JURNAL

Digunakan guna melengkapitugas Kepaniteraan klinikBagian Ilmu Penyakit DalamDi RSUD Tugurejo Semarang

Disusun Oleh :Cahya Daris Tri Wibowo

H2A008008

Pembimbing :dr. Setyoko, Sp. PD

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH

SEMARANG2012

Artikel Original Iran J Pediatr

Jun 2012; Vol 22 (No 2), Pp: 231-236

Keterlibatan Organ Hepar dalam Penyakit

Akibat Infeksi Virus Dengue pada Pasien Anak/Pediatri

Kaleanahalli Jagadishkumar, MBBS, MD; Puja Jain, MBBS; Vaddambal G.

Manjunath, MBBS, DCH, DNB, dan Lingappa Umesh, MBBS, DCH

Departemen Pediatri/Ilmu Kesehatan Anak, JSS Medical College,

JSS University, Mysore, India

15 Mei 2011; Revisi Akhir: 16 Desember 2011; Diterima: 4 Januari 2012

Abstrak

Tujuan penelitian: disfungsi hepar merupakan keadaan yang sering terjadi pada

infeksi virus dengue dan derajat dari disfungsi hepar pada pasien anak/pediatri

bervariasi derajatnya antara cedera ringan dengan peningkatan/elevasi kadar

transaminase hingga cedera berat yang disertai dengan jaundice/kuning. Penelitian ini

bertujuan untuk menentukan spektrum keterlibatan hepar pada infeksi virus dengue

pasien anak/pediatri.

Metode penelitian: sampel penelitian sejumlah 110 anak dengan hasil serologi

positif, dikonfirmasi menderita demam dengue berusia antara 2 bulan hingga 14

tahun, diperiksa untuk menjadi sampel penelitian dengan pemeriksaan fungsi hepar

baik secara klinis maupun secara biokimiawi setelah mengeksklusi pasien

pediatri/anak yang menderita malaria, demam enteric, Hepatitis A dan Hepatitis B

dengan menggunakan pemeriksaan yang relevan terhadap kelainan-kelainan tersebut.

Hasil penelitian: Seluruh sampel penelitian dikelompokkan menjadi kelompok kasus

DD (Demam dengue), DBD (Demam berdarah dengue) berdasarkan kriteria WHO.

Berdasarkan hasil penelitian, spektrum dari manifestasi klinik pada hepar didapatkan

hasil terjadinya kondisi hepatomegali pada 79% dari keseluruhan kasus, pengenyalan

hepar terjadi pada 56% dari keseluruhan kasus, jaundice/kuning terjadi pada 4,5 %

dari keseluruhan kasus, peningkatan kadar enzim aspartat transaminase (AST) terjadi

pada 93 % dari keseluruhan kasus, peningkatan kadar enzim alanin transaminase

(ALT) terjadi pada 78 % kasus, peningkatan enzim alkalin fosfatase (AP) terjadi pada

57 % dari keseluruhan kasus, pemanjangan protrombin time (PT) terjadi pada 20 %

dari keseluruhan kasus, dan menurunnya kadar serum albumin terjadi pada 66 % dari

keseluruhan kasus, serta gambaran abnormalitas dari hasil ultrasonografi abdomen

terjadi pada 65 % dari keseluruhan kasus.

Kesimpulan: Disfungsi hepar yang berhasil diobservasi pada kelompok kasus

demam berdarah dengue dan sindrom syok dengue kemudian dibandingkan dengan

kelompok kasus demam dengue. Sebanyak 17,27 % dari keseluruhan kasus demam

berdarah dengue terjadi peningkatan kadar enzim hepar sebesar lebih dari 10 kali

lipat dari harga normal. Tidak terdapat korelasi antara derajat dari pembesaran hepar,

atau pengenyalan hepar dengan abnormalitas dari hasil uji tes hepar/Liver Function

Test. Setiap anak yang menderita demam, jaundice/kuning, dan hepatomegali dengan

perabaan hepar kenyal yang ditemukan pada area-area/daerah yang secara geografis

bersifat endemis terhadap kejadian infeksi virus dengue, harus dipikirkan

kemungkinan diagnosis banding menderita penyakit akibat infeksi virus dengue

dengan kecurigaan kuat.

