ketidak mampuan untuk menahan efek samping disfungsi organ yang cukup berat

• Dapat dipantau secara klinis– keluhan, – pemeriksaan fisik pasien, atau – hasil laboratorium

• Bila obat atau rejimen dapat diidentifikasi dengan jelas ganti dengan obat yang tidak memiliki efek samping serupa: – AZT dengan d4T (untuk anemia) / TDF, atau – EFV diganti NVP

• Kombinasi ARV terbatas tidak dianjurkan mengganti obat yang terlalu dini

42

TB baru

• Jika seseorang yang sedang mendapat ART kemudian timbul TB baru, maka rejimen yang sedang digunakan dinilai apakah tdk ada interaksi dgn OAT

43

Cara Mengganti Obat

Penggantian antar NNRTI

• toksisitas berat/ fatal hentikanseluruh obat bersamaan

• ruam basah (berat) akibat NVP hentikan obat segera tidak boleh diganti EFV

• ruam ringan akibat NVP dapat diganti dgn EFV – tetapi tetap berisiko untuk mengalami ruam

yang sama

44

Cara Mengganti Obat

Penggantian antar NNRTI

• Mengganti EFV dengan NVP: – langsung dg dosis 200 mg 2 kali sehari tanpa lead-

in dose • perlu segera mencapai kadar terapeutik optimal, • karena EFV menginduksi sitokrom P450, yang

meningkatkan metabolisme NVP

• Kasus intoleransi, toksisitas atau untuk pasien perempuan usia subur, mulai NVP langsung dengan dosis penuh.

45

Toksisitas lini ke-1 ARV dan obat substitusi yang dianjurkanObat

ARVJenis toksisitas yg sering terjadi Substitusi

ABC Reaksi Hipersensitifitas AZT atau TDF atau d4T

AZTAnemi berat a atau netropaeni b

Intoleransi gastrointestinal berat c TDF atau d4T atau ABC

Asidosis laktat TDF atau ABC d

d4TAsidosis laktatLipoatrofi / sindrom metabolik e TDF atau ABC d

Peripheral neuropathy AZT atau TDF atau ABC

TDF Toksisitas ginjal (renal tubular dysfunction) AZT atau ABC atau d4T

EFV

Toksisitas sistem susunan saraf pusat persisten f NVP atau TDF atau ABC (atau setiap PI h)

Teratogenik potensial (kehamilan trimester ke-1 atau wanita tidak menggunakan kontrasepsi yg adekuat) NVP atau ABC (atau setiap PI h)

NVP

Hepatitis EFV atau TDF atau ABC (atau setiap PI h)

Reaksi Hipersensitifitas

TDF atau ABC (atau setiap PI h)Ruam kulit berat atau mengancam jiwa (Sindrom Stevens-Johnson)

g

a Singkirkan malaria pd daerah malaria yg stabil, anemi berat (grade 4) adalah Hb < 6.5 g/dlb Netropeni adalah jika jumlah netrofil < 500 /mm3 (grade 4).c Yaitu intoleransi gastrointestinal berat dan refrakter yg mencegah ingesti rejimen obat ARV (mis. Mual dan muntah persisten). d Pd keadaan ini restart ART tidak termasuk d4T atau AZT. Lebih disukai TDF atau ABC.e Substitusi d4T tidak memperbaiki lipoatrofi. f mis. Halusinasi persisten atau psikosis. g Ruam kulit berat adalah ruam kulit ekstensif dgn deskwamasi, angioedema, atau reaksi menyerupai serum sickness; atau ruam kulit dgn gejala konstitusi seperti demam, lesi mulut, blistering, facial oedema, atau conjunctivitis; sindrom Stevens-Johnson dapat mengancam jiwa. Untuk ruam kulit yang mengancam jiwa, substitusi dgn EFV tdk dianjurkan, meskipun hal ini telah dilaporkan pd sejumlah kecil pasien di Thailand tanpa kekambuhan ruam kulit.h Klas PI harus dicadangkan untuk terapi lini ke-2 karena tdk ada rejimen yang poten yang diketahui setelah gagal awal pada PI.

