Dampak genetik pada kognisi dan fungsi otakpada penyakit Parkinson yang baru didiagnosis:Studi Icicle-PD

Penyakit Parkinson dikaitkan dengan beberapa gangguan kognitif dan peningkatan risiko demensia, namun sejauh mana defisit inibervariasi antara pasien. Studi Icicle-PD didirikan untuk mendefinisikan karakteristik dan prevalensi perubahan kognitifsegera setelah diagnosis, dalam kohort perwakilan pasien, menggunakan pendekatan multimodal. Secara khusus, kami menguji 'GandaHipotesis Syndrome 'untuk penurunan kognitif pada penyakit Parkinson, yang membedakan sindrom eksekutif (mempengaruhidaerah frontostriatal karena defisit dopaminergik) dari sindrom kortikal posterior (mempengaruhi visuospatial, mnemonic danfungsi semantik yang berhubungan dengan Lewy body patologi dan kehilangan kolinergik sekunder). Sebuah insiden penyakit Parkinson kohort(n= 168, median 8 bulan dari diagnosis partisipasi) dan kelompok kontrol cocok (n= 85) direkrut untuk neuroimaging abelajar di dua lokasi di Inggris. Semua peserta menjalani klinis, neuropsikologi dan fungsional magnetic resonance imagingpenilaian. Tiga tugas neuroimaging (Tower of London, Tata Ruang Rotasi dan Memory Encoding Tugas) dirancang untukProbe eksekutif, visuospasial dan memori domain encoding, masing-masing. Pasien juga genotipe selama tiga polimorfismeterkait dengan perubahan kognitif pada penyakit Parkinson dan gangguan terkait: (i) rs4680 untuk COMT Val158Met polimorfisme; (ii)rs9468 untuk MAPT H1 vs H2 haplotipe; dan (iii) rs429358 untuk APOE-"2, 3, 4. Kami mengidentifikasi defisit kinerja di semua tiga domain kognitif, yang terkait dengan perubahan regional spesifik dalam aktivasi kortikal. Aktivasi daerah tugas-spesifikpada penyakit Parkinson yang dikaitkan dengan variasi genetik: polimorfisme rs4680 termodulasi efek terapi levodopa padaaktivasi terkait perencanaan dalam jaringan frontoparietal; yang MAPT haplotipe termodulasi aktivasi parietal yang terkait denganrotasi spasial; dan variasi alel APOE dipengaruhi besarnya aktivasi terkait dengan encoding memori. penelitian inimenunjukkan bahwa defisit neurokognitif umum bahkan pada pasien yang baru didiagnosis dengan penyakit Parkinson, dan bahwa

aktivasi otak regional yang terkait dipengaruhi oleh genotipe. Data ini lebih lanjut mendukung hipotesis sindrom gandaperubahan kognitif pada penyakit Parkinson. Data longitudinal akan mengkonfirmasi sejauh mana perubahan neurokognitif dini,dan faktor genetik mereka, mempengaruhi risiko jangka panjang dari demensia pada penyakit Parkinson. Kombinasi genetika dan fungsinasional neuroimaging menyediakan metode berpotensi berguna untuk stratifikasi dan identifikasi penanda kandidat, di masa depan klinisuji coba terhadap penurunan kognitif pada penyakit Parkinson

pengantarPenyakit Parkinson sering dianggap terutama motorgangguan meskipun demensia telah lama dikenal sebagai fiturkondisi (Gowers, 1893). Baru-baru onset awaldan heterogenitas gangguan kognitif pada penyakit Parkinsontelah diakui, bahkan tanpa adanya demensia(Muslimovicet al., 2005). Defisit kognitif ParkinsonPenyakit mempengaruhi visuospatial, attentional, eksekutif dan memorifungsi (Janvinet al., 2006; Helyet al., 2008; Elghet al.,2009; Aarsland dan Kurz, 2010; Pedersenet al., 2013) karenakombinasi sistem neurotransmitter yang abnormal (misalnya dopa-minergic dan kolinergik) dan kedua kortikal dan subkortikal Lewypatologi tubuh (Kehagiaet al., 2010). Kami telah mengusulkan duaaspek defisit kognitif pada penyakit Parkinson, di 'GandaSindrom 'hipotesis: (i) perubahan transmisi dopaminergikmelalui jaringan corticostriatal menyebabkan defisit dalam perencanaan,memori, respons inhibisi dan kontrol attentional kerja; dan

(ii) patologi posterior kortikal Lewy tubuh dan cholin- sekunderergik kerugian yang mempengaruhi visuospatial, mnemonic dan fungsi semantik(Kehagiaet al., 2013).Kognitif yang hadir pada diagnosis dalam signifikanproporsi individu yang terkena dengan antara 24% dan 62% daribaru didiagnosa pasien dengan penyakit yang memiliki defisit Parkinsondi eksekutif (misalnya Tower of London Task), visuospatial (misalnya Tata RuangRotasi Tugas) atau memori (misalnya Memory Encoding Task) perform-Ance dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Foltynieet al., 2004sebuah;Williams-Grayet al., 2007sebuah; Elghet al., 2009; Yarnallet al.,2014). Oleh 3 tahun setelah diagnosis hingga 57% dari pasien telahfrontostriatal atau defisit visuospatial dan 10% memiliki Parkinsondemensia penyakit (Williams-Grayet al., 2007sebuah) Naik menjadi 17% dengan5 tahun (Williams-Grayet al., 2007sebuah), 26% oleh 8 tahun (Aarslandet al., 2003), 46% oleh 10 tahun (Williams-Grayet al., 2013) dan83% oleh 20 tahun (Helyet al

., 2008). Jadi hanya?15% dari pasiendengan penyakit Parkinson tetap kognitif utuh dalam jangka panjangIstilah (Aarslandet al., 2011). Oleh karena itu penting untuk memastikanapa yang menentukan penurunan kognitif, dan bagaimana kaitannya dengan subse-quent demensia.Faktor genetik yang terlibat dalam penyakit Parkinson kognitifgangguan (Goldberg dan Weinberger 2004; Morleyet al.,2012). Sebagai contoh, katekol-O-metil transferase (COMT) adalahterlibat dalam degradasi dopamin kortikal. Sebuah polymorph- umumisme pada kodon 158 (Val158Met) mempengaruhi nya aktivitas enzimatik 4 kali lipat(Chenet alKinerja tugas eksekutif., 2004), dan pengaruh diorang yang sehat (Stokeset al., 2011; Fallonet al., 2013) danpasien dengan penyakit Parkinson (Foltynieet al., 2004b; Williams-abu-abuet al., 2007b). Cara di mana polimorfisme mempengaruhitingkat dopamin kortikal menunjukkan bahwa terlalu sedikit atau terlalu banyakdopamin memperburuk kinerja tugas, sesuai dengan di-verted U-berbentuk kurva (Goldberg dan Weinberger, 2004;Williams-Grayet al., 2007b2009

b; Roweet al., 2008). hidrokarbon kamihy- adalah bahwa polimorfisme COMT akan mempengaruhi dopa-bekerja sistem memori dan perencanaan bergantung tambang-injaringan frontostriatal, dan memperkenalkan non-linear (berbentuk U) kembalilationship antara fungsi neurokognitif dan dosis levodopa.Sebuah gen kedua terkait dengan kinerja kognitif dan demensia diPenyakit Parkinson adalah protein tau yang berhubungan dengan mikrotubulus(MAPT). ituMAPThaplotype H1 (versus H2) tidak hanya predis-pose untuk penyakit Parkinson, tetapi juga penyakit Parkinson demensia(Goriset al., 2007), mungkin dengan mengubah ekspresi kortikal4- dibandingkan 3-repeat isoform tau (Williams-Grayet al., 2009sebuah).Hipotesis kami adalah bahwa sistem fronto-parietal untuk visuospatialfungsi, terkait dengan demensia dengan penyakit Parkinson, akanrelatif diawetkan dalam operator H2 dibandingkan H1 operator.Akhirnya, apolipoprotein E (APOE) Telah diusulkan untuk mengubahrisiko penyakit Parkinson demensia (Chenet al., 2004; huanget al., 2006; Goriset al.2007; Williams-Grayet al.2009b;chung

et al., 2012; Gompertset al., 2012, 2013) sertamenjadi faktor risiko untuk penyakit Alzheimer, bahkan jika tidaksecara signifikan mengubah risiko mengembangkan penyakit Parkinson dengan-out Parkinson penyakit pikun (Peplonskaet al., 2013;Multhammeret al., 2014).APOEmemiliki tiga varian alel(APOE2.3dan4), DanAPOE4membawa risiko tertinggi untukDemensia Alzheimer (Corderet al., 1993) denganAPOE2membawaterendah. Hipotesis kami adalah bahwa sistem memori berpusat2744|Otak 2014: 137; 2743-2758C. Nombelaet al.pada lobus temporal dan hippocampus pada khususnya akanpaling terganggu pada operator APOE4.Dalam studi ini kami menguji dampak dari faktor genetik inipada fungsi kognitif pada kohort besar pasien yang barudidiagnosis penyakit Parkinson. Kami menggunakan MRI fungsional untuk-langkahure fungsi otak regional selama berbagai tugas yang encomlulus defisit kognitif utama yang dilaporkan pada penyakit Parkinson

(Williams-Grayet al., 2007sebuah; Baroneet al., 2011; Ekmanet al.,2012; Hampshireet al., 2012; Winder-Rhodeset al., 2013;Nagano-Saitoet al., 2014; Yarnallet al., 2014). Hasilpenilaian neuropsikologis yang komprehensif yang dilakukan olehpeserta diterbitkan di tempat lain (Yarnallet al. 2014). iniStudi neuroimaging berfokus pada satu set tiga tugas yang menyediakanmodel eksperimental yang kuat fungsi kognitif penting af-fected oleh penyakit Parkinson, termasuk perencanaan dan bekerjamemori (Tower of London Task), fungsi visuospasial (Tata RuangRotasi Tugas) dan memori (abstrak encoding gambar dan bahkan justrudefinisi). Kami berusaha untuk menentukan bagaimana defisit kognitif awalbaru didiagnosa pasien dengan Parkinson peta penyakit keperubahan aktivasi otak, dan bagaimana aktivasi tersebut pada pasienbervariasi sebagai fungsi dari variasi genetik umum diCOMT.MAPTdanAPOE

Bahan dan metodesubyek

Insiden of Cognitive Penurunan Kohort dengan LongitudinalEvaluasi - Penyakit Parkinson (es-PD) studi merekrut kohortdari 219 pasien dengan penyakit insiden Parkinson dari masyarakat danklinik rawat jalan di John van Geest Pusat Perbaikan Brain,Cambridge, UK (n= 49) dan klinik penyakit Parkinson dalamNewcastle-upon-Tyne / Gateshead, Inggris (n= 119) [dari ICICLE- yangPD kohort, 169 pasien setuju untuk berpartisipasi dalam MRI fungsionalPenelitian (hari terpisah dalam 4 bulan dari penilaian awal)]. kitadigunakan Penyakit Masyarakat (UKPDS) Otak Inggris ParkinsonKriteria diagnostik Bank (Hugheset al., 2002), dengan konfirmasi ulangsetelah 18 bulan, untuk mendiagnosa penyakit Parkinson. Inklusi penuh dankriteria eksklusi dijelaskan dalam Yarnallet al. (2014). Singkatnya, eksklusiKriteria sion adalah: parkinsonisme didiagnosis sebelum terjadinyaStudi kejadian; pengetahuan kerja cukup bahasa Inggris untuk melakukanpenilaian neuropsikologis; demensia pada presentasi [didefinisikanMini-Mental State Examination (MMSE) Rata524 atau Diagnostikdan Manual Statistik Gangguan Mental, Edisi Keempat (DSM IV)kriteria untuk demensia atau Gerakan Disorder Masyarakat kriteria demen-tia]; kurangnya kapasitas mental untuk memberikan informed consent di bawah Inggris-undanglation; sejarah parkinson setelah terjadinya kognitifpenurunan; sejarah atau pemeriksaan sugestif demensia denganBadan Lewy, multiple system atrophy, supranuklear progresifpalsy, stroke berulang atau perkembangan bertahap dari gejala indikatifdari 'parkinsonisme vaskuler'; dan, paparan reseptor dopamin blok-ing agen pada awal gejala.Usia- tidak terkait dan kontrolnya direkrut dariMRC Kognisi dan Otak Sciences Satuan panel relawan di Cambridge,UK (n= 50) dan dari sumber-sumber masyarakat di lokasi Newcastle(n

= 35). The Local Penelitian Komite Etik disetujui penelitian,dilakukan sesuai dengan Deklarasi Helsinki, dengan semua partisipancelana menyediakan persetujuan tertulis.Peserta melakukan baterai standar klinis dan neuropenilaian psikologis termasuk: Penyakit Parkinson UnifiedRating Scale (MDS-UPDRS) (Goetzet al., 2008); MMSE (Folsteinet al., 1975); Montreal Cognitive Assessment (MOCA) (Nasreddineet al., 2005); Nasional Uji Adult Reading (NART) (Nelson danO'Connell, 1978) perkiraan IQ premorbid; kefasihan lisan untukkata diawali dengan huruf P / F (60 s) (Benton, 1968) dan semantikkelancaran untuk hewan (90 s) (Goodglasset al., 1972). levodopa ekivalenmeminjamkan dosis harian (LEDD) nilai dihitung menurut Tomlinsonet al.(2010). Pasien dinilai ON dopaminergik yang biasa merekaobat-obatan (Williams-Grayet al., 2007b). neuropsycho- tambahantes logis dan Geriatri Depresi Skala-15 untuk depresi adalahdilaporkan oleh Yarnallet al.(2014).DNA diekstraksi dari darah perifer menggunakan fenol standar /teknik kloroform. Genotip untuk rs4680 (COMTVal158Met),rs9468 (MAPTH1 vs H2 haplotype) dan rs429358 ditambah rs7412(APOEgenotipe 1-4) dilakukan dengan menggunakan sebuah diskriminasi aleluji dan berjalan di sistem deteksi HT7000 (Applied Biosystems).desain eksperimentalPada scanning peserta hari dilatih selama 30 menit untuk melakukan

tugas dan tanggapan praktek Keyboard. Peserta berbaring terlentang dipemindai MRI, dengan perlindungan pendengaran dan kepala fiksasi menggunakanbantalan busa-karet. Stimuli back-diproyeksikan ke layar, dandilihat melalui cermin di headcoil tersebut. Tiga percobaan MRI fungsionaldilakukan.Tower of London TaskKami menggunakan versi 'satu sentuhan' modifikasi dari Tower of London Task(Shallice, 1982; Williams-Grayet al., 2007b), Sebagai model prefrontalfungsi eksekutif pada penyakit Parkinson (Roweet al., 2001; Lewiset al., 2003). Tugas disajikan dengan dua rak tiga berwarnabola di saku yang berbeda. Peserta ditentukan minimumJumlah move untuk mengatur ulang bola untuk mencocokkan rak (Owenet al., 1995; tukang rotiet al., 1996). Tugas kontrol yang diperlukan seseorang untukmenghitung perbedaan dalam jumlah bola antara dua layar.Tanggapan dibuat dengan tangan kanan tombol-kotak. paradigmaberlangsung selama 10 menit 46 s, dengan presentasi bercampur eksperimentaldan item kontrol, cued di layar sebelum setiap percobaan sebagai 'rencana' atau'kurangi', masing-masing, dengan tiga tingkat kesulitan (level 2, 3 dan 4menurut jumlah langkah atau jumlah perbedaan bolacount-variabel dependen 2) dan interval intertrial 5-15 s. Tidak ada umpankembali diberikan. Variabel dependen adalah latency re-tanggapan (termasuk terutama waktu berpikir ditambah sumbangan kecildari waktu respon motorik untuk versi satu-sentuhan tugas ini)dan akurasi.Tata Ruang Rotasi TugasGangguan spasial pada penyakit Parkinson independen terhadap eksekusiketerampilan tive (Cronin-Golomb dan Braun, 1997) dan tergantung pada integritas yang tersebutritas dari posterior parietal cortex dan jaringan fronto-parietal (Cohenet al., 1996; Zacks, 2008). Kami menggunakan tugas ini untuk menyelidiki posterior corfungsi vertikal, analog dengan studi sebelumnya dari penyakit Alzheimer(Jacobs

et al., 2012). Setiap item terdiri dari pola referensi(5?5 grid, atas) dan empat pola respons (bawah). satu tanggapanPola berhubungan dengan referensi, setelah rotasi oleh?90?atau180?. Tiga tingkat acak kesulitan (tingkat variabel dependen2, 3, 4) didefinisikan oleh kompleksitas dari pola. kontrolKondisi yang diperlukan pencocokan referensi dan respon unrotatedDiagnosis dini dari penurunan kognitif pada penyakit Parkinson Otak 2014: 137; 2743-2758|2745pola. Tugas berlangsung 10 menit 46 s, dengan alternatif eksperimental danitem kontrol (cued pada layar dengan 'memutar' atau 'match', masing-masing) danintervensi interval sisa 5-15 s (cued oleh 'memutar' atau 'cocok' untukeksperimen dan kontrol item, masing-masing). Tidak ada umpan balik adalah provided. Variabel dependen adalah latency respon danjumlah tanggapan yang akurat.Memory Pengkodean TugasDefisit memori pada penyakit Parkinson yang paling berhubungan dengan encodingbukan gangguan dalam retensi atau pengambilan proses (Bronnicket al., 2011). Defisit Encoding umumnya memiliki etiologi yang berbeda untukgangguan eksekutif (Kehagiaet al., 2010), dan terkait dengan hopFungsi pocampal (Aarslandet al., 2011). Memory Encoding Tugasterpilih sesuai. Subyek melihat gambar abstrak terorganisirdalam tujuh blok (ditampilkan alternatif dengan interval intertrial dari 5-15 s) dari enam gambar untuk 4 s masing-masing, dengan 1 s cross-hair fiksasi antara,dan diminta untuk menghafal mereka. Peserta melihat 30 berbedagambar dalam scanner; 18 dari mereka muncul sekali (eksposisi fol-d = sekali), 12 muncul dua kali (eksposisi kali lipat = dua kali). setelah scanning(20-menit delay), peserta menyelesaikan tes pengakuan 30 ini

gambar, bercampur dengan 32 umpan. Mereka melaporkan apakah mereka memilikimelihat setiap gambar sebelumnya oleh dua alternatif-pilihan paksa tombol re-sponses. Tidak ada umpan balik diberikan. Variabel dependen adalahlatency respon, jumlah tanggapan yang tepat dan d 'skor hit rate dibandingkan alarm palsu.Pengolahan akuisisi MRI dan analisisSebuah Siemens TIM Trio 3 T scanner (Siemens Medical Systems) digunakandi satu lokasi dan 3 T Philips Intera Achieva scanner pada yang lain.Peserta menjalani magnetisasi resolusi tinggi disiapkan cepatgradien gema scanning (MP-RAGE: waktu pengulangan = 2250 ms, gemawaktu = 2.98 ms, sudut sandal = 9?, Waktu inversi = 900 ms,256?256?192 isotropik 1 mm voxel). Selama fungsional MRI,'BOLD-sensitif' T2* Tertimbang gambar echo-planar diperoleh(pengulangan waktu = 2000 ms, waktu gema = 30 ms, sudut sandal = 78?.32?3 mm berurutan turun iris, di-pesawat resolusi3?3 mm, pemisahan slice 0,75 mm) dengan 320 volume untuk Tower ofLondon dan Tata Ruang Rotasi Tugas dan 250 volume untuk MemoryPengkodean termasuk 10 volume boneka awal.Data MRI diolah dengan menggunakan statistik parametrik Mapping(SPM8, www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Data MRI fungsional yang con-verted dari DICOM ke format NIFTII, spasial disesuaikan dengan yang pertamagambar, dan dikoreksi untuk akuisisi keterlambatan dengan interpolasi sinc denganmengacu pada slice tengah. Mean Volume MRI fungsional danMP-RAGE yang co-terdaftar dengan menggunakan informasi bersama, dan MP-RAGE tersegmentasi dan dinormalkan ke Montreal NeurologicalInstitute (MNI) T1Template. Parameter normalisasi yang

diterapkan untuk semua gambar fungsional spatiotemporally disesuaikan danupsampled ke 2?2?2 mm, sebelum smoothing dengan isotropikKernel Gaussian dengan setengah maksimum full-lebar 5 mm.Analisis individu dari ketiga tugas dimodelkan dengan stimuluskali onset dan durasi per item. Tingkat pertama pemodelan linear umumtermasuk enam regressors: stimuli dimodelkan sebagai fungsi gerbong perKondisi (percobaan atau kondisi kontrol) dan tingkat kesulitan (2,3 dan 4) untuk Tower of London dan Tata Ruang Rotasi Tugas sementaraMemory Encoding dimodelkan termasuk semua kategori stimulus (pic-membangun struktur terlihat sekali dan gambar terlihat dua kali, secara independen dari encodingkeberhasilan). Sebuah modulator parametrik untuk setiap percobaan, nilai 1 / reaksiwaktu, termasuk secara terpisah untuk masing-masing jenis dan kondisi percobaan. errorpercobaan dimodelkan secara terpisah. Regressors yang convolved denganfungsi respon hemodinamik kanonik dan de- sementara pertamarivative. Enam kaku-tubuh parameter koreksi gerak dimasukkan sebagaikovariat gangguan. Kontras gambar yang diekstraksi untuk individudan masuk ke daerah tingkat kedua analisis bunga. untukTower of London dan Tata Ruang Rotasi tugas, subjek dikeluarkan jikamereka tampil di bawah ambang batas, seperti yang didefinisikan oleh dua kriteria: (i) panjangwaktu berpikir untuk memecahkan item, didefinisikan sebagai latency respon417 s[waktu respon rata-rata + 2,5 standar deviasi (SD) dalam sampel];(ii)51 jawaban yang benar per jenis item (kontrol dan tugas eksperimental)dan tingkat kesulitan (2, 3 dan 4 di kedua Tower of London dan Tata RuangRotasi Tugas).Data MRI fungsional dianalisis menurut wilayah analisis bungatingkat kelompok (lihat bagian 'Hasil' dan Gbr. 1) dan dikoreksi untukbeberapa perbandingan [tingkat signifikansi 2-tailed ditetapkan padaP50.05berbasis klaster tingkat penemuan palsu (FDR)]. Kemudian, daerah tujuan analisalisis dilakukan dengan menggunakan langkah-langkah individu efek ukuran rata-rata('beta' estimasi parameter) untuk masing-masing daerah tujuan, diekstrakmenggunakan MarsBaR (MARSEILLE Boi

te A`Re

gion d'Inte

re

t) toolbox (http: //marsbar.sourceforge.net).independenapriorispesifikasi daerah bunga adalahberdasarkan penelitian sebelumnya dari Tower of London dan Tata Ruang RotasiTugas (Williams-Grayet al.2007b; Hampshireet al.2012). betanilai dalam delapanaprioridaerah bunga diekstraksi: kanan dorso-lateralis prefrontal cortex (DLPFC), kiri DLPFC, kanan korteks frontopolar,bilateral posterior parietal cortex dan precuneus. Selain itu, berekorinti (berekor kanan:x=?10,y= 15,z= 2; berekor kiri:x=?10,y= 15,

z= 2, 10 mm radius sphere) yang dimasukkan karena merekarelevansi tinggi dalam jaringan frontostriatal dalam mediasi eksekutiffungsi dalam kontrol sehat (Owenet al., 1996) dan dis- Parkinsonkemudahan (Lewiset al., 2003). Sebuah wilayah-tugas khusus template bunga untukMemory Encoding Tugas (Hampshireet al.2012) didasarkan pada yang bebas yangindependen 60 data kontrol yang sehat: hippocampus bilateral (kananGambar 1Parametrik peta statistik kontras aktivitas diaktif dibandingkan kondisi dasar diterjemahkan ke dalam otak kanonikdalam ruang anatomi standar. (A) Kegiatan selama perencanaan dikurangiKondisi kontrol pada Tower of London Tugas di semua kelompok.(B) Kegiatan selama rotasi dikurangi dasar tentang Tata Ruang RotasiTugas di semua kelompok. (C) Kegiatan selama encoding (gambarterlihat sekali) dikurangi awal pada Task Encoding Memori disemua kelompok. Angka menunjukkan area perubahan sinyal di atasambangP= 0,05 setelah FDR koreksi untuk seluruh otakvolume.2746|Otak 2014: 137; 2743-2758C. Nombelaet al.hippocampus, kiri hippocampus), kiri superior parietal gyrus, tepatgyri frontal rendah pars triangularis dan pars opercularis, kiri rendahgyrus frontal, oksipital kiri dan daerah besar bunga termasukposterior temporo-parieto-oksipital daerah.

Wilayah analisis bunga dan perilaku digunakan SPSS (versi21). Set pertama analisis yang digunakan ANOVA pelit awal dalamyang variabel kategori dijalankan, termasuk: region of interest,Kondisi tugas dan kesulitan sebagai dalam subyek faktor dan penyakitkelompok (pasien dibandingkan kontrol) dan situs (Cambridge vsNewcastle) sebagai antara subjek faktor. Namun, beberapa terus menerusvariabel kognitif dan klinis telah ditunjukkan dalam studi sebelumnya untukmempengaruhi fungsi otak (misalnya usia, perkembangan penyakit, levodopa dosis)(Williams-Grayet al., 2007sebuah; Baroneet al.2011; Tayloret al., 2013).Oleh karena itu kami berlari ANCOVAs sekunder untuk mengendalikan kemungkinanpengaruh variabel-variabel ini. Karena ada banyak variabel kandidat,pendekatan optimal kita digunakan adalah multiple regresif linear bertahapPendekatan sion, semakin tidak termasuk variabel, variabel yang mantanplained varians minimal. Kami mulai masing-masing model dengan variabel entridari: usia, jenis kelamin, tahun pendidikan, MMSE, MOCA, NART, surat dankategori kefasihan UPDRS-III, LEDD dan durasi penyakit. kitamelaporkan kedua iuran variabel / kovariat dan signifikanpersentase varians mereka menjelaskan.hasilDemografi dan neuropsikologiJenis kelamin, usia, MOCA dan skor MMSE dicocokkan antarakelompok dan situs (Tabel 1), dengan tidak ada interaksi yang signifikan menjadi-tween faktor-faktor ini dan situs. Selama bertahun-tahun pendidikan adaEfek utama dari situs [F(1172) = 23,431;P50,001] dengan lebih sedikittahun di Site 2, dan efek utama kelompok penyakit[F(1172) = 19,760;P

50,001] dengan kontrol setelah menghabiskan lagidalam pendidikan formal, tetapi tidak ada interaksi yang signifikan. adaPerbedaan sesuai antara kelompok (skor yang lebih tinggi dalamkontrol) dan situs (skor yang lebih tinggi pada Situs 1) dalam hal kategorikefasihan [penyakit:F(1172) = 15,544;P50,001, situs:F(1172) =12,392;P50,001] dan huruf skor kefasihan [penyakit:F(1172) = 3,754;P50,054, situs:F(1172) = 10,735;P50,001]dan interaksi antara penyakit dan situs untuk kategori kefasihan[F(1172) = 10,735;P50,001], dengan skor yang relatif lebih tinggi dikontrol di Site 1. Pasien di Situs 1 memiliki durasi yang lebih lama penyakit[F(1107) = 100,624;P50,001], dan berada di dosis yang lebih tinggi darilevodopa [

F(1.107) = 48,402;P50,001] tetapi serupa dalam merekakeparahan bermotor (UPDRS-III subskala).Tabel 2 membandingkan penanda klinis dan demografi kunci untuk par-para peserta dalam studi es-PD utama dan mereka menyelesaikanMRI fungsional studi penyelidikan, membenarkan bahwa adaperbedaan tidak signifikan. Tabel 3 menunjukkanCOMT.MAPTdanAPOEdistribusi genotipe antara pasien dengan Parkinsonpenyakit.Tower of London TaskDi dua lokasi jumlah peserta pasien(Cambridge / Newcastle) menyelesaikan Tower of London tugasadalahnpasien= 117 (41/76) dan jumlah kontrol yang sehatnkontrol= 69 (43/16). Kinerja Perilaku diilustrasikan dalamGambar. 2.Latency responDalam waktu faktor subjek kondisi [mengontrol terhadap rencana,F(1186) = 497,432;P50,001] dan kesulitan [F(2372) = 63,762;P50,001] yang signifikan dengan efek interaksi antarakondisi dan kesulitan dalam latency respon [F

(2370) =73,744;P50,001], yang menyatakan bahwa perencanaan yang lebih sulitbarang yang dibutuhkan waktu respon lebih lama. Ukuran berulangANOVA menegaskan efek dari situs [F(1186) = 7,278,P50,008, lebih pendek pada Situs 1]. Tidak ada efek utama dari penyakit(F51) atau interaksi pengaruh antara penyakit dan situs (F51).Penambahan antara subjek demografi dan neuropsy-variabel chological (umur, tahun pendidikan, MMSE, MOCA,NART, skor kefasihan semantik dan kategori) di re- terpisahdiulang-langkah ANCOVAs mengungkapkan respon latency lebih pendekdalam mata pelajaran yang lebih muda [F(1186) = 6,090;P50.015], dengan tinggijumlah tahun pendidikan [F(1186) = 4,033,P50,046],tabel 1Variabel demografi dan klinis bagi peserta dalam setiap kelompok dan situsKontrol Site 1 ParkinsonPenyakit Site 1Kontrol Site 2 ParkinsonPenyakit Site 2P

kelompokPsitusPkelompok?situsinteraksiGender (M / F)27/22 25/24 17/18 57/45 0,549 0,407 0,697Usia (tahun)63,83?5,8 65,36?7,9 66,23?8,4 64,81?11.1 0.84 0.94 0.77Tahun pendidikan15.30?6.1 14.02?2,6 13,1?3,9 13.03?3.80,001 0,0010.009MMSE29.48?0,7 29,10?0,9 29,16?1.05 28,94?1,1 0,193 0,193 0,074

MOCA27,69?1,7 26,06?2.2 26?5,9 26,07?2,7 0,278 0,183 0,146NART121,85?5.2 114,58?8,6 113,5?25,5 116,69?9,4 0,448 0,845 0,639kefasihan semantik18,53?5.4 14.38?4.2 12.37?5,7 11.33?4,6 0,0540.0010,493kategori kelancaran31.95?7,5 22,04?6.2 23.12?8,4 21,21?8.1

0,001 0,001 0,001MDS-UPDRS-III29,28?11.02 25.36?10,7 0,06LEDD484,56?369 167,69?1290.001Jangka waktu (bulan)berarti 21.1?13.2 6.11?4.70.001median 19.2?13.2 4.7?4.70.001Pnilai-nilai yang disajikan secara terpisah untuk perbandingan kelompok (penyakit Parkinson dibandingkan kontrol), situs (1 vs 2) dan interaksi antara situs yangPenyakit d, menggunakanANOVA (kecuali tes chi-kuadrat gender). Data ditampilkan tanpa koreksi untuk beberapa perbandingan (nilai dalam huruf tebal adalah signifikan setelah Bonferroni koreksi). diMengingat distribusi miring durasi gejala (uji Shapiro-WilkP50,001), nilai rata-rata untuk durasi juga menunjukkan (* uji Mann-WhitneyP-nilai).Diagnosis dini dari penurunan kognitif pada penyakit Parkinson Otak 2014: 137; 2743-2758|

2747lebih tinggi MMSE [F(1186) = 19,152;P50,001], MOCA tinggi[F(1186) = 5,378;P50.021] dan huruf kelancaran yang lebih besar[F(1186) = 48,06;P50.03]. Tidak ada efek signifikan yang ditemukanuntuk NART [F(1186) = 1.290; tidak signifikan] atau kategori kefasihan[F(1186) = 3,551; tidak signifikan].Dalam analisis yang terpisah dari pasien dengan penyakit Parkinson saja,Selain penyakit-spesifik antara subjek variabel (UPDRS-III, LEDDdan durasi) dalam langkah-langkah berulang ANCOVA menunjukkan bahwa pa-pa- dengan tinggi skor UPDRS-III mengambil sedikit lebih lama untuk merespon[F(1117) = 3,827,P50,05]. Baik LEDD maupun durasi memiliki signifikan yangefek tidak bisa. Ukuran berulang terpisah ANOVA denganCOMT.MAPTdanAPOEgenotipe menunjukkan tidak berpengaruh pada latency (

F51).Sebuah analisis regresi ganda bertahap pada pasien denganPenyakit Parkinson menunjukkan bahwa MMSE menjelaskan signifikanvarians dalam latency dalam model [model yang dihasilkanF(4117) = 8,395,P50.004, MMSEt(116) =?2,897,P50,004, 6,7% dari variabel yangAnce menjelaskan r = 0.26].ketepatanTugas kondisi [F(1186) = 71,414;P50,001] dan kesulitan[F(2.372) = 47.9.3;P50,001] efek yang signifikan dengan sig- sebuahinteraksi nifikan antara kondisi dan kesulitan [F(2370) =16,473;P50,001] yang menyatakan bahwa item perencanaan yang lebih sulitkurang mungkin akan selesai. Ukuran berulang ANOVA conmenguat efek situs [F

(1186) = 20,586,P50.001, lebih tinggi diSitus 1] tapi tidak ada efek penyakit (F51) atau interaksiantara penyakit dan situs pada akurasi [F(1186) = 2,353, tidaksignifikan].Penambahan antara subjek demografi dan neuropsy-variabel chological di ukuran berulang terpisah ANCOVAsmenunjukkan skor akurasi yang lebih tinggi pada partisipan yang lebih muda[F(1186) = 26,075;P50,001], dengan tahun lagi pendidikan[F(1186) = 9,601;P50,002], lebih tinggi MMSE [F(1186) = 19,331;P50,001], MOCA yang lebih tinggi [F(1186) = 14,011;P50,001], lebih tinggiRata-surat kelancaran [F(1186) = 14,725;P5

0,001] dan kucing- lebih tinggiRata kelancaran egory [F(1186) = 11,176;P50,001]. Tidak ada yang signifikanefek yang ditemukan untuk NART [F(1186) = 1,216; tidak signifikan].Dalam analisis yang terpisah dari pasien dengan penyakit Parkinson saja,penambahan antara variabel klinis subjek mengungkapkan tidak ada sig-Efek nifikan dari UPDRS-III [F(3117) = 3,827; tidak signifikan],LEDD, durasi,COMT.MAPTatauAPOEgenotipe (semuaF51).Regresi berganda yang bertahap dalam penyakit Parkinsonkelompok mengungkapkan model yang signifikan [F(1117) = 12,298,P50.001] variabel penjelas yang termasuk tahun pendidikan [t(116) = 4,224,P50,001], MOCA [t(116) = 3,321,P

50,001] danNART [t(116) =?2,089,P50.039] menjelaskan total 24,5% darivarians.Aktivitas daerah MRI fungsionalAktivitas di daerah bunga yang terkait dengan perencanaan adalahdiperkirakan dari kontras 'semua tugas perencanaan minus semua con-kondisi pengendalian '. Ukuran berulang ANOVA menunjukkan tidak ada mainefek penyakit [F(1186) = 1,353; tidak signifikan], situs[F(1186) = 1,723; tidak signifikan] atau interaksi (F51).Ada efek utama wilayah tujuan [Gambar. 3;F(7,1309) = 130,196;P50,001] dan interaksi yang signifikan menjadi-wilayah tween kepentingan dan kelompok penyakit [F(7,1309) = 2,244;P50.029].post hocSebaliknya menunjukkan bahwa kontrolkelompok memiliki aktivasi yang lebih besar dari frontopolar yang tepat[F(1186) = 6,658;

P50.011], berekor kanan [F(1186) = 11,368;P50,001] dan meninggalkan berekor [F(1186) = 5,081;P50,025] com-dikupas untuk pasien.Dalam kelompok penyakit Parkinson, ada tren menujuefek lebih tinggi UPDRS-III skor [F(1134) = 3,359,P50.069] tapitidak ada efek LEDD (F51) atau durasi (F51) dari aktivasi.COMTgenotipe (kontras Met / Met = 30 dan Val / Val = 29),Situs dan asupan LEDD (median perpecahan: LEDD tinggi4275 mg = 34,LEDD rendah5275 mg = 25) digunakan sebagai antara subjek-faktor.Tidak ada pengaruh yang signifikan dari situs (F51),COMT.

APOEgenotipe (F51), atau LEDD [F(1,117) = 1,387; tidak signifikan].Namun, ada interaksi yang signifikan antara genotipedan LEDD [LEDD?COMT.F(1,117) = 5,732;P50.020] denganpost hoc t-tests mengkonfirmasikan nilai beta yang lebih tinggi di kedua Met / Methomozigot pada LEDD rendah dan Val / Val homozigot pada tinggiLEDD dibandingkan dengan Val / Val homozigot pada LEDD rendah danMet / Met homozigot pada LEDD tinggi dalam DLPFC yang tepat[t(58) = 2.530;P50.014], meninggalkan DLPFC [t(58) = 2.050;P50.045], frontopolar kanan [t(58) = 2.040;P50,008], tepatberekor [t(58) = 2,089;P

50.045] dan meninggalkan berekor[t(58) = 2,087;P50.040] (Gbr. 3). Tidak ada efektabel 3Distribusi polimorfisme yang berbedagen dipelajari (COMT, MAPTdanAPOE) Parkinsonpeserta penyakit per situsGen Polimorfisme Site 1 Site 2 JumlahCOMTMet / Met 15 32 47Met / Val 22 59 81Val / Val 7 30 37MAPTH1 / H1 26 85 111H1 / H2 16 34 50H2 / H2 2 2 4APOEAPOE2 28 66 94APOE3 11 50 61APOE4 5 5 10tabel 2Nilai-nilai klinis dan demografis ICICLE- yangPenyakit Parkinson (Yarnallet al., 2014) kohort dan subkelompok yang berpartisipasi dalam penelitian ini MRI fungsionalIcicle-PD FungsionalMRI-Iciclen219 141usia rata-rata65,9 65,08Keparahan MDS UPDRS-III

28,32 27,34MOCA25,70 26,06Pria: perempuan140: 79 82:59Tidak ada perbedaan yang signifikan (?2dant-test kontras antara kelompok sebagaisesuai).2748|Otak 2014: 137; 2743-2758C. Nombelaet al.MAPTatauAPOEgenotipe pada aktivasi untuk Tower of Londontugas (F51).Tata Ruang Rotasi TugasDi dua lokasi jumlah peserta pasien(Cambridge / Newcastle) menyelesaikan penelitian ini adalahnpasien= 134(46/88) dan untuk kontrol yang sehatnkontrol= 73 (49/24).Kinerja Perilaku diilustrasikan pada Gambar. 2.Latency responTugas kondisi [kontrol terhadap perencanaan,F(1,207) = 312,534;P

50,001] dan kesulitan [F(2.414) = 45,548;P50,001] bersamadengan interaksi antara mereka [F(2.414) = 14,665;P50,001]semua signifikan, yang menyatakan bahwa item perencanaan yang lebih sulitdiperlukan lebih banyak waktu untuk diselesaikan. Ukuran berulang ANOVA ulangvealed pengaruh yang signifikan dari situs [F(1,207) = 17,689;P50,001] tapitidak berpengaruh penyakit (F51) dengan tidak ada interaksi yang signifikan (F51).Gambar 2Kinerja Perilaku oleh kelompok-kelompok di (A) Tower of London (item perencanaan) di mana kesulitan yang dimanipulasi dengan jumlahgerakan diperlukan; (B) Tata Ruang Rotasi Tugas (item rotasi), di mana kesulitan dimanipulasi oleh kompleksitas item untuk memutar;dan (C) Encoding Memory Tugas, di mana kesulitan dimanipulasi dengan jumlah eksposisi dalam tugas memori.A1dan

B1menunjukkanlatency respon terhadap tiga tingkat kesulitan untuk pasien dan kontrol.A2danB2menunjukkan hasil akurasi (jumlah yang benartanggapan) terhadap tingkat kesulitan untuk pasien dan kontrol.C1menunjukkan jumlah yang benar, tidak benar dan tak terlihat tanggapan selamapost test-scan untuk pasien dan kontrol.C2menunjukkan jumlah tanggapan yang benar untuk pasien dan kontrol, terhadap lipat eksposur. (sekalidibandingkan dua kali). * Interaksi yang signifikan antara kondisi dan kesulitan (A1danA2), Interaksi yang signifikan antara penyakit dan kesulitan(B1danB2), Efek eksposur yang signifikan (C1) Dan akibat penyakit (C2),P50.05. Penyakit PD = Parkinson.Diagnosis dini dari penurunan kognitif pada penyakit Parkinson Otak 2014: 137; 2743-2758|2749Ada juga interaksi antara kesulitan dan dis-kemudahan [F(2.414) = 2,988;P50.05], yang mencerminkan kali lebih lama untuk melakukanitem sulit dengan pasien dibandingkan kontrol.Tidak ada pengaruh yang signifikan dari usia (

F51), MMSE (F51),tahun pendidikan [F(1206) = 2,425; tidak signifikan], MOCA(F51), verbal dan kategori kefasihan (F51) atau NART[F(1206) = 1,744; tidak signifikan] pada latency respon.Untuk kelompok penyakit Parkinson, mereka yang lebih tinggi UPDRS-IIIskor [F(1134) = 5,637,P50.019] menunjukkan lagi responlatency. Ada kecenderungan efek dari durasi[F(1134) = 3,457,P50,065] tapi tidak ada efek LEDD (F51),MAPT.COMTatauAPOEgenotipe pada latency (

F51).Sebuah regresi ganda bertahap dalam kelompok penyakit Parkinsonmengungkapkan model minimal [F(1134) = 4,079,P50.045] termasukhanya kategori kelancaran [t(116) =?2.020;P50.045], yang mantanplained hanya 2,9% dari varians.ketepatanDiantara faktor-faktor dalam subyek, ada pengaruh yang signifikan darikondisi [F(1,207) = 179,697;P50,001] dan kesulitan[F(2.414) = 21,691;P50,001] dan interaksi yang signifikan[F(2.414) = 66,130;P50,001]. Ada pengaruh dari situs diakurasi [F(1207) = 42,611,

P50.001, lebih tinggi di Situs 1] dantren menuju efek penyakit [F(1207) = 3,319,P50.07, lebih rendahskor pada pasien] tapi tidak ada interaksi yang signifikan.Akurasi lebih tinggi pada relawan muda [F(1207) =3,715;P50,05], dan mereka dengan kategori yang lebih tinggi kefasihan[F(1,207) = 7,264;P50,008] dengan tren lemah selama bertahun-tahun dari didikankation [F(1,207) = 3,554;P50,061] dan MOCA[F(1,207) = 3,385;P50.067], tetapi tidak ada efek MMSE, NARTatau kefasihan lisan [F(1207)51,8; tidak signifikan].Kelompok penyakit Parkinson dengan rendah skornya UPDRS-IIImencapai akurasi yang lebih tinggi [

F(1,134) = 6,839;P50,001] danada kecenderungan lemah untuk durasi yang lebih singkat penyakit[F(1,134) = 6,839;P50,079] tapi tidak ada efek LEDD [F(1134) =2,702; tidak signifikan] atauMAPT. Sebuah interaksi yang signifikan antaraMAPTdan kesulitan [F(2,134) = 39,135;P50,001] ditemukan,mengkonfirmasikan bahwa H1 haplotype homozigot dicapai accur- rendahACY dalam item yang lebih sulit (Gbr. 4). Tidak ada yang signifikanefekCOMTatauAPOEgenotipe (F51).Regresi berganda yang bertahap dalam penyakit ParkinsonKelompok mengungkapkan model penjelasan [F(2,134) = 12,317,P50,001] yang termasuk tahun pendidikan [t

(116 = 4,115;P50,001] dan usia [t(116) =?2,501;P50.014], yang mantanplained 15% dari varians.Aktivitas daerah MRI fungsionalUntuk menentukan daerah otak khusus diaktifkan oleh rotasitugas, 'semua peristiwa rotasi dikurangi kondisi dasar' dianalisis.Ukuran berulang ANOVA menunjukkan tidak ada pengaruh situs, penyakit atauefek interaksi antara penyakit dan situs (semuaF51). kembali Thegions berbeda dalam aktivitas mereka seperti diungkapkan oleh efek utamaregion of interest [F(7,1428) = 85,004; disesuaikanP50,001] danada interaksi yang signifikan antara situs dan wilayahGambar 3Untuk Menara London Tugas (kiri atas), Aktivasi di daerah bunga disajikan secara terpisah oleh COMT genotipe danLEDD pada pasien (bagian bawah). ituysumbu masing-masing grafik mewakili aktivasi rata-rata dalam hal estimasi parameter rata-rata. Data yangdibagi oleh perpecahan median LEDD (di atas dibandingkan di bawah 275 mg / hari) untuk masing-masing daerah tujuan (kanan atas). *

P50.05.2750|Otak 2014: 137; 2743-2758C. Nombelaet al.bunga [F(7,1428) = 3,374; disesuaikanP50,001] dan antara dis-kemudahan dan region of interest [F(7,1428) = 1,998;P50.05] tersebutbahwa kontrol dicapai aktivasi lebih besar dari pasien dalamsubset dari daerah bunga.Post hoc tAnalisis -tests menunjukkanbahwa efek signifikan yang terlokalisasi pada parietal kiri[t(207) = 1,917;P50.05] dan precuneus [t(207 = 2,241;P50.026].Dalam kelompok pasien penyakit Parkinson, penambahan menjadi-tween-subjek variabel (UPDRS-III, LEDD dan durasi) di separ-makan ukuran berulang ANCOVAs menunjukkan pengaruh yang signifikan dariLEDD [F

(1,134) = 1,696;P50.041] tetapi tidak berpengaruh signifikanUPDRS-III atau durasi (semuaF51) dari wilayah kegiatan menarik.Ukuran berulang berikutnya ANOVA termasukMAPTgenotipdan situs seperti antara subjek faktor dikonfirmasi efekMAPTaktivitas beta dalam daerah bunga [F(1134) = 6.600;P50.011, Gambar. 5].Post hoc tanalisis-test menunjukkan bahwa H2 mobil-riers mencapai nilai jauh lebih tinggi dari H1 homozigot diyang berekor kanan [t(134) = 4,045;P50.047], berekor kiri[t(134) = 6,215;P50.014] dan meninggalkan parietal [t(134) = 5,343;P50.023, Gambar. 5]. Tidak ada efekCOMTatauAPOE

padawilayah aktivasi bunga selama Tata Ruang Rotasi Tugas(F51).Memory Pengkodean TugasDi dua lokasi jumlah peserta pasien(Cambridge / Newcastle) menyelesaikan memori encoding adalahnpasien= 128 (41/87) dan untuk kontrol yang sehatnkontrol= 80 (48 /32). Kinerja Perilaku diilustrasikan pada Gambar. 2.Latency responDalam waktu-subyek faktor paparan lipat (sekali dibandingkan dua kali)signifikan [F(1208) = 62,401;P50,001]: pada kedua kelompok la-tency respon lebih pendek untuk gambar terkena dua kali daripadagambar terkena sekali. Ukuran berulang ANOVA mengungkapkan sig-Efek nifikan situs [F(1208) = 46,070;P50,001], tetapi tidak ada dis-meringankan efek atau interaksi antara situs dan penyakit pada latency.Tidak ada efek usia [F(1208) = 1,203; tidak signifikan],MMSE [F(1208) = 1,293; tidak signifikan] tahun pendidikan(F5

1), huruf kelancaran (F51), kategori kelancaran (F51), MOCA[F(1208) = 1,501; tidak signifikan] atau NART (F51). Pada pasiendengan penyakit Parkinson, UPDRS-III (F51), LEDD[F(1,128) = 2,402; tidak signifikan], durasi (F51),COMT.MAPTatauAPOE(F51) tidak berpengaruh signifikan terhadap latencyrespon. Sebuah model regresi berganda bertahap[F(1128) = 14,245,P50,001] menunjukkan bahwa durasi penyakit[t(128) =

?3,774;P50,001] menjelaskan 12,4% dari varians.ketepatanAda efek utama situs [F(1208) = 22,476;P50,001,lebih tinggi pada Site 1] dan penyakit [F(1208) = 4,165;P50.043] padaakurasi, menunjukkan lebih diakui gambar dengan kontrol daripasien, tetapi tidak ada interaksi antara penyakit dan situs(F51). Lipatan paparan (sekali dibandingkan dua kali) dipengaruhi akurasi[F(1208) = 170,973;P50,001], baik pasien dan kontrolkelompok dengan tidak ada interaksi antara penyakit dan situs. Lihat Gambar. 2untuk rincian. Analisis lebih lanjut termasuk skor d 'per peserta indikator-kombatan skor yang lebih tinggi untuk kontrol untuk kedua gambar terlihat sekali[t(208) = 2,937;P50.004] dan bagi mereka terlihat dua kali[t(208) = 3,524;

P50,001].Tidak ada pengaruh yang signifikan dari usia [F(1208) = 1,203; tidaksignifikan], MMSE [F(1208) = 1,293; tidak signifikan], tahunpendidikan (F51), MOCA [F(1208) = 1,501; tidak signifikan],Surat kelancaran (F51), kategori kelancaran (F51) atau NART (F51)pada pengkodean tugas memori.Dalam kelompok penyakit Parkinson, tidak ada pengaruh yang signifikandari LEDD [F(1,128) = 2,402; tidak signifikan], UPDRS-III (F51),Gambar 4Tanggapan Perilaku di Tata Ruang Rotasi Tugas, menunjukkan jumlah tanggapan yang benar selama percobaan (kiri) dankontrol (tepatKondisi), masing-masing. Ukuran berulang ANOVA menunjukkan interaksi yang signifikan antara MAPT (H1 / H1 vs H2

operator) dan kesulitan pada kondisi rotasi selama Tata Ruang Rotasi Tugas. *P50.05. Kesulitan dimanipulasi oleh kompleksitasitem untuk memutar di Tata Ruang Rotasi Tugas.Diagnosis dini dari penurunan kognitif pada penyakit Parkinson Otak 2014: 137; 2743-2758|2751durasi (F51),COMT.MAPTatauAPOEgenotipe pada akurasi.Analisis regresi bertahap ganda pada pasien mengungkapkan tidak adavariabel penjelas tunggal yang signifikan untuk akurasi varians.Aktivitas daerah MRI fungsionalKontras antara gambar dikodekan dengan benar 'melihat sekali'dikurangi dasar digunakan untuk ukuran berulang ANOVA re-aktivasi regional. Ada efek signifikan dari situs[F(1208) = 226,369;P50,001] dan akibat penyakit[F(1208) = 6,050;P50,15] dengan nilai beta yang lebih tinggi dalam kontroldan di Situs 1. Ada interaksi antara situs dan penyakit[F(1208) = 22,878;P5

0.01]. Daerah-daerah berbeda di lalui kekuatan yangtude aktivasi [efek utama dari region of interest,F(7,1260) = 11,920;P50,001] dengan interaksi antararegion of interest dan situs [F(7,1260) = 68,392;P50,001,lebih tinggi pada Situs 1] dan interaksi antara wilayah bunga danpenyakit [F(7,1260) = 9,729;P50,001].Post hoc t-tests mengungkapkanaktivasi signifikan lebih rendah pada pasien dalam hippocam- kirinanah [t(207) =?1,792;P50,048], kiri gyrus frontal rendah[t(208) =?4,587,P50,001], kan gyrus frontal rendah pars triangularis [t(208) =

?4,896,P50,001], kan gyrus frontal rendahpars opercularis [t(207) =?3,333,P50,001], parietal kiri[t(180) =?4,139;P50,001], oksipital kiri [t(207) =?7,056;P5Daerah 0,001] dan temporo-parieto-oksipital[t(207) =?5,008;P50,001].

[F

P5

F5

F

F51),

F

F5

F5

[F

P5

F5

APOE

F

P5

APOE4

operator

[t

P5

t

P5

t

P5

t

P5

t

P5

[t

P5

[t

P

5Tidak ada yang signifikanefekCOMTatauMAPT

F51).

COMT

Gambar 5

kiri atas

ituyLihat teks untuk

bagian bawah). *P50.05.

|

Otak 2014: 137; 2743-2758C. Nombelaet al.

MAPT);

APOE

diskusi

dan (ii)

COMT.MAPTdanAPOEgen

penelitian ini

diagnosis.

et al., 2014).

et al

., 2004sebuah.b; Williams-Grayet al., 2007sebuah2009sebuah;Elghet al., 2009; Fallonet al., 2013).

et al.,1992;et al

et al., 2006; Helyet al., 2008; Elghet al., 2009; Aarsland dan Kurz, 2010; Pedersenet al., 2013).

et al.,2007;et al., 2013; Winder-Rhodeset al

et al., 2013;Hampshireet al., 2013).

1998; owenet al., 1998; Roweet alsama sekali

Gambar 6

kiri atas

ituy

bagian bawah). *P50.05.2743-2758|

et al., 1992;et al

et al., 1996; owenet al., 1996; Williams-Grayet al., 2007b).

et al

et al., 2002).

COMTinteraksi.

Williams-Grayet al., 2007b; Roweet al., 2008; Fallon

et al., 2013).

et al., 2009b).

et al., 1998;et al.,

et al.,2003).MAPTH1homozigot.

ing.

et al

et al.,

et al

., 2009b).

et al., 2013;et al

et al

et al., 2011;

et al., 2013).

COMT

et al.,

et al.,2010).et al., 2008; Williams-Grayet al., 2008; Fallonet al

et al.,

ituCOMT

et al., 2007b.2009sebuah). baikCOMT

et al., 2008).

COMT

COMT

antaraCOMT

et al.

COMT

et al. (2011).et al.

et al., 2004b

COMT. Menariknya, ada

COMT

et al.

controls.ituCOMT

MAPT.

et al

Williams-Grayet al., 2009sebuah).

(Williams-Grayet al., 2009sebuah

et al., 2000).

MAPT

et al., 2008; Roweet al., 2008;et al.

kami

APOE.

APOE4. meskipunjumlahAPOE4

et al., 2011;et al.,2012;et al., 2012;et al., 2013; Multhammeret al., 2014). Ia telah mengemukakan bahwaAPOE4

et al., 1998; Liet al

|Otak 2014: 137; 2743-2758C. Nombelaet al.

APOE4

et alkami

APOE4

?

antaraCOMT

MAPT/APOE

et al., 2011; chunget al

COMT.MAPTdanAPOE

et al., 2007).

APOE4.MAPT

COMT).

COMT

sion).

COMT.APOEdanMAPT

COMT

et al., 2005; Starret alRoweet al.,

2010).keterbatasan

menjadi4

et al., 2014).

paling

kinerja.

1999;

bulan.

Namun, inipotensi

kesimpulan

itu

2743-2758|

bahkan

COMT

MAPTdanAPOE

Ucapan Terima Kasih

pendanaan