Iranian Journal of Pediatrics, Volume 22 (Nomor 2), June 2012, Halaman:

231-236

Kata kunci: Dengue, hepatomegali, enzim hepar, pasien anak/pediatri,

kuning/jaundice

Pendahuluan

Infeksi dengue merupakan infeksi yang menyebar paling cepat di antara

penyakit-penyakit yang disebabkan oleh virus dan ditularkan oleh gigitan nyamuk di

seluruh dunia serta diperkirakan 50 juta kasus akibat infeksi virus dengue terjadi

setiap tahunnya [1]. Angka kejadian kasus fatal/case fatality rate/CFR dari penyakit

infeksi virus dengue di regio Asia Tenggara adalah 1 %, namun demikian di beberapa

negara seperti negara India, Indonesia, dan Myanmar, terjadi kejadian luar

biasa/outbreak/wabah focal yang telah berhasil dilaporkan di mana angka kejadian

fatal/CFR dari kasus infeksi virus dengue pada negara-negara tersebut adalah berkisar

pada angka 3 %-5% [1]. Manifestasi klinis yang abnormal yang biasa terjadi

mencakup terlibatnya organ hepar dan sistem syaraf pusat telah berhasil dilaporkan

dapat terjadi pada infeksi virus dengue [2,3]. Derajat keparahan dari disfungsi hepar

pada pasien anak/pediatri dengan infeksi virus dengue dapat bersifat bervariasi mulai

dari cedera ringan yang ditandai dengan peningkatan dari enzim-enzim transaminase

hepar hingga cedera hepar berat yang mencakup kuning/jaundice disertai dengan

kerusakan sel hepar/gagal hepar [4-7]. Insidensi dari disfungsi hepar lebih sering

terjadi pada sindrom syok dengue/SSD/Dengue shock syndrome/DSS dan demam

berdarah dengue/DBD/dengue hemorrhagic fever (DHF) [2,4-10] dibandingkan pada

kasus demam dengue. Kadar enzim aminotransferase hepar merupakan parameter

yang penting dan berguna untuk memprediksi kejadian disfungsi hepar dan

perdarahan spontan [4]. Pada penelitian terbaru dari India dan Thailand, infeksi virus

dengue merupakan penyebab utama terbanyak terjadinya kegagalan hepar akut pada

pasien anak/pediatri di mana infeksi virus dengue berkontribusi menyebabkan

kegagalan hepar akut pada pasien anak sebesar 18,5 % di India dan sebesar 34,3% di

Thailand dari keseluruhan kasus gagal hepar akut pada pasien anak yang diteliti pada

penelitian di India dan Thailand tersebut secara berturut-turut [11,12]. Oleh karena

itu, deteksi dini dan terapi inisial berupa terapi suportif yang tepat dapat menurunkan

morbiditas dan mortalitas dari penyakit akibat infeksi virus dengue. Kebanyakan data

yang dilaporkan mengenai abnormalitas fungsi hepar pada infeksi virus dengue

merupakan data dari penelitian retrospektif [2,6,8,9]. Oleh karena itu, pada penelitian

belah lintang/cross sectional ini dengan data terbaru dilakukan dengan tujuan untuk

menentukan spektrum dari keterlibatan hepar pada pasien anak/pediatri dengan

infeksi virus dengue.

Subjek penelitian dan metode penelitian

Penelitian ini merupakan jenis penelitian prospektif yang dilakukan di

Departemen Ilmu Kesehatan anak/Pediatric Department, JSS Medical College

Hospital, Mysore, India, dari bulan November 2008 hingga Juli 2010. Seluruh pasien

anak/pediatri yang disangka secara klinis menderita penyakit akibat infeksi virus

dengue berdasarkan kriteria WHO berusia antara 2 bulan hingga 14 tahun kemudian

dilakukan uji penapisan dan hanya yang terbukti berdasarkan hasil konfirmasi tes

serologi menderita infeksi virus dengue dengan pemeriksaan ELISA IgM virus

dengue dijadikan kasus inklusi. Persetujuan komite etik dan medis didapatkan dari

komite etik/Ethical Committee dari JSS Medical college Hospital, Mysore dan

seluruh sampel penelitian dimintakan persetujuan berupa informed consent/lembar

persetujuan yang didapatkan dari orangtua pasien tersebut. Anamnesis yang

mendetail mengenai riwayat perjalanan penyakit dan pemeriksaan fisik yang seksama

dilakukan pada keseluruhan kasus. Data dikumpulkan dicatat pada rekam medis

penelitian sementara/prewritten proforma. Kasus-kasus malaria, demam enteris,

Hepatitis A, dan Hepatitis B dieksklusi berdasarkan anamnesis, pemeriksaan fisik,

dan pemeriksaan penunjung. Seluruh kasus dilakukan pemeriksaan sebagai berikut:

pemeriksaan ELISA IgM virus Dengue, Hemoglobin (Hb), hitung total leukosit/total

count (TC) leucocyte, hitung jenis Leukosit/differential leukocyte count (DLC),

Hitung jumlah trombosit/Platelet Count, kadar Hematocrit (HCT), Hapusan Darah

Perifer/Tepi (Peripheral Blood Smear), pemeriksaan kadar bilirubin perum,

pemeriksaan kadar enzim alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST),

alkaline phosphatase (AP), serum albumin, serum globulin, total protein, Prothrombin

time (PT) Activated partial thromboplastin time (APTT), Quantitative Buffy Coat

untuk parasit malaria, kultur darah/blood culture, X-Foto Thorax/chest x-ray, tes

Widal, IgM Anti Hepatitis A virus, HbSAg, pemeriksaan ultrasonografi abdomen dan

thorax.

Besar sampel minimal yang diperkirakan dibutuhkan untuk penelitian ini

adalah 100 kasus infeksi virus dengue. Metode penghitungan/kalkulasi statistik

dilakukan dengan Software penghitungan statistik yaitu SPSS for Windows (Versi

16.0). Metode statistik yang digunakan untuk analisis data antara lain analisis

deskriptif statistik, Cross tab, tes kai kuadrat/Chi-Square test untuk luaran variabel

kategorikal dan uji t test untuk membandingkan rerata variabel numerik. Uji beda

multivariat yang digunakan adalah dengan uji One Way-ANOVA. Total sampel yang

didapatkan dari hasil pemeriksaan berjumlah 115 kasus yang didapat dari hasil

penelitian kemudian dilakukan eksklusi sebanyak 5 pasien karena terjadi infeksi virus

lain (yaitu terjadi 5 kasus Hepatitis A).

Hasil penelitian

Sampel penelitian terdiri dari 110 dengan kriteria inklusi yaitu anak berusia

antara 2 bulan hingga 14 tahun, memenuhi kriteria WHO untuk demam dengue dan

kriteria eksklusi adalah pasien yang menderita malaria, demam enteric, Hepatitis A

dan Hepatitis B [13]. Seluruh anak yang terdiri dari 110 sampel penelitian kemudian

dikelompokkan menjadi kelompok kasus demam dengue (sebesar 53,6 %), kelompok

kasus demam berdarah dengue (sebesar 23,6 %), dan kelompok kasus sindrom syok

dengue (sebesar 22,5 %) berdasarkan kriteria WHO [13]. Kebanyakan sampel

penelitian adalah pasien anak berusia lebih dari 5 tahun (yaitu sebesar 76 %).

Keluhan utama yang paling banyak diderita oleh seluruh kasus adalah demam (100%

dari seluruh sampel), dan gejala penyerta lain yang mengikuti antara lain bercak

kemerahan pada kulit seperti digigit nyamuk (sebanyak 57%), nyeri pada daerah

abdomen (sebesar 47%), muntah (40%), bengkak pada daerah facialis (sebesar 40%),

dan kemerahan pada kulit (sebesar 36%). Petichiae dan purpura terlihat pada 30 %

dari keseluruhan kasus, di mana 19 % dari kasus mengalami perdarahan mukosa.

Lima anak (4,5 %) menderita jaundice/kuning. Dari 110 anak, sebanyak 79 % dari

keseluruhan kasus infeksi virus dengue mengalami hepatomegali di mana didapatkan

sebesar 88,5% dari keseluruhan kasus demam berdarah mengalami tanda klinis

berupa hepatomegali dan sebesar 96% dari keseluruhan kasus sindrom syok dengue

mengalami tanda klinis berupa hepatomegali, dibandingkan hanya 67,7% dari

keseluruhan kasus demam dengue yang didapatkan adanya tanda klinis berupa

hepatomegali (p=0,006). Pengenyalan hepar dapat diobservasi pada 36,3% dari

keseluruhan kasus infeksi virus dengue, di mana lebih sering terjadi pada kelompok

kasus demam berdarah dengue (sebesar 53,8% dari keseluruhan kasus demam

berdarah dengue mengalami pengenyalan hepar), dan kelompok kasus sindrom syok

dengue (sebesar 56% dari keseluruhan kasus sindrom syok dengue mengalami

pengenyalan hepar) dibandingkan dengan kelompok kasus demam dengue (sebesar

20,3% dari keseluruhan kasus demam dengue mengalami pengenyalan hepar)

(p=0,001). Profil dari hasil tes fungsi hepar (Liver Function Test/LFT) dan

pemeriksaan ultrasonografi abdomen terdapat perbedaan antar kelompok penelitian

yang berbeda pada spektrum infeksi virus dengue terlihat pada Tabel 1. Seperti yang

ditunjukkan pada Tabel 1, terlihat abnormalitas pada fungsi hepar lebih signifikan

terjadi pada kelompok kasus sindrom syok dengue dan kelompok kasus demam

berdarah dengue dibandingkan kelompok kasus demam dengue. Tabel 2

menunjukkan perbandingan kadar ALT dan AST antar kelompok penelitian.

Peningkatan kadar dari enzim-enzim tersebut lebih signifikan terjadi pada kelompok

kasus demam berdarah dengue dan pada kelompok kasus sindrom syok dengue.

Sebagai tambahan, peningkatan kadar enzim-enzim hepar (seperti ALT dan AST)

sebesar hampir 10 kali lipat dari harga normal terutama dapat diobservasi pada

kelompok kasus demam berdarah dengue dan kelompok kasus sindrom syok dengue

dibandingkan pada kelompok kasus demam dengue.

Tabel 1: Profil dari hasil tes uji fungsi hepar dan pemeriksaan ultrasonografi pada kelompok yang berbeda pada infeksi virus dengue

Parameter DD DBD SSD Nilai pBilirubin total serum Mean/rerata bilirubin total serum

0 (0%)

0.79

1 (0.03%)

0.84

2 (0,08%)

1,1

0,025

0,1

Peningkatan kadar ALT (U/l)Mean/rerata ALTRange

41 (69,4 %)

78,7(16-374)

22 (84,6 %)

157,3(25-481)

23 (92%)

504,6(24-3414)

<0,001

0,001

Peningkatan kadar AST (U/l)Mean/rerata ASTRange

52 (88,1%)

134(45-268)

26 (100%)

280(18-450)

24 (96%)

883,4(43-899)

<0,001

0,002

Peningkatan kadar AP (U/l)Mean/rerata APRange

27 (45,7 %)

118,6(36-277)

17 (65,3%)

157,7(54-683)

18 (72%)

188,2(58-523)

0,049

0,03

Mean/rerata albumin serum (gm/l)Range

33,7

(28-42)

32,3

(25-42)

33,7

(26-40)

0,9

Mean/rerata globulin serum (gm/l)Range

19

(6-32)

28

(20-30)

28

(20-32)

<0,001

Mean/rerata protein total (gm/l)Range

62

(55-79)

59

(50-70)

61

(50-73)

0,6

Pemanjangna INR (>1,5) 1 (1,6 %) 8 (30,7 %) 13 (52 %) 0,001Abnomal APTT (> 3 detik di atas kontrol)Mean/rerata APTT (dtk)

0

31

4 (15,3%)

34

5 (20%)

33

0,5

0,3

Asciters 20 (33,9) 20 (76,9%) 18 (72 %) <0,001Efusi Pleura 19 (32,2%) 19 (73,1%) 17 (68%) <0,001Penebalan vesica felea (>5 mm)

30 (50,8%) 21 (80,8%) 20 (80%) 0,005

DD: demam dengue (dengue fever/DF), DBD: demam berdarah dengue (dengue hemorrhagic fever/DHF), SSD: sindrom syok dengue (dengue syok syndrome/DSS); ALT: alanine transaminase; AST: aspartate transaminase; AP: alkaline phosphatase; APTT: Activated partial thrombo-plastin time, INR: International Normalized Ratio

Tabel 2. Perbandingan kadar AST pada kelompok demam dengue (DD), demam berdarah dengue (DBD), dan sindrom syok dengue (SSD)

0-45 (u/l) 46-200 (u/l) 201-400 (u/l) 401-600(u/l) >600 (u/l) Nilai p DDALT DBD SSD

18 (30,5%)4 (15,4%)2 (8%)

39 (66,1%)15 (57,7%)14 (56%)

2 (3,4%)5 (19,2%)5 (20%)

0 (0%)2 (7,7%)0 (0%)

004 (16%)

X2=0,47p=<0,001

DDAST DBD SSD

7 (11,9%)0 (0%)1 (4%)

39 (66,1%)10 (38,5%)7 (28%)

11 (18,6%)10 (38,5%)6 (24%)

2 (3,4%)5 (19,2 %)6 (24%)

01 (3,8%)5 (20%)

X2=0,47p=<0,001

Tabel 3 Perbandingan hasil tes fungsi hepar terhadap kejadian hepatomegali dan ada tidaknya

pengenyalan hepar

ParameterHepatomegali

Nilai pPengenyalan hepar

Nilai pYa

(n=87)Tidak(n=23)

Ya(n=40)

Tidak(n=47)

Mean/Rerata bilirubin serum Range (mg/dl)

0,9

(0,4-4,92)

0,8

(0,5-1,60)

0,5 0,8

(0,6-2,3)

0,8

(0,2-4,48)

0,8

Mean/rerata ASTRange (U/l)

390

(19-7390)

145

(30-275)

0,2 232

(44-1230)

304

(18-7390)

0,6

Mean/rerataALTRange (U/l)

228

(16-3414)

78

(30-143)

0,2 127

(22-654)

178

(16-2907)

0,5

Mean/rerata APRange (U/l)

145(36-683)

134(54-234)

0,6 138(47-523)

147(36-683)

0,7

Mean/rerata protein serumRange (gm/l)

61

(50-79)

63

(56-73)

0,06 61

(50-70)

61

(50-79)

0,6

Mean/rerataAlbumin serumRange (gm/l)

33

(25-42)

33

(29-42)

0,8 33

(2,6-4,0)

3,3

(1,8-4,2)

0,9

Mean/rerataGlobulin serumRange (gm/l)

24

(10-34)

25

(15-32)

0,5 2,4

(1,1-3,2)

2,5

(1-3,3)

0,5

Mean/rerata INRRange

1,2

(1-4,48)

1,1

(1-1,6)

0,1 1,2

(1-2,4)

1,1

(1-2,1)

0,02

Mean/rerata APTTRange (detik)

32

(31-33)

32

(31-33)

0,1 32

(32-33)

32

(32-33)

0,7

Tabel 3 menunjukkan perbandingan dari hasil tes fungsi hepar (Liver

Function Test/LFT) terhadap insidensi ada atau tidaknya hepatomegali serta

perbandingan hasil tes fungsi hepar (Liver Function Test/LFT) terhadap ada atau

tidaknya pengenyalan hepar pada kasus-kasus dengan tanda klinis berupa

hepatomegali. Hal yang menarik dapat diamati bahwa tidak terdapat perbedaan yang

signifikan dalam hal hasil pemeriksaan tes fungsi hepar/Liver Function Test pada

anak-anak terhadap insidensi ada atau tidaknya hepatomegali. Selain itu, di antara

sampel penelitian dengan gambaran tanda klinis berupa hepatomegali, juga tidak

terdapat perbedaan yang signifikan dalam hal hasil pemeriksaan tes fungsi hepar

(Liver Function Test/LFT) terhadap insidensi ada atau tidaknya pengenyalan hepar.

Berdasarkan hasil pemeriksaan ultrasonografi, didapatkan penebalan dinding

empedu/vesica felea, ascites, dan efusi pleura lebih sering terjadi pada kelompok

kasus demam berdarah dengue (masing-masing berturut-turut sebesar 80%, 77%, 73

%) dan pada kelompok kasus sindrom syok dengue (masing-masing berturut-turut

sebesar 80%, 72%, 68%) dibandingkan pada kelompok kasus demam dengue

(masing-masing berturut-turut sebesar 50,8%; 33,9%; 32,2 %). Jaundice/kuning

terjadi pada 5 dari 110 anak (sebesar 4,5%). Keseluruhan dari pasien anak tersebut

mengalami hepatomegali dengan pengenyalan hati, penurunan hitung jumlah

trombosit, peningkatan hematokrit, dan peningkatan enzim-enzim hepar. Sebanyak 4

anak berhasil sembuh sempurna dalam waktu 3 minggu baik diukur dengan parameter

secara klinis maupun secara biokimiawi dan 1 pasien drop out dikarenakan tidak

mengikuti follow up penelitian setelah dipulangkan dari rumah sakit. Dari 110 pasien,

sebanyak satu anak dengan usia 6 bulan mengalami peningkatan hasil tes fungsi

hepar/LFT, sindrom gagal nafas lanjut/adult respiratory distress syndrome/ARDS,

koagulopati dan disfungsi multi organ juga terjadi.

Diskusi dan Pembahasan

Keterlibatan organ hepar dalam perjalanan penyakit akibat infeksi virus

dengue sering terjadi dengan tanda klinis berupa hepatomegali dengan peningkatan

kadar enzim transaminase hepar derajat ringan hingga berat. Timbulnya kondