15

BONE SCAN PADA METASTASIS KARSINOMA PAYUDARA

RAYMOND ADIWICAKSANA

STASE SUB BAGIAN BEDAH ONKOLOGIBAGIAN ILMU BEDAH FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS DIPONEGOROSEMARANG 2016

DAFTAR ISI1. Pendahuluan.............................................................................. hal. 32. Patofisiologi metastasis kanker................................................ hal. 5 3. Pemeriksaan............................................................................... hal. 84. Indikasi Bone scan.................................................................... hal. 12 5. Kesimpulan................................................................................ hal. 136. Daftar Isi.................................................................................... hal. 15

Bone Scan Pada Metastasis Karsinoma Mammae

PendahuluanKanker payudara merupakan salah satu masalah utama kesehatan wanita di dunia. Di Amerika Serikat, pada tahun 2009 diperkirakan sekitar 192.370 kasus baru kanker payudara infasif yang didiagnosis pada wanita, dan 62.280 kasus kanker payudara in situ (ACS, 2009). Di Indonesia, kanker payudara telah menjadi tumor ganas tertinggi diikuti tumor ganas leher rahim. Insiden kanker payudara sebesar 100 per 100.000 perempuan 1Metastasis ke tulang merupakan keganasan yang tidak jarang ditemukan pada penderita ca mammae. Tulang adalah tempat yang paling umum dari metastasis jauh kanker payudara dan merupakan tempat pertama terkena dalam sebagian besar wanita dengan kanker payudara stadium lanjut. Metastasis tulang memiliki kaitan dengan prognosis, kualitas hidup, serta terapi lokal dan sistemik.2 Pencitraan memiliki peranan penting dalam mendeteksi, menentukan prognosis, merencanakan pengobatan, dan memonitor metastasis tulang. Pada pasien yang tidak diketahui mengalami keganasan, diagnosis metastasis tulang dapat dibuat dengan mengenali temuan radiografi dan pencitraan lainnya. Jika terdapat metastasis tulang atau dicurigai, pencitraan lebih lanjut ataupun teknik yang dipandu dengan pencitraan dibutuhkan untuk mengkonfirmasi diagnosis dan untuk mengetahui tumor primernya. Saat ditemukan, metastasis tulang sering dalam jumlah yang banyak. Pada orang dewasa, lesi secara umum terdapat pada tulang aksial dan tempat lain dengan residu sum sum tulang merah. Lebih dari 90% metastasis tulang bertempat di vertebra, pelvis, bagian proksimal dari femur, dan bagian proksimal dari humerus. Keganasan tertentu memiliki predileksi untuk bermetastasis ke tulang tertentu. Adakalanya, pasien dengan metastasis tulang datang dengan keluhan fraktur patologis; oleh karena itu penting untuk memeriksa bagian tulang tersebut apabila dicurigai adanya fraktur. Di samping itu, pasien dapat datang dengan komplikasi dari metastasis tulang, seperti gangguan neurologis akibat penekanan pada epidural spinal.3Pencitraan tulang telah menjadi bagian terbesar kedua dalam prosedur pencitraan nuklir, menawarkan keuntungan pemeriksaan tubuh total, biaya rendah, dan sensitivitas tinggi. Kekuatannya terletak di serapan fisiologis dan perilaku patofisiologis dari 99m teknesium (99mTc) diphosphonates. Utilitas, sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediksi diagnostik pencitraan tulang 99m Tc-untuk kondisi jinak dan tumor dilakukan ketika ada pencitraan planar pencitraan yang tersedia. Saat ini, hampir semua pencitraan tulang dilakukan sebagai studi planar (seluruh tubuh, 3-fase, atau regional), dengan radiologis sering menambahkan pencitraan single foton emission computed tomography (SPECT). Di sini kita meninjau banyak indikasi pencitraan planar tulang, menyoroti indikasi di mana data planar sering cukup untuk mendiagnosa, meskipun diagnosis dapat diperkuat dengan SPECT.3

