EFEK PEMBERIAN INHALASI GLUKOKORTIKOID SAAT MASA KANAK-KANAK TERHADAP TINGGI BADAN SAAT MASA DEWASA

Abstrak

Latar Belakang

Penggunaan glukokortikoid inhalasi pada asma menetap mengakibatkan penurunan kecepatan pertumbuhan sementara pada anak-anak sebelum pubertas. Menurunnya pencapaian tinggi badan 1 sampai 4 tahun setelah inisiasi inhalasi glukokortikoid diperkirakan tidak menurunkan pencapaian tinggi pada orang dewasa.

Metode

Kami mengukur tinggi badan 943 dari 1041 partisipan dewasa (90,6%) dengan program pengelolaan asma masa kanak-kanak; tinggi badan orang dewasa ditentukan pada rerata (±SD) umur 24,9±2,7 tahun. Dimulai pada umur 5 hingga 13 tahun, partisipan secara acak telah menyetujui penggunaan 400 μg budesonide, 16 mg nedocromil, atau placebo selama 4 hingga 6 tahun. Kami menghitung perbedaan-perbedaan pada tinggi badan untuk setiap grup terapi yang aktif, sebagai perbandingan dengan plasebo, menggunakan regresi linear multipel dengan penyesuaian karakteristik demografi, asma, dan tinggi badan.

Hasil

Rerata tinggi badan dewasa 1,2 cm lebih rendah (95% confidence interval [CI], -1,9 sampai -0,5) pada grup budesonide dari pada pada grup plasebo (P=0,001) dan 0,2 cm lebih rendah (95% CI, -0,9 hingga 0,5) pada grup nedocromil dari pada pada grup plasebo (P=0,61). Dosis besar harian dari glukokortikoid inhalasi pada 2 tahun pertama dihubungkan dengan lebih rendahnya tinggi masa dewasa (-0,1 cm untuk setiap mikrogram per kilogram berat badan) (P=0,007). Penurunan pada tinggi badan dewasa pada grup budesonide dibandingkan dengan grup plasebo sesuai dengan yang dilihat pada pengobatan setelah 2 tahun pengobatan (-1,3 cm; 95% CI, -1,7 hingga -0,9). Selama 2 tahun pertama, penurunan kecepatan pertumbuhan pada grup budesonide terjadi terutama pada partisipan prepubertas.

Kesimpulan

Awal penurunan dari pencapaian tinggi badan yang berhubungan dengan penggunaan glukokortikoid inhalasi pada anak prepubertas menetap sebagai penurunan tinggi badan masa dewasa, meski penurunan tidak progresif atau kumulatif. (Didanai oleh National Heart, Lung, and Blood Institute and the National Center for Research Resources; CAMP ClinicalTrials.gov number, NCT00000575.)

Glukokortikoid inhalasi merupakan terapi yang direkomendasikan untuk asma persisten pada anak. Pada anak prepubertas, penggunaan glukokortikoid inhalasi telah menunjukkan penurunan kecepatan pertumbuhan, menghasilkan penurunan pertumbuhan linear 0,5 hingga 3,0 cm (rata-rata 1 cm) selama beberapa tahun pertama terapi. Penurunan ini telah

dilaporkan untuk dosis rendah-sedang, namun derajat penurunan bergantung pada jenis glukokortikoid inhalasi dan cara pemberian.

Meski kecepatan pertumbuhan kembali normal dalam beberapa tahun setelah terapi inhalasi glukokortikoid dimulai (menghasilkan kurangnya tinggi badan yang tidak progresif), efek jangka panjang dari penurunan awal kecepatan pertumbuhan pada pencapaian tinggi masa dewasa masih belum jelas. secara retrospektif, studi cross-sectional dari efek terapi glukokortikoid inhalasi pada masa kanak-kanak pada pencapaian tinggi masa dewasa memiliki hasil yang bertentangan. Dalam sebuah studi longitudinal kecil, tidak terdapat perbedaan signifikan antara tinggi badan aktual dewasa dan prediksi tinggi badan dewasa pada 142 partisipan yang menggunakan budesonide dalam dosis harian yang berbeda (rata-rata, 427 μg) selama masa kanak-kanak untuk kira-kira 9,2 tahun.

Pada akhir percobaan klinis program pengelolaan asma masa kanak-kanak (CAMP=Childhood Asthma Management Program), kami memridiksi bahwa anak yang menggunakan budesonide (Pulmicort Turbuhaler, AstraZeneca) dalam follow-up selama 4,3 tahun memperoleh tinggi badan dewasa yang sama dengan anak-anak yang menggunakan nedocromil (Tilade, Rhone-Poulenc Rorer) atau plasebo. Dihipotesiskan bahwa anak-anak yang menggunakan glukokortikoid inhalasi bertumbuh untuk periode waktu yang lebih lama, dan akhirnya bertemu dan tidak memiliki egek jangka panjang dari penurunan kecepatan pertumbuhan yang dilihat pada bberapa tahun pertama terapi. Sehingga efek glukokortikoid inhalasi pada tinggi badan seringkali dikarakteristikan sebagai keterlambatan pertumbuhan dari pada penekanan pertumbuhan. Kami lalu melaporkan tinggi badan partisipan pada grup budesonide tidak mencapai tinggi badan partisipan pada grup plasebo setelah follow-up 4,8 tahun (total, 9,1 tahun) hingga umur 12 sampai 23 tahun. Tujuan studi ini ialah untuk melanjutkan follow-up dari partisipan CAMP untuk mengukur efek budesonide dan nedocromil pada tinggi badan dewasa.

METODE

Partisipan dan Desain Studi

Dari desember 1993 hingga september 1995 kami menentukan secara acak 1041 anak-anak dengan umur antara 5 hingga 13 tahun dengan asma ringan hingga sedang untuk masuk kedalam satu dari tiga grup studi dalam double-blind, percobaan placebo-controlled CAMP. Dalam studi ini, kami membandingkan efikasi dan keamanan dari 200 μg budesonide yang diberikan rata-rata dari inhalasi serbuk kering dua kali sehari (400 μg per hari), 8 mg nedocromil diberikan rata-rata dari inhalasi metered-dose dua kali sehari (16 mg per hari), dan plasebo. Albuterol digunakan untuk gejala asma pada ketiga grup. Desain, metode, dan hasil dari percobaan ini telah dijelaskan sebelumnya. Saat akhir dari percobaan (rata-rata follow-up 4,3 tahun), anak-anak ini dipanggil untuk dilakukan observasi kohort, seperti yang telah dijelaskan sebelumnya. Selama follow-up, asma pada anak-anak ini dirawat oleh dokter primer dibawah anjuran dokter CAMP pada garis pedoman dasar National Asthma Education and Prevention Program. Tinggi dan berat badan diukur setiap 6 bulan selama 4,5 tahun pertama observasi follow-up dan 1 hingga 2 tahun selama 8 tahun berikutnya. Tinggi

badan dewasa ditentukan pada rerata (±SD) umur 24,9±2,7 tahun. Staging tanner dilakukan setiap tahun hingga partisipan berumur 18 tahun atau mencapai maturitas seksual. (untuk detail desain percobaan dan fase dari follow-up observasi, lihat gambar S1 pada tambahan lampiran yang tersedia). Semua fase studi disetujui oleh review board institusional pada setiap studi senter. Partisipan yang berumur 18 tahun atau yang lebih tua menyediakan informed consent tertulis; mereka yang berumur dibawah 18 tahun menyediakan persetujuan, dengan informed consent tertulis oleh orang tua atau wali.

Dalam setiap kunjungan klinis, seorang tekhnisi yang telah dilatih menggunakan stadiometer (Harpenden 603, Holtain) untuk mengukur tinggi, seperti yang dijelaskan pada protokol, dan pemeriksa mengambil riwayat sementara dari kesehatan dan pengobatan yang digunakan oleh partisipan. Selama 8 tahun pertama follow-up, informasi ini ditambahkan dengan informasi yang didapatkan dalam kontak telepon yang dapat dilakukan juga disamping kunjungan klinis.

Berdasarkan pelaporan yang direkomendasikan, tinggi badan dewasa didefinisikan sebagai rata-rata semua pengukuran yang di lakukan pada umur 18 tahun atau lebih tua bagi perempuan dan pada umur 20 tahun atau lebih tua bagi laki-laki atau, bila tinggi badan tidak diukur pada umur itu, ukuran tinggi badan yang paling terakhir diukur yang kurang dari 1cm lebih besar dari tinggi yang dicapai pada setidaknya 1 tahun sebelumya.

ANALISIS STATISTIK

Kami menggunakan model multiple regresi linear untuk membandingkan tinggi badan pada grup budesonide dan nedocromil dengan grup plasebo, dengan penyesuaian untuk delapan kovarian pada percobaan: umur, ras atau grup etnik, jenis kelamin, klinis, tinggi badan, durasi asma (< 3 tahun, ≥3 sampai <7 tahun, atau ≥7 tahun), tingkat keparahan asma (sedang atau ringan), dan ada atau tidaknya reaktivitas skin-test. Data untuk setiap partisipan danalisi dalam grup studi yang mana partisipan telah dipilih secara avak, tanpa memertimbangkan lanjutan penatalaksanaan asma. Penyesuaian rerata tinggi badan pada setiap grup dihitung dari model regresi pada nilai rerata untuk kovarian. Untuk menilai signifikansi statistik dari variasi potensial dalam perbedaan tinggi badan antara grup budesonide atau nedocromil dan grup plasebo antar subgrup-subgrup yang ditetapkan berdasarkan ras atau grup etnik, umur pada pencatatan percobaan, dan durasi