46

47

S W I T C H

49

Alasan Switch

• Gagal Pengobatan secara Klinis

• Gagal Pengobatan secara Imunologis

• Gagal Pengobatan secara Virologis

50

Definisi Gagal Pengobatan secara Klinis, jumlah CD4, dan Virologisutk Pasien dgn Rejimen Lini Pertama ARV

Gagal Klinis a Timbulnya keadaan stad 4 WHO yg baru atau kambuh b c

Gagal jumlah CD4 d

· Jumlah CD4 ↓ ke jumlah sebelum terapi (atau <<) atau

· Pe ↓ an 50% dari nilai puncak dgn terapi (jika tahu) atau

· Jumlah CD4 persisten < 100 sel/mm3 e

Gagal Virologis Viral load plasma >5.000 copies/ml f

a. Kejadian ini harus dibedakan dengan immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)

b. Keadaan tertentu stad 3 WHO (mis. TB paru, infeksi bakteri yg berat), bukan merupakan indikasi gagal terapi, sehingga tdk perlu terapi dgn lini ke-2;

c. Beberapa keadaan stad 4 WHO ( EPTB: limfadenitis TB, peny. TB pleura yg tdk berpenyulit, kandidiasis esofagus, pneumoni bakteri rekurens) bukan merupakan indikasi gagal terapi, sehingga tdk perlu terapi dgn lini ke-2;

d. Tanpa infeksi yg terjadi bersamaan yg menyebabkan pe ↓ an jumlah CD4.e. Beberapa pakar mengatakan bahwa mungkin lebih sesuai jika jumlah CD4 yg

persisten <50/mm3 setelah 12 bulan dgn ART.f. Jumlah VL yg optimal yang mengharuskan switch ART tdk diketahui. Tetapi,

jumlah > 10.000 copies/ml berkaitan dengan progresi klinis dan dapat dinilai akan menurunkan jumlah CD4.

• Jika tersedia, gunakan VL utk konfirmasi gagal pengobatan

• Jika tersedia, periksa VL setiap 6 bulan• Persisten VL > 5000 copies/ml

menunjukkan gagal pengobatan• Jika tidak tersedia VL, gunakan kriteria

imunologis

Kapan switch (2010)

52

Kegagalan Terapi

Bila dipakai kriteria klinis dan/atau kriteria CD4 saja telah ada mutasi yang resisten sebelumnya, dan menutup kemungkinan penggunaan komponen NRTI dari rejimen alternatif, karena ada resistensi silang dalam satu golongan obat (drug class cross-resistance)

53

Penyebab kegagalan ART

• Non-adherence atau ketidak patuhan

• Malabsorbsi obat• Interaksi obat-obat• Resistensi virus

54

TDF + 3TC

ABC + ddI

ATAU

+

LPV/r

AZT + 3TC

ATAU

NRTI backbone Protease Inhibitor

Untuk pasien dengan terapi

lini 1 AZT

Untuk pasien dengan terapi

lini 1 TDF

Rekomendasi untuk lini 2 dewasa

ATV/r

ATAU

55

Kombinasi ARV yang tidak dianjurkan

d4T + AZT – ke-2 obat bekerja melalui jalur metabolik yang sama [A-II]d4T + ddI a - Obat2 tsb memiliki toksisitas yg saling tumpang tindih

[A-II]TDF + 3TC + ABC b − rejimen ini menimbulkan mutasi K65R dan

insidens tinggi akan gagal virologis yang awal [A-III]

TDF + 3TC + ddI c – rejimen ini menimbulkan mutasi K65R dan

insidens tinggi akan gagal virologis yang awal [A-III]

TDF + ddI + NNRTI d - rejimen ini berkaitan dengan insidens tinggi

akan gagal virologis yang awal [A-III]a. Didanosine (ddI) adalah adenosine analogue NRTI yang biasanya dicadangkan utk rejimen lini ke-2

b. Data dari penelitian klinis pd dewasa dari kombinasi TDF + ABC + 3TC menunjukkan tingginya kegagalan virologis dan rsistensi terhadap obat. Berdasarkan keadaan tsb. Dan kurangnya data klinis, tulang punggung NRTI ini jangan digunakan untuk pengobatan pasien naïve. Laporan lain mengatakan bahwa ABC dan TDF menimbulkan mutasi K65R, yang menurunkan kerentanan terhadap ke-2 obat.

c. Penelitian percobaan menghasilkan insidens tinggi akan mutasi K65R dan gagal virologis

d. Penggunaan TDF + ddI dgn boosted PI dapat dipertimbangkan dgn hati2 dan monitoring ketat sampai ada lebih banyak data [B-IV]. Dosis ddI harus disesuaikan dgn berat badan jika digunakan bersama dgn TDF utk mengurangi risiko toksisitas

56

S T O P

58

Alasan Stop

• Toksisitas/Efek samping

• Gagal Pengobatan• Adherence buruk• Sakit / MRS• Stok obat habis• Kekurangan Biaya• Keputusan pasien

59

Strategi menghentikan ARV

• Jika ingin menghentikan ART yang berisi NNRTI (mis: AZT+3TC+NVP, maka NVP dihentikan lebih dahulu, dan 1 minggu kemudian baru 2 NRTI dihentikan.

• NVP/EFV (NNRTI) mempunyai half life yang panjang.

EFEK SAMPING ARV

- Berdasarkan klas ARV- Berdasarkan obat ARV

NRTI

- Toksisitas mitokondria

- Asidosis laktat / Toksisitas hepar

NRTI & toksisitas mitokondria

ZDV 3TC D4T DDC DDI

Neuropati

Miopati

Kardiomiopati

Pankreatitis

Hepatitis

Lactic acidosis

Penekanan

sumsum tl

+/-

++

+

+/-

+

++

+/-

+/-

+/-

++

+

+

+

++

+

+

+

+

+

++

+

++

+

+

NNRTI

- ruam kulit

- hepatitis

NRTI

• ZDV– Anemi, netropeni– Mual, muntah– Sakit kepala– myopathy

• 3TC– Sedikit efek samping

• d4T– Neuropati perifer– Pankreatitis– Lipodistrofi (efek samping jangka panjang)

NNRTI

• NVP– Ruam kulit berat– Hepatitis

• EFV– SSP– Teratogenik (jangan diberikan pada usia

muda dalam usia reproduksi tanpa metode KB yg aman)

Monitoring Klinis• Penilaian dasar:

– Stadium penyakit HIV (WHO)– Gejala dan tanda penyakit

• Monitoring terus menerus– CATAT perubahan gejala dan tanda

• Berat badan• Kulit• Infeksi oportunistik• Napsu makan• Enersi• Kualitas hidup

Monitoring Klinis

• Monitoring terus menerus (lanjutan) – Resolusi gejala dan tanda menunjukkan

efektifitas ART– Menetap (persisten), kambuh atau

perburukan menunjukkan kurangnya efektifitas ART, pertimbangkan mengubah rejimen ART

– Menilai dan memperkuat pentingnya adherence yang ketat

– Penilaian gejala langsung mengenai kemungkinan toksisitas ART

Monitoring Klinis

• Catatan: Klinisi harus selalu menyadari bahwa gejala klinis yang baru mungkin berkaitan dengan immune reconstitution syndrome (IRIS)

Monitoring Laboratorium

• Monitoring ART–Petanda imunologi dan virologi–Toksisitas

• Diagnosis infeksi oportunistik• Tes resistensi obat

Rekomendasi WHO untuk Monitoring Laboratorium ART

Kategori Pemeriksaan laboratorium

Minimal Tes antibodi HIV, hemoglobin atau hematokrit

Dasar

Lekosit dan hitung jenisnya (jumlah limfosit total/TLC) SGOT atau SGPT Kreatinin dan/atau Ureum Glukosa darah Tes kehamilan utk perempuan

Yg diinginkan

Bilirubin Amilase Profil lemak Jumlah CD4

Pilihan Viral load

Monitoring laboratorium untuk toleransi/toksisitas ART

Jenis ARV

Pem Laboratorium NRTI NNRTI PIPenting pada basis dan follow-up

Darah lengkap √Urin (glukosa, protein, mikroskopis) √ √

Sesuai Indikasi melalui gambaran klinis

SGOP / SGPT √ √ √Serum amilase √ √Serum kreatinine / ureum √ √Creatine Phosphokinase (CPK) √ √Serum trigliserida √Glukosa darah √

• Utk pasien dengan NVP• GPT pd 2 minggu dan pd 1 bulan

• Jika GPT abnormal pada basis atau jika timbul gejala

• GPT pd 2 minggu dan pd 1 bulan

• Pd kasus lain, setiap 3 bulan• Hemoglobin setiap 3 bulan, atau lebih

sering jika ada indikasi klinis

• Kreatinin, glukosa, amilase dan lipid jika

ada indikasi klinis

Frekuensi pemeriksaan kimia darah

• Penurunan Viral 1.5-2.0 log pd bln pertama

• Penurunan Viral load sampai <50 copies/ml pd 80-90% kasus pd 24 minggu

Perubahan CD4 selama ART:

Peningkatan CD4 : 100-200 pd tahun pertama

Peningkatan CD4 : 100 pd tahun berikutnya

Perubahan CD4 & viral load yang diharapkan selama ART

• Variasi CD4– Lebih rendah (30%) pada pagi hari– Korelasi terbalik dengan cortisol– Musim: lebih rendah pd musim

panas (200/ul)– Sensitif terhadap infeksi

• TB menurunkan CD4