18F sodium fluoride tomografi emisi positron (PET) juga muncul kembali sebagai agen tulang, dan telah dianggap menggantikan 99m Tc-diphosphonates di masa lalu. Selain SPECT, modalitas pencitraan baru, termasuk 18F fluorodeoxyglucose, PET / CT, CT, resonansi magnetik, dan SPECT / CT, telah dikembangkan dan dapat membantu dalam mengevaluasi penyakit tulang jinak dan ganas. Karena 18F fluorodeoxyglucose diambil oleh sel-sel tumor dan Tc diphosphonates yang diambil dalam kegiatan osteoblastik atau reaksi penyembuhan osteoblastik, baik modalitas saling melengkapi. Resonansi magnetik CT dan mungkin melengkapi, tetapi tidak mengganti, pencitraan tulang, yang sering mendeteksi patologi sebelum perubahan anatomi dihargai. Kami juga menekankan pentingnya pengurangan dosis dengan mengurangi dosis 99m Tc- diphosphonates dan menghindari CT akuisisi yang tidak perlu. Selain itu, kami menggambarkan

Sebuah ulasan dari Hamaoka dkk. telah menyoroti bahwa modalitas pencitraan memberikan visualisasi aspek yang berbeda pada jaringan tulang (korteks atau sumsum) dalam hal density, kadar air, vaskularisasi, atau metabolisme. Karena itu, penampilan osteolitik, osteoblastik, atau campuran metastasis tulang mungkin sangat berbeda tergantung pada modalitas pencitraan yang digunakan, hal ini menyebabkan variasi kemampuan deteksi yang berbeda untuk setiap pencitraan.

PATOFISIOLOGI

Lesi metastasis tumbuh di rongga medulla, tulang di sekitarnya akan berubahbentuk baik melalui proses osteoklastik ataupun osteoblastik. Derajat resultan dari resorpsiatau deposisi pada tulang yang mengalami metastasis tergantung pada jenis dan lokasi tumor. Metastase tulang terdiri dari lesi osteolitik dan osteoblastik. Pada seorang penderita kanker , dapat ditemukan beberapa lesi metastatik tulang osteolitik dan osteoblastik atau lesi tulang berupa campuran osteolitik dan osteoblastik. Sebagian besar penderita kanker payudara mempunyai lesi tulang predominan berupa osteolitik. Meskipun demikian kira-kira 15-20% penderita mempunyai lesi tulang predominan osteoblastik. Dapat juga terjadi pembentukan tulang sekunder sebagai respon kerusakan tulang. Proses reaktif ini memungkinkan terdeteksinya lesi osteolitik dengan pemeriksaan sidik tulang yang mendeteksi adanya lesi dengan aktivitas pembentukan tulang.4Metastasis tulang terjadi melalui 3 mekanisme: (1) perluasan secara langsung, (2) aliran vena retrograde, dan (3) penyebaran emboli tumor melalui sirkulasi darah. Awalnya, penyebaran metastasis terjadi pada sum-sum merah tulangBeberapa faktor berperan dalan terjadinya metastase kanker ke tulang yaitu : 1. Aliran darah yang banyak pada sumsum tulang. 2. Sel kanker menghasilkan molekul adesi yang menyebabkan menempelnya sel kanker pada sel stroma sumsum tulang dan matriks tulang. Adanya proses adesi inimenyebabkan meningkatnya produksi faktor-faktor angiogenik dan faktor-faktor resorpsi tulang yang akan meningkatkan pertumbuhan kanker di tulang. Faktor-faktor tersebut antara lain :o Ekspresi chemokine receptor CXCR4 pada sel kanker yang akan berikatandengan stromal cell-derived factor 1 (SDF-1, disebut juga CXCL 12) padatulang.3o Ekspresi receptor activator of nuclear factor kappa ligand (RANKL) padatulang berperan dalam metastase tulang melalui ikatan pada reseptor activator ofnuclear factor kappa pada permukaan sel kanker.3

Tulang merupakan sumber dihasilkannya faktor-faktor pertumbuhan (transforminggrowth factor , insulin-like growth factors I dan II, fibroblast growth factors, plateletderived growth factors, bone morphogenic protein dan kalsium). Faktor-faktor inidihasilkan dan teraktivasi pada proses resorpsi tulang dan merupakan tanah yang suburuntuk pertumbuhan sel kanker ( seed-and-soil hypothesis).1,2,3 Mekanisme regulasichemokine pada metastase kanker payudara dapat dilihat pada gambar 1.

Gambar1. Mekanisme regulasi chemokine pada metastase kanker payudara..Sel kanker payudara menghasilkan faktor-faktor yang secara langsung dan tidak langsung dapat pembentukan osteoklas. Sebaliknya, dalam proses resorpsi tulang oleh osteoklas akan dihasilkan faktor-faktor pertumbuhan dari matriks tulang yang akan merangsang pertumbuhan sel tumor dan kerusakan tulang. Interaksi timbal balik antara sel kanker payudara dan lingkungan mikro tulang menyebabkan terjadinya lingkaran setan yang akan meningkatkan kerusakan tulang dan pertumbuhan sel kanker.1 Proses tersebut dapat dilihat pada gambar 2.

Gambar 2. Lingkaran setan lesi osteolitik kanker payudara.Keterangan :Sel tumor, terutama kanker payudara menghasilkan parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) yang berperan sebagai stimulator utama pembentukan osteoklas. Sel kanker juga menghasilkan faktor-faktor lain yang meningkatkan pembentukan osteoklas yaitu interleukin-6, prostaglandin E2 (PGE2), tumor necrosis factor dan macrophage colony stimulating factor (M-CSF). Faktorfaktor ini akan meningkatkan ekspresi receptor activator of nuclear factor kB ligand (RANKL) yang akan bekerja langsung pada prekursor osteoklas untuk menginduksi pembentukan osteoklas dan resorpsi tulang. Proses resorpsi tulang akan menghasilkan transforming growth factor (TGF-), insulin-like growth factors (IGFs), platelet-derived growth factor (PDGF) dan bone morphogenetic protein (BMPs) yang akan meningkatkan produksi PTHrP dari sel kanker dan faktor-faktor pertumbuhan yang meningkatkan pertumbuhan sel kanker. Hubungan timbal balik antara destruksi tulang dan pertumbuhan sel kanker selanjutnya akan meningkatkan destruksi tulang dan pertumbuhan sel kanker.5

PEMERIKSAANTechnetium-99m (99m Tc) scintiscanning tulang secara luas dianggap sebagai tes skrining seluruh tubuh yang paling hemat biaya dan tersedia untuk penilaian metastase tulang. Radiografi konvensional adalah modalitas terbaik untuk karakteristik lesi yang digambarkan pada scintiscan tulang. Radiografi Projectional adalah metode diagnostik pilihan untuk mengevaluasi lesi tulang gejala, untuk menilai risiko patah tulang, untuk menyelidiki menduga temuan scintigaphic, dan untuk memantau efek pengobatan. Jika hasil skintigrafi positif tetapi film polos negatif, CT atau MRI harus dilakuakn sebagai analisis gabungan dan pelaporan temuan pada radiografi dan 99mTc scintiscan meningkatkan akurasi diagnostik dalam mendeteksi metastase tulang dan menilai respon terhadap terapi. 3, 699m Tc scintigraphy tulang merupakan metode yang efektif untuk menskrining seluruh tubuh untuk metastase tulang. 99m Tc planar tulang scintiscans mendeteksi deposit metastatik pada tulang dengan mendeteksi peningkatan aktivitas osteoblastik yang diinduksi sel metastasis; Temuan ini dianggap sebagai penanda langsung dari tumor. Indikasi untuk scintiscanning tulang meliputi staging pada pasien asimtomatik, mengevaluasi nyeri persisten dengan adanya temuan radiografi samar-samar atau negatif, menentukan tingkat metastase tulang pada pasien dengan temuan radiografi positif, membedakan metastasis dari fraktur traumatik dengan menilai pola keterlibatan, dan menentukan respon terapi untuk metastasis. PET scan dapat membantu dalam mengidentifikasi metastase tulang pada tahap awal pertumbuhan, sebelum reaksi host terhadap osteoblast terjadi. FDG-PET scan menggambarkan infiltrasi awal sel-sel ganas pada sumsum tulang dengan mendeteksi peningkatan metabolisme glukosa awal pada sel neoplastik. 3Tingkat Kepercayaan Temuan 99m Tc scintiscan tulang spesifik dalam menentukan penyebab peningkatan uptake, terutama pada lesi soliter cukup tinggi. Scintiscan tulang memiliki kekurangan resolusi spasial dan kontras. Pada banyak pasien, pencitraan lebih lanjut diperlukan untuk mengkarakterisasi daerah kelainan. Meskipun sensitivitas MRI lebih unggul dibandingkan dengan scintiscanning tulang, scintiscanning tulang terus digunakan sebagai screening penyelidikan awal karena biaya yang relatif rendah, ketersediaan luas, dan kegunaan dalam pencitraan seluruh kerangka. FDG-PET scan memiliki keterbatasan resolusi spasial, dan saling melengkapi CT scan atau MRI diperlukan untuk melokalisasi area peningkatan metabolisme glukosa.

Skintigrafi tulang, SPECT, dan SPECT-CTSkintigrafi tulang ("bone scan") dengan label phosphonates memungkinkan visualisasi metabolisme tulang lokal , yang diaktifkan dalam fase awal beberapa jenis kanker. Mendeteksi metastasis yang terbaik ketika mereka berhubungan dengan hipermetabolisme reaktif tulang (misalnya, kanker payudara ) atau menghasilkan matriks tulang itu sendiri (osteosarkoma). Sebaliknya, scintigraphy adalah relatif tidak sensitif untuk tumor yang menyebabkan areactive osteolisis terisolasi atau infiltrasi sumsum tulang terisolasi (renal cell karsinoma, limfoma). Selain itu, matriks tulang yang regenerasi setelah pengobatan yang berhasil dari metastasis tulang dapat menginduksi aktivasi metabolik, yang yang kadang-kadang disalahartikan sebagai progresif penyakit yang disebut fenomana flare. Metastasis dalam kerangka aksial yang tidak hipermetabolik dapat lolos deteksi di pencitraan planar dari scintigraphy konvensional. Sensitivitas dan spesifisitas skintigrafi meningkat dengan Penggunaan SPECT dan SPECT-CT.7

Gambar 3: Skeletal scintigraphy dan SPECT. Pencitraan SPECT bebas dari superposisi dan memberikan lokasi tepat dari metastase.

Dalam sebuah penelitian kelompok Pasien campuran, penambahan SPECT untuk scintigraphy mengangkat nilai prediktif negatif dari temuan scintigraphic normal 98%. Spesifitas meningkat jika SPECT jika ditambah pemeriksaan CT scan. Visualisasi oleh CT proses degeneratif pada tulang atau ( misalnya) fraktur tubuh vertebral osteoporosis memberikan Penilaian lebih baik patofisiologis dari setiap daerah hipermetabolik yang mungkin muncul pada scintigraphy . Ketika SPECT - CT adalah digunakan , sensitivitas dan spesifisitas untuk metastasis dari jenis kanker tertentu.

gambar 4: MRI whole Body

Emission Positron Tomografi ( PET )

Single Photon Emission computed tomography ( SPECT )

sangat mahal menggunakan positron memancarkan radioisotop ( tracer ) 18- Florodeoxy kontras yang lebih baik dan resolusi spasial

biaya rendah menggunakan gamma memancarkan radioisotop ( tracer )o teknesium-99mo yodium - 123o yodium - 131 kurang kontras dan resolusi spasial

Tabel 1 :PET dan SPECT (http://radiopaedia.org/articles/spect-vs-pet)

Teknik hibrida (SPECT-CT, PET-CT, PET-MRI)Tidak seperti skintigrafi tulang, yang menggambarkan metabolisme tulang, PET-CT dengan radiofarmasi spesifik menggambarkan metabolisme tumor di seluruh tubuh, termasuk tulang. Visualisasi metabolisme glukosa oleh positron-emission tomography dengan 18F-fluorodeoxy - glukosa, ditambah dengan CT bersamaan diperoleh (18F-FDG-PET-CT), sekarang menjadi standar diagnostik teknik dalam onkologi. PET-CT dengan FDG telah menggantikan teknik lain untuk mendeteksi metastasis tulang.7 SPECT-CT dan PET-CT adalah dua contoh yg baik dalam praktek klinis. PET-MRI adalah pengembangan terbaru dalam tehnik pencitraan hybrid. Bahkan tanpa satu perangkat untuk kedua modalitas, gabungan retrospektif pencitraan FDG-PET dengan MRI adalah metode yang menjanjikan untuk deteksi tumor. Perbandingan PET-MRI dengan PET-CT pada pasien kanker menunjukkan bahwa 18% pasien memiliki temuan pada PET-MRI yang sesuai dengan temuan klinis dan terapi tetapi tidak tampak pada PET - CT . Studi sistematis lebih lanjut diperlukan untuk menentukan peran yang PET - MRI mungkin bermain di deteksi metastasis tulang pada pasien dengan berbagai jenis tumor primer .

CT sangat membantu jika temuan teknik pencitraan lain tidak jelas (misalnya, patologis vs rusuk patah non-patologis), dan itu adalah penting dalam menilai stabilitas di lesi tulang. CT dikombinasikan dengan SPECT meningkatkan spesifisitas skintigrafi dengan menunjukkan adanya perubahan degeneratif .

MRI Whole-tubuh dan PET-CT sekarang metode yang paling sensitif dan spesifik untuk mendeteksi metastase tulang. MRI seluruh tubuh menjadi lebih banyak tersedia; memungkinkan deteksi yang paling sensitif dari metastase tulang sumsum dan ekstensi tumor extraosseous. Untuk jenis tertentu tumor primer, PET-CT sering sudah cukup sebagai metode pencitraan tunggal untuk staging

Teknik Hybrid seperti SPECT-CT, PET-CT, dan PET-MRI menggabungkan kekuatan dari masing-masing komponen mereka sementara menghilangkan kelemahan mereka

Tabel 2: sensitivitas dan spesifitas pemeriksaan penunjang :

CT, computerized tomography; SPECT(-CT), single-photon-emission computerized tomography (combined with CT); MRI, magnetic resonance imaging; PET-CT, positron-emission tomography combined with CT (hybrid technique); PET-MRI, positron-emission tomography combined with MRI (hybrid technique).

INDIKASIRekomendasi untuk pencitraan pasien kanker payudara dengan risiko metastase tulang telah menekankan pendekatan sistematis berdasarkan gejala pasien dan kelebihan serta keterbatasan dari berbagai modalitas pencitraan. scan Tulang (Bone scan) menyediakan evaluasi sensitif dan murah dari seluruh tulang di pemeriksaan pencitraan tunggal [4] dan direkomendasikan untuk evaluasi pasien dengan nyeri tulang atau untuk staging pasien yang berisiko tinggi mengalami metastasis.bone scan dilakukan bilamana sitologi dan atau klinis sangat dicurigai ganas, pada lesi > 5 cm.2, 8 Puglisi F. Et al merekomendasikan penggunaan bone scan terbatas pada pasien resiko tinggi metastasis jauh (stage III), sedangkan penggunaannya pada pasien didiagnosa awal kanker payudara ( stadium I & II) tidak perlu, karena meningkatkan kecemasan dan peningkatan biaya.9, 10 Teknik diagnostik optimal harus dipilih secara individual , dengan keputusan bersama spesialis radiologi dan dokter yang merawat ,atas dasar jenis tumor , biologi tumor ,dan kondisi umum pasien .

Indikasi Bone Scan pada Metastasis Kanker Payudara6, 8, 9

Penggunaan bone scan terbatas pada pasien resiko tinggi metastasis jauh (stage III) / staging

Pasien Kanker Payudara dengan nyeri tulang

Sitologi dan atau klinis sangat dicurigai ganas, pada lesi > 5 cm

Tabel 2: Indikasi Bone Scan pada Metastasis Kanker Payudara6, 8, 9Indikasi menurut NCCN:1. Tahap I, II atau III beroperasi: PET atau PET / CT scan tidak dianjurkan2. Tahap IIIA (T3, N1, M0) atau IIIB: FDG PET / CT opsional (Kategori 2B) FDG PET / CT dapat dilakukan pada waktu yang sama dengan CT diagnostik. FDG PET / CT yang paling membantu dalam situasi pada staging standar yang samar-samar atau mencurigakan, terutama pada lokal lanjut atau metastasis. FDG PET / CT juga dapat membantu dalam mengidentifikasi nodul regional tak terduga dan / atau metastasis jauh pada kanker payudara lanjut secara lokal bila digunakan selain untuk pencitraan standar (staging) Jika FDG PET / CT dilakukan dan jelas menunjukkan metastasis tulang, pada kedua PET dan CT komponen, bone scan atau sodium fluoride PET / CT mungkin tidak diperlukan.3. Setelah lumpectomy atau mastektomi dan staging bedah aksila dengan> 4 nodul aksila positif: Pertimbangkan pencitraan untuk staging sistemik, termasuk CT diagnostik atau MRI, bone scan, dan opsional FDG PET / CT (Kategori 2B)4. Recurrent / Tahap IV: FDG PET / CT dianggap opsional (Kategori 2B)(pementasan dan restaging). Penolakan yang sama seperti untuk Tahap IIIA dan B

b. Kanker payudara inflamasi1.Stage T4d, ada-N3, M0: FDG PET / CTFDG PET / CT dapat dilakukan pada waktu yang sama seperti CT diagnostik. FDG PET / CTpaling membantu dalam situasi di mana studi staging standar yang samar-samar ataumencurigakan, terutama dalam penyakit lokal lanjut atau metastasis.FDG PET / CT juga dapat membantu dalam mengidentifikasi nodal daerah tak terdugapenyakit dan / atau metastasis jauh pada kanker payudara lanjut secara lokal bila digunakan dalam tambahan studi pencitraan standar (staging).Jika FDG PET / CT dilakukan dan jelas menunjukkan metastasis tulang, pada kedua PET dan CT komponen, bone scan atau sodium fluoride PET / CT mungkin tidak diperlukan

KESIMPULANMetastasis ke tulang merupakan keganasan yang tidak jarang ditemukan pada penderita ca mammae. Tulang adalah tempat yang paling umum dari metastasis jauh kanker payudara dan merupakan tempat pertama terkena dalam sebagian besar wanita dengan kanker payudara stadium lanjut. Metastase tulang terdiri dari lesi osteolitik dan osteoblastik. Metastasis tulang terjadi melalui 3 mekanisme: (1) perluasan secara langsung, (2) aliran,vena retrograde, dan (3) penyebaran emboli tumor melalui sirkulasi darah. MRI Whole-tubuh dan PET-CT sekarang metode yang paling sensitif dan spesifik untuk mendeteksi metastase tulang. Penggunaan bone scan terbatas pada pasien resiko tinggi metastasis jauh (stage III) / staging, Pasien Kanker Payudara dengan nyeri tulang, Sitologi dan atau klinis sangat dicurigai ganas, pada lesi > 5 cm. Untuk setiap pasien. Teknik diagnostik optimal harus dipilih secara individual , dengan keputusan bersama spesialis radiologi dan dokter yang merawat ,atas dasar jenis tumor , biologi tumor ,dan kondisi umum pasien .

DAFTAR PUSTAKA1.Society AC. Breast Cancer Facts & Figures 2009-20102009.2.Houssami N, Costelloe CM. Imaging bone metastases in breast cancer: evidence on comparative test accuracy. Ann Oncol. 2012 Apr;23(4):834-43.3.Brenner AI, Koshy J, Morey J, Lin C, DiPoce J. The bone scan. Semin Nucl Med. 2012 Jan;42(1):11-26.4.Suva LJ, Griffin RJ, Makhoul I. Mechanisms of bone metastases of breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2009 Sep;16(3):703-13.5.Murphy PM. Chemokines and the molecular basis of cancer metastasis. N Engl J Med. 2001 Sep 13;345(11):833-5.6.Heindel W, Gubitz R, Vieth V, Weckesser M, Schober O, Schafers M. The diagnostic imaging of bone metastases. Dtsch Arztebl Int. 2014 Oct 31;111(44):741-7.7.Harisankar CN, Agrawal K, Bhattacharya A, Mittal BR. F-18 fluoro-deoxy-glucose and F-18 sodium fluoride cocktail PET/CT scan in patients with breast cancer having equivocal bone SPECT/CT. Indian J Nucl Med. 2014 Apr;29(2):81-6.8.Kanker KNK. Panduan Nasional Penangganan Kanker Payudara. Indonesia: Kementrian Kesehatan Repulik Indonesia; 2015.9.Puglisi F, Follador A, Minisini AM, Cardellino GG, Russo S, Andreetta C, et al. Baseline staging tests after a new diagnosis of breast cancer: further evidence of their limited indications. Ann Oncol. 2005 Feb;16(2):263-6.10.Dharmais RSK. Kanker Payudara. jakarta2010.11. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp