Daur asam trikarboksilat & pernafasan

Septiyaningsih2014Daur asam trikarboksilat & pernafasan

DefinisiSiklus asam trikarboksilat ( siklus TCA / tricarboxylic acid) disebut juga siklus Krebs / siklus asam sitratMrp serangkaian rx di mitokondria yg mengoksidasi gugus asetil pd asetil KoA & mereduksi koenzim yg teroksidasi mll rantai transpor elektron yg berhubungan dg pembentukan ATP

Jalur terakhir metabolisme oksidatif karbohidrat, AA/protein, lemak, pengubahan rangka karbonnya mjd CO2 & H2OOksidasi menyediakan ATP.Tjd di mitokondria di hatiJalur Aerob (butuh O2)Peran : pembentukan glukosa dr rangka karbon AA/glukoneogenesis, lipogenesis (sintesis asam lemak) & interkonversi AA.Jalur untuk oksidasi unit dg 2 karbon & jalur untuk pertukaran bbg metabolit dr transaminasi.Bersifat amfibolik

Siklus TCA menghasilkan substrat untuk rantai respiratorikRx gugus asetil pd asetil KoA & asam dikarboksilat 4 karbon yaitu sitrat.Pembebasan 2 molekul CO2 & pembentukan ulang oksaloasetatHanya sebagian kecil oksaloasetat yg dibutuhkan untuk mengoksidasi asetil KoA dlm jumlah besar sbg peran katalitikMenyediakan energi jumlah besar slma oksidasiOksidasi Asetil KoA, koenzim mengalami breduksi & reoksidasi di rantai respiratorik dg pembentukan ATPSifat rx Aerob butuh O2 sbg oksidan terakhir dr koenzim-koenzim yg tereduksiEnzim di matriks mitokondria baik bebas maupun terikat pd membran mitokondria serta membran krista, t4 enzim rantai respiratorik

Reaksi- reaksi Siklus TCADekarboksilasi oksidatif piruvatSintesis sitrat dari asetil Koa & oksaloasetatIsomerisasi sitratOksidasi & Dekarboksilasi isositratDekarboksilasi oksidatif ketoglutarat-Pemecahan suksinil KoAOksidatif suksinatHidrasi FumaratOksidasi malat

1. Dekarboksilasi oksidatif piruvatPiruvat = produk akhir glikolisis aerob hrs ditanspor ke mitokondria sebelum amsuk ke siklus TCADilakukan oleh pengangkut piruuvat spesifik yg membantu piruvt melewati membran mitokondria bg dalamPiruvat sampai matriks diubah mjd asetil KoA oleh kompleks multienzimRx irreversibel Kompleks piruvat dehidrogenase mrp sumber utama asetil KoA

Komponen enzim kompleks piruvat dehidrogenase terdiri dr 3 enzim ( piruvat dehidrogenase/E1/dekarboksilase, dihidrolipoat transasetilase/E2, dihidrolipoat dehidrogenase/E3).tiap enzim mpy salinan multipel & mengatalisis sbg dr keseluruhan rxPeran : enzim pd pengubahan piruvat mjd asetil KoA & mengandung 2 enzim pengatur yg berikatan sangat kuat, protein kinase & fosfoprotein fosfotase.

Koenzim kompleks piruvat dehidrogenase mengandung 5 koenzim yg bekerja sbg pembawa / oksidan untuk rx zat antara.E1 membutuhkan asam lipoat & koenzim AE3 membutuhkan FAD & NAD+

Pengaturan kompleks piruvat dehidrogenase 2 enzim pengatur mrp bg dr kompleks scr bergantian mengubah aktivasi & inaktivasi E1 : menimbulkan fosforilasi protein kinase yg tdk bergantung AMP-siklik shg menghambat E1Fosfoprotein fosfataseakan mengaktivasi E1Kinase secara alosterik teraktivasi oleh ATP, asetil KoA, & NADH shg akan menghentikan kompleks piruvat dehidrogenase .asetil KoA & NADH scr alosterik menghambat bentuk defosforilasi (aktif) E1Protein kinase scr alosterik diinaktivasi oleh NAD+ & koenzim akan mengaktifkan piruvat dehidrogenase.piruvat mrp inhibitor protein kinase yg kuat Jk konsentrasi piruvat meningkat E1 akan aktif scr maksimal

Defisiensi piruvat dehidrogenasemenyebabkan asidosis laktat kongenitalketidakmampuan perubahan piruvat mjd asetil KoA menyebabkan perubahan piruvat diubah mjd asam laktat oleh laktat dehidrogenase1. Asidosis laktat kematian2. pembentukan asam laktat menyebabkan keterlambatan psikomotor, kerusakan korteks serebri, ganglia basal, & batang otak 3. ataksia episodik ketidakmampuan mengoordinasikan otot scr volunter diinduksi oleh karbohidrat.

2. Sintesis sitrat dr asetil KoA & oksaloasetatKondensasi asetil KoA & oksaloasetat untuk membentuk sitrat dikatalisis oleh sitrat sintase membentuk ikatan karbon-ke-karbon antara karbon metil pd asetil KoA & karbonil pd oksaloasetat.Sitrat sintase scr alosterik teraaktivasi oleh Ca+2 &ADPDihambat : ATP, NADH, suksinil KoA, & derivat lemak asetil KoASitrat menghambat fosfofruktokinase yg mengatur laju glikolisis & mengaktivasi asetil KoA karboksilase Ikatan tioester pada sitril-KoA terbentuk mengalami hidrolisis & membebaskan sitrat & KoASH (rx eksotermik)

3. Isomerisasi sitratSitrat diisomerisasi mjd isositrat oleh aconitase/akonitase/akonitat hidratase (dihambat oleh fluoroasetat yg diubah mjd fluoroasetil KoA yg berkondensasi dg oksaloasetat untuk membentuk fluorositrat- penghambat aconitase yg kuat shg menyebabkan akumulasi sitart)Tahap 1 : dehidrasi mjd cis-akonitat Tahap 2 : rehidrasi mjd isositratRx scr asimetris shg 2 atom karbon hilang dlm rx selanjutnya krn tjd channelling pemindahan produk sitrat sintase scr langsung ke bg aktif akonitase.Hasil O integrasi aktivitas siklus TCA & penyedia sitrat di sitosol sbg sumber asetil KoA untuk sintesis asam lemak

AconitaseAconitase

4. Oksidasi dan dekarboksilasi isositratIsositrat dehidrogenase mengatalisis dekarboksilasi oksidatif isositrat untuk membentuk okasalosuksinat yg terikat pd enzim & mengalami dekarboksilasi mjd -ketogluutarat.Membutuhkan ion MG++/Mn++Isoenzim : NAD+ (mitkondria), NADP+ (mitokondria&sitosol)scr irreversibel menghasilkan 3 molekul NADH dan pelepasan CO2 yg pertamaSbg pembatas laju siklus TCAEnzim ini scr alosterik teraktivasi oleh ADP dan Ca+2 & dihambat oleh ATP & NADH yg kadarnya meningkat jk sel mpy energi yg berlimpah

Isocitrate DHIsocitrate DH

5. Dekarboksilasi oksidatif ketoglutarat-kompleks Ketoglutarat- dibentuk mll deaminasi / transaminasi oksidatif asam amino glutamat.Ketoglutarat- mjd suksinil KoA dikatalisis oleh kompleks Ketoglutarat- dehidrogenase (mngadung 3 aktivitas enzim)Melepaskan CO2 yg kedua & membentuk NADH kedua dr siklusKoenzim : tiamim pirofosfat, asam lipoat, FAD, NAD+, & koenzim ABerfungsi sbg bg dr katalitik.kompleks Ketoglutarat- dihambat oleh ATP, GTP, NADH, & suksinil KoADiaktivasi oleh CA+2

Ketoglutarat DH compleks

6. Pemecahan suksinil KoASuksinil tiokinase = suksinil KoA sintetase memecah tioester berenergi tinggi yg terikat dg suksinil KoARx ini mengalami perangkaian untuk proses fosforilasi GDP mjd GTP. GTP & ATP dpt mengalami interkonversi scr energetik mll rx nukleosida difosfat kinase.GTP + GDP GDP + ATPGTP untuk dekarboksilasi oksaloasetat mjd fosfoenolpiruvat dlm glukoneogenesis & menghasilkan hub. Regulatorik antara aktivitas siklus TCA & pengghentian oksaloasetat untuk glukoneogenesisSuksinil KoA dibentuk dr propionil KoA yg dihasilkan dr metabolisme asam lemak dg atom karbon ganjil dn dr metabolisme bbrp AA

7. Oksidasi SuksinatSuksinat dioksidasi mjd fumarat oleh suksinat dehidrogenase yg terikat pd permukaan membran dlm mitokondria.Enzim ini mengandung FAD & protein besi-sulfur (Fe;S) & lngsung mereduksi ubikuinon dlm rantai transpor elektronmenghasilkan koenzim FADH2 tereduksi Dihambat oleh oksaloasetat

Suksinate DH

8. Hidrasi FumaratFumarat dihidrasi mjd malat mll rx bebas brsifat reversibel & dikatalisis olh fumarase (fumarat hidratase) mengatalisis penambahan air pd ikatan rangkap fumarat.Fumarat dihasilkan dr siklus urea, sintesis purin, selama katabolisme AA, fenilalanin & tirosin.

fumarase

9. Oksidasi MalatMalat dioksidasi mjd oksaloasetat oleh malat dehidrogenase yg memerlukan NAD+.Hasil : NADH yg ketiga & terakhir dlm siklusOksaloasetat dihasilkan mll transaminasi AA, asam aspartat.

Malate DH

Energi yg dihasilkan Siklus TCA2 atom karbon masuk ke siklus dlm bentuk asetil KoA & keluar sbg CO2Tidak melibatkan pemakaian/pembentukan oksaloasetat / zat antara lainnya.4 pasang elektron akan ditransfer selama 1 lingkaran siklus : 3 pasang elektron akan mereduksi NAD+ mjd NADH & 1 pasang mereduksi akan FAD mjd FADH2Oksidasi 1 NADH oleh transpor elektron menyebabkan pembentukan 3 ATP, oksidasi FADH2 menghasilkan 2 ATP yg dihasilkan dr oksidasi 1 asetil KoA.

1 Putaran siklus TCA menghasilkan 12 ATPAkibat oksidasi dikatalisis dehidrogenase pda siklus TCA dihasilkan 3 molekul NADH & 1 FADH2 untuk setiap molekul asetil KoA yg dikatabolisme per satu kali putaran siklusEkuivalen pereduksi dipindahkan ke rantai respiratorik, tempat reoksidasi masing-masing NADH menghasilkan pembentukan pembentukan -3ATP & FADH2, -2ATPTerbentuk 1 ATP / GTP melalui fosforilasi tingkat substrat yg dikatalisis suksinat tiokinase

Pengaturan Siklus TCAPengaturan melalui aktivasi & inhibisi aktivitas enziim : dikendalikan mll enzim sitrat sintase, isositrat dehidrogenase & kompleks ketoglutarat- dehidrogenasePengaturan ketersediaan ADPEfek peningkatan ADP: pemakaian energi akibat kontraksi otot, rx biosintesis menyebabkan hidrolisis ATP mjd ADP & Pi. Akibatnya tjd peningkatan rx mnggunakan ADP untuk bentuk ATP&fosforillasi oksidatif. Pembentukan ATP meningkat s/d mengimbangi laju pemakaian ATP oleh rx yg membutuhkan energiEfek penurunan ADP : ADP rendah maka pembentukan ATP mll fosforilasi oksidatif menurun akibat kekurangan akseptor fosfat (ADP)/fosfat inorganik (Pi)Laju fosforilasi oksidatif sebanding dg [ADP][Pi]/[ATP] disebut pengendalian respiratorik pembentukan energi.Oksidasi NADH & FADH2 oleh rantai transpor elektronterhenti jk ADP rterbatas.Jk NADH & FADH2 terakumulasi bentuk yg teroksidasi mjd berkurang menghambat oksidasi asetil KoA mll siklus TCA akibat kekurnagan koenzim yg teroksidatif.

TERIMAKASIH