Diagnosis dan Manajemen Awal Penyakit Parkinson

John G. Nutt, M.D., dan G. Frederick Wooten, M.D.

Jurnal ini dimulai dengan sketsa kasus klinis yang menyoroti masalah

umum. Bukti yang mendukung berbagai strategi ini kemudian ditampilkan, diikuti

dengan review pedoman formal, ketika mereka ada. Artikel ini berakhir dengan

rekomendasi klinis penulis.

Seorang pria 62 tahun datang dengan intermitten tremor di tangan kiri dan

samar-samar ketidaknyamanan di lengan kiri. Pemeriksaan fisik menunjukkan

tremor saat istirahat yang minimal di tangan kiri yang hilang dengan jika

digunakan, kekakuan ringan di pergelangan tangan kiri dan siku, lambatnya jari

mengetuk dengan tangan kiri, dan menurun ayunan lengan kiri sambil berjalan.

Bagaimana dia harus dievaluasi dan diobati?

Masalah Klinis

Parkinson, suatu sindrom, yaitu gangguan gerakan umum, dan penyakit

Parkinson, penyebab paling umum parkinson, adalah penyakit neurodegeneratif

yang paling lazim kedua setelah penyakit Alzheimer. Penyakit Parkinson

diperkirakan menimpa sekitar 1 juta orang Amerika, atau sekitar 1 persen dari

populasi usia lebih dari 60 tahun.1,2 Sebagai populasi usia penduduk AS, jumlah

ini kemungkinan akan dua kali lipat dalam 15 sampai 20 tahun mendatang. 3

Penyakit ini jarang terjadi sebelum usia 40; baik prevalensi dan insiden

meningkat terus setelahnya.3,4 Insiden lebih tinggi pada laki-laki daripada

perempuan.5 Semua ras dan kelompok etnis berpengaruh.2 Meskipun terapi dapat

memperbaiki gejala penyakit Parkinson dan meningkatkan baik kualitas hidup dan

harapan hidup, penyakit Parkinson terus berhubungan dengan kecacatan progresif

dan meningkatkan kematian.6,7

1

Penyakit Parkinson disebabkan oleh gangguan neurotransmisi

dopaminergik di ganglia basal. Pada pemeriksaan patologis, neuron dopaminergik

dalam nigra substantia yang berkurang, dan badan-badan Lewy (inklusi

sitoplasma) hadir pada sisa neuron dopaminergik.

  Lebih dari 10 gen autosomal dominan dan resesif atau lokus gen berkaitan

dengan penyakit Parkinson, tetapi mutasi dalam gen tunggal adalah penyebab

umum.8 Namun demikian, 10 sampai 15 persen orang dengan penyakit Parkinson

akan memiliki efek tingkat pertama atau tingkat dua yang relatif.9 Tidak ada

faktor-faktor penentu lingkungan jelas penyakit Parkinson telah diidentifikasi. 2

Strategi dan Bukti

Diagnosis

Diagnosis penyakit Parkinson didasarkan pada adanya kelambatan dan

kurangnya gerakan (bradykinesia dan akinesia) dan tremor ketika anggota tubuh

berada pada saat istirahat atau tahanan terhadap gerakan pasif sendi (kekakuan),

atau keduanya.10,11 Kelainan postural sering termasuk dalam definisi tetapi

umumnya terjadi kemudian dalam bagian kelainan dan tidak spesifik, membuat

mereka sedikit kegunaan klinis pada penyakit awal.11 Ada empat presentasi umum

dari penyakit Parkinson: tremor, lemah dan kaku pada tungkai, kaku dan sakit

anggota gerak, dan gangguan gaya berjalan (Tabel 1).

2

Gejala klasik penyakit Parkinson adalah tremor saat istirahat pada anggota

badan, paling sering satu tangan, yang menghilang dengan gerakan volunter. Ini

sering muncul di tangan, sementara orang itu berjalan. (Klip video dapat dilihat

dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks penuh artikel ini di

www.nejm.org). Tremor istirahat. merupakan patognomonik penyakit Parkinson.

Namun, diagnosis mungkin rumit oleh temuan nonklasik, seperti tremor ketika

orang itu memegang lengan luar atau menggunakan tangan dalam gerakan

volunter atau tidak adanya tremor (sekitar 20 persen dari kasus). 12

Esensial tremor adalah entitas yang paling sering membingungkan dengan

penyakit Parkinson awal.13 Pasien dengan tremor penting sering melaporkan

kesulitan minum dari cangkir karena tremor tangan mereka. Essential tremor

biasanya menyebabkan getaran simetris di tangan, sering disertai dengan tremor

pada kepala dan suara. Jika tremor pada penyakit Parkinson mempengaruhi otot-

otot tengkorak, secara umum seperti lidah, rahang, dan tremor dagu, bukan

sebagai tremor kepala. Tulisan tangan dapat membedakan dua kondisi: di tremor

esensial, tulisan tangan yang besar dan gemetar; pada penyakit Parkinson, adalah

kecil dan tidak teratur. Bradykinesia kekakuan dan tidak berhubungan dengan

esensial tremor.

Bradykinesia pada penyakit Parkinson dimulai asimetris pada sekitar 75

persen pasien. 11 Hal ini sering dijelaskan oleh pasien sebagai kelemahan dari

tangan atau kaki, namun tes kekuatan mengungkapkan tidak ada kelainan. Namun,

penilaian ketangkasan dengan menunjuk jari dan jari-jari menekan menunjukkan

perlambatan, amplitudo gerakan berkurang, dan irama tidak teratur yang menjadi

lebih nyata saat pasien melanjutkan gerakan (lihat klip video dalam Lampiran

Tambahan). gerakan halus lebih terpegaruh daripada gerakan besar, sehingga

pasien mengeluhkan pertama kali dengan kesulitan menggunakan alat kecil dan

menekan tombol. gerakan berulang-ulang juga menderita, misalnya, sulit

menyikat gigi.

Kekakuan pada penyakit Parkinson mungkin dialami sebagai kekakuan

yang terkait dengan sakit samar-samar dan ketidaknyamanan dari ekstremitas

3

yang member kesan sindroma muskuloskeletal, khususnya bursitis dan tendinitis.

Di lengan, kekakuan ini dapat mengakibatkan kekakuan bahu.14

Awal penyakit Parkinson dapat menyebabkan melambatnya gaya berjalan,

menyeret kaki, dan menurun ayunan lengan pada sisi yang terkena dampak yang

dapat memberi kesan hemiparesis ringan (Lihat klip video dalam Lampiran

Tambahan). Pasien mungkin menyadari kesulitan keluar dari mobil, naik dari

kursi panjang, dan berguling di tempat tidur. Namun, gaya berjalan menyeret,

kekakuan, dan jatuh jarang terjadi di awal penyakit. Pemisahan kaki pada penyakit

Parkinson adalah normal atau bahkan sempit; gaya berjalan lebar berbasis

menunjukkan diagnosis lainnya. Gangguan berjalan terseok-seok dengan

penyebab lainnya merupakan kesalahan diagnosis kedua yang paling umum

terjadi pada penyakit Parkinson dalam praktek umum. 13

Diagnosis penyakit Parkinson didasarkan dengan hati-hati mengambil

anamnesa dan pemeriksaan fisik. Tidak ada tes laboratorium atau pencitraan yang

mengkonfirmasikan diagnosis. pencitraan magnetik resonansi otak atau tes lain

yang mungkin cocok untuk beberapa pasien, terutama mereka dengan kelainan

gait mencolok, untuk mengecualikan kondisi lain, tapi jarang diperlukan dalam

kasus yang khas. Ligan yang mengikat transporter dopamin dan terlihat pada

single-photon-emission computed tomography menyediakan ukuran kepadatan

terminal saraf dopamin; ligan seperti itu tersedia di Eropa dan menjalani

pengujian di Amerika Serikat. pencitraan transporter dopamin dapat memberikan

informasi diagnostik yang berguna untuk pengobatan ketika temuan klinis yang

halus atau samar-samar. 15,16 Respon pasien untuk sebuah percobaan levodopa

telah disarankan sebagai tes diagnostik untuk penyakit Parkinson, tetapi nilainya

dipertanyakan, terutama jika tingkat keparahan gejala tidak membenarkan terapi

jangka panjang dengan levodopa. 17

4

Diferensial Diagnosis

Ada daftar panjang penyebab parkinson yang mencakup racun, infeksi

pada sistem saraf pusat, lesi struktural otak, gangguan metabolisme, dan gangguan

neurologis lainnya. Sebagian besar penyebab ini jarang terjadi dan biasanya

diusulkan oleh temuan khas dalam anamnesa atau pemeriksaan. Dalam

prakteknya, klinisi perlu mempertimbangkan secara rutin dua diagnosa alternatif:

drug-induced parkinson dan "parkinsonism-plus" sindrom.

Drug-induced parkinson adalah penting untuk dikenali karena reversibel,

meskipun mengembalikannya mungkin memerlukan beberapa minggu atau bulan

setelah obat dihentikan. Drug-induced parkinson mencakup 20 persen dari kasus

parkinson dalam studi berbasis populasi.4 Antagonis dopamin, termasuk agen

neuroleptik, agen neuroleptik atipikal, obat Antiemetik, dan antagonis kanal

kalsium (flunarizine dan cinnarizine), dapat menyebabkan parkinson. Obat lain,

seperti Amiodarone, asam valproat, dan lithium, juga dapat menyebabkan

parkinson, tapi jarang dan oleh mekanisme tidak pasti. Antagonis dopamin juga

memperburuk penyakit Parkinson dan harus dihindari, jika memungkinkan, dalam

pengobatan pasien dengan penyakit tersebut.

Sekitar 25 persen pasien yang menerima diagnosis klinis awal penyakit

parkinson ditemukan memiliki parkinson sebagai bagian dari penyakit lain, seperti

salah satu yang disebut sindrom parkinson-plus.12 hal ini member kesan kondisi

lain termasuk jatuh atau demensia awal perjalanan penyakit, parkinson simetris,

wide-based gait, gerakan mata yang abnormal, tanda babinski, ditandai hipotensi

ortostatik, retensi urin, dan pengembangan kecacatan yang ditandai dalam lima

tahun setelah dimulainya gejala. Sindrom parkinson-plus memiliki respon yang

buruk terhadap obat antiparkinsonian dan memiliki prognosis yang lebih buruk

daripada penyakit Parkinson idiopatik. konsultasi neurologis dibenarkan jika

diagnosis klinis member kesan lain.

5

Manajemen Nonfarmakologis

Dukungan dan pendidikan pasien yang kritis ketika memberikan diagnosis

penyakit Parkinson. Pasien harus memahami bahwa penyakit Parkinson sering

berjalan selama beberapa dekade, laju perkembangan sangat bervariasi dari satu

orang ke orang lain, dan banyak pendekatan yang tersedia untuk mengurangi

gejala. Dukungan kelompok yang termasuk pasien dengan penyakit yang lebih

maju mungkin mengkhawatirkan daripada membantu orang dengan penyakit yang

baru didiagnosa. Pasien harus diberi konseling tentang olahraga, termasuk

peregangan, penguatan, kebugaran, dan pelatihan keseimbangan, walaupun hanya

kecil, studi jangka pendek menunjukkan bahwa ini dapat meningkatkan aktivitas

hidup sehari-hari, kecepatan berjalan, dan keseimbangan. 18,19

Terapi Farmakologis

Diagnosis penyakit Parkinson tidak selalu menjadi alasan untuk mulai

terapi obat. terapi obat dibenarkan bila pasien cukup terganggu dengan gejala-

gejala sehingga menginginkan pengobatan atau ketika penyakit ini menghasilkan

kecacatan; preferensi pasien sangat penting untuk membuat keputusan ini.

Jika kebutuhan pasien pengobatan untuk gejala motorik, efikasi agen

untuk terapi awal termasuk levodopa, agonis dopamin, agen antikolinergik,

amantadine, dan inhibitor monoamin selektif oksidase B (MAO-B) (Tabel 2).

21,22 Kecuali untuk perbandingan agonis dopamin individu dengan levodopa,

tidak ada perbandingan kuat keberhasilan di antara para agen, tetapi pengalaman

klinis menunjukkan bahwa agen dopaminergik lebih kuat daripada agen

antikolinergik, amantadine, dan inhibitor MAO-B selektif. Untuk alasan ini, obat

dopaminergik sering dianjurkan terapi awal untuk pasien dengan gejala

bermasalah. Panduan dari American Academy of Neurology 23 dan penelaahan

berbasis bukti dari masyarakat gangguan gerak 21 menunjukkan bahwa memulai

terapi dengan levodopa atau agonis dopamin adalah wajar.

6

Levodopa

Levodopa, suatu prekursor dopamin, dianggap sebagai agen

antiparkinsonian paling efektif. Dalam uji acak membandingkan levodopa dan

agonis dopamin, aktivitas hidup sehari-hari dan komponen motorik pada penyakit

Parkinson meningkat dengan levodopa sekitar 40 sampai 50 persen (dibandingkan

7

dengan sekitar 30 persen dengan agonis dopamin).6,24,25 Levodopa,

dikombinasikan dengan inhibitor dekarboksilase perifer seperti carbidopa untuk

mengurangi dekarboksilasi levodopa sebelum mencapai otak, segera tersedia

sebagai formulasi pelepasan segera dan pelepasan terkontrol. Carbidopa ditambah

levodopa dikombinasikan dengan inhibitor O-methyltransferase katekol,

entacapone, persiapan lain dirancang untuk memperpanjang aksi levodopa dengan

mencegah O-metilasi. percobaan Acak belum menemukan sediaan pelepasan

terkontrol yang lebih unggul dari sediaan pelepasan segera sebagai terapi awal. 23,26 percobaan dengan sediaan entacapone sedang berjalan.

Ada banyak penyebab kegagalan untuk menanggapi levodopa, termasuk

penggunaan indeks respon yang tidak tepat seperti tremor, dosis tidak memadai,

durasi pengobatan yang tidak memadai, dan interaksi obat (misalnya, perawatan

seiring dengan metoklopramid atau risperidone). Sebuah percobaan levodopa

harus diberikan selama tiga bulan dengan titrasi bertahap ke atas untuk setidaknya

1000 mg per hari (immediaterelease formulir) atau sampai munculnya dosis

terbatas yang memiliki efek buruk sebelum menyimpulkan bahwa pasien tidak

memiliki respon terhadap levodopa. Karena kegagalan memiliki respon percobaan

yang memadai pada levodopa terjadi dalam waktu kurang dari 10 persen pasien

dengan patologis terbukti penyakit Parkinson, 27 kegagalan menunjukkan

kemungkinan gangguan lain dan menunjukkan bahwa tidak ada farmakologis atau

terapi bedah akan sangat menguntungkan.

Agonis Dopamin

Meskipun agonis dopamin sedikit kurang efektif daripada levodopa,

mereka alternatif lini pertama untuk penyakit Parkinson. berbagai dopamin agonis

memiliki keampuhan yang sama. Satu keuntungan potensial dari agen ini adalah

bahwa, dibandingkan dengan levodopa, penggunaannya dikaitkan dengan risiko

yang lebih rendah dengan dua atau tiga faktor dikinesia dan fluktuasi motor dalam

empat sampai lima tahun pertama pengobatan, khususnya di antara pasien yang

menerima agonis dopamin monoterapi. 6,24,25 Namun, biasanya untuk levodopa

8

dibutuhkan di samping terapi agonis dopamin dalam beberapa tahun setelah

diagnosis untuk mengontrol kemajuan gejala, tidak diketahui berapa lama risiko

komplikasi motorik tetap lebih rendah saat levodopa akan ditambahkan ke suatu

agonis dopamin. 6 agonis Dopamin dihindari pada pengobatan pasien dengan

demensia karena kecenderungan obat untuk menghasilkan halusinasi.

Agonis dopamin yang lebih tua, bromocriptine dan pergolide, adalah

derivatif ergot yang jarang dapat menyebabkan retroperitoneal, pleura, dan

perikardial fibrosis. 28 Selain itu, baru-baru ini telah dilaporkan hubungan antara

pengobatan pergolide dan penebalan dan disfungsi katup jantung.29

Ekokardiografi pada pasien yang menerima pengobatan jangka panjang dengan

pergolide menunjukkan bahwa penyakit katup mungkin 2-4 kali lebih umum di

antara pasien-pasien ini dibandingkan dengan pasien penyakit Parkinson yang

tidak menerima pergolide. 30,31 Mengingat keprihatinan ini, agonis yang tidak

berasal dari ergot, seperti pramipexole dan ropinirole, saat ini menjadi pilihan.

Agen Farmakologis Lainnya

Secara umum, agen antikolinergik tidak digunakan untuk penyakit

Parkinson karena terkait efek samping. Namun, mereka kadang-kadang

ditambahkan jika tremor sangat mengganggu dan tidak responsif terhadap obat

lain, meskipun bukti yang kurang untuk mendukung keberhasilan tertentu dari

agen dalam menegobati tremor. 21 agen Anticholinergik adalah kontraindikasi

untuk pasien dengan demensia dan biasanya dihindari pada pengobatan pasien

yang lebih tua dari 70 tahun. inhibitor MAO-B dan amantadine memiliki efek

samping yang lebih sedikit dan memerlukan sedikit titrasi untuk mencapai dosis

terapeutik, tetapi karena efek cenderung moderat, agen ini umumnya menyediakan

terapi gejala tidak memadai apabila digunakan sendiri (Tabel 2).

9

Terapi Bedah

Thalamotomy dan stimulasi thalamic - stimulasi dengan menggunakan implan

elektroda - bisa manjur dalam mengobati tremor penyakit Parkinson saat sangat

parah dan tidak responsif terhadap pengobatan. Pallidotomy, stimulasi otak

mendalam pallidal, dan stimulasi otak mendalam subthalamik dapat meningkatkan

semua gejala penyakit Parkinson pada pasien yang respon terhadap obat

antiparkinson diperumit oleh fluktuasi motor berat dan diskinesia. Karena itu

indikasi ini tidak ada pada tahap awal penyakit, dan karena risiko dan biaya, terapi

bedah tidak memiliki peran dalam penyakit Parkinson awal.

Area Ketidakpastian

Kemungkinan Terapi Neuroprotektif

Saat ini, tidak ada terapi neuroprotektif yang terbukti. Namun demikian,

uji klinis menunjukkan bahwa selektif MAO-B inhibitor, 32,33 dopamin agonis, 34,35

dan koenzim Q1036 dapat memperlambat perkembangan penyakit Parkinson. Data

diperlukan untuk memperjelas efek neuroprotectif agen ini serta terapi

neuroprotektif lainnya. 37

Waktu Untuk Memulai Levodopa

Waktu yang optimal untuk melakukan terapi levodopa tidak pasti.

Keterbatasan data in vitro telah menimbulkan kekhawatiran bahwa levodopa

mungkin beracun untuk neuron dopamin dan benar-benar dapat mempercepat

proses penyakit, 38 memungkinkan penggunaannya harus ditunda selama

mungkin. Namun, ada sedikit bukti toksisitas in vivo pada hewan dan tidak ada

pada manusia. 39 Dalam sebuah percobaan acak yang melibatkan pasien dengan

penyakit Parkinson awal, mereka diteliti setelah 40 minggu terapi levodopa

(diikuti oleh 2 minggu penarikan), dibandingkan dengan mereka yang dirawat

dengan plasebo, memiliki fungsi motorik yang lebih baik, menyimpulkan

levodopa yang tidak beracun. 40 Namun dalam neuroimaging menunjukkan

10

penurunan dalam transporter dopamin pada pasien yang diobati dengan levodopa;

hasil ini menunjukkan kemungkinan adanya beberapa efek beracun, namun

alternatif, mungkin mencerminkan farmakologis regulasi turun dari pengangkut. 40

Pilihan Terapi Awal

Tidak pasti apakah terapi levodopa atau terapi agonis dopamin adalah

pilihan yang lebih baik untuk pengobatan awal untuk penyakit Parkinson. Untuk

mengurangi komplikasi motor dengan penggunaan agonis dopamine karena

agonis itu agen antiparkinsonian kurang manjur dan memiliki spektrum efek

samping yang berbeda - yaitu, peningkatan somnolen, halusinasi, kekakuan gaya

jalan, dan edema pergelangan kaki. 6,24,25 Ukuran kualitas hidup tidak membedakan

antara pasien yang diobati dengan dopamin agonis sebagai terapi awal dan mereka

diperlakukan dengan levodopa sebagai terapi awal. 25 Pedoman dari American

Academy of Neurology menyarankan terapi awal dopaminergik dengan baik

levodopa atau agonis dopamin adalah wajar. 23

Hal ini juga tidak pasti apakah mengurangi pulsasi stimulasi

dopaminergik, seperti yang terjadi dengan sediaan pelepasan segera oral levodopa,

akan mengurangi risiko fluktuasi motor dan diskinesia. 41 Saat ini tidak ada bukti

bahwa sediaan pelepasan terkontrol levodopa menurunankan risiko ini. 26,42

berlangsung studi yang menguji efek carbidopa, levodopa, dan entacapone dalam

persiapan digabungkan sebagai terapi awal.

Pedoman

American Academy of Neurology telah mengeluarkan petunjuk-praktek klinis

untuk terapi awal pada penyakit Parkinson, 22,23 dan perkumpulan gangguan gerak

telah menerbitkan rekomendasi berbasis bukti untuk terapi penyakit Parkinson. 21,43 Rekomendasi dalam tinjauan ini konsisten dengan pedoman ini.

11

Kesimpulan Dan Rekomendasi

Adanya asimetris tremor saat istirahat, kekakuan, dan bradykinesia, seperti pada

pasien dalam Gambaran, adalah fitur klasik dari penyakit Parkinson awal. Jika

tidak ada tanda-tanda neurologis lain yang tidak sesuai dengan diagnosis, dan jika

pasien tidak mengambil obat yang dapat menyebabkan parkinson, diagnosis

penyakit Parkinson dapat dibuat dengan keyakinan tanpa pengujian lebih lanjut.

Kami akan mendidik pasien tentang penyakit ini, menyarankan situs Web yang

berguna (misalnya, www.apdaparkinson.org, www.michaeljfox org,. Dan

www.parkinson.org), dan mendorong olahraga teratur (meskipun kemanjurannya

dalam memperlambat perkembangan penyakit tidak jelas ). gejala-gejala ringan

tidak selalu membutuhkan pengobatan. Pasien yang tidak memerlukan terapi

farmakologis bisa didorong untuk masuk percobaan terapi neuroprotective.

Apakah gejala-gejala yang mengganggu fungsi, kita akan membahas pro dan

kontra dari berbagai terapi. Jika pasien memiliki kecenderungan tidak, dan karena

ia lebih muda dari 70 tahun dan kemampuan kognitifnya masih utuh, kami akan

memulai terapi dengan agonis nonergotdopamine karena risiko komplikasi

motorik rendah selama lima tahun pertama pengobatan. Levodopa akan menjadi

masuk akal, dan lebih kuat, alternatif. Jika ada respon yang memadai untuk agonis

pada dosis ditoleransi maksimal, levodopa dapat ditambahkan ke rejimen tersebut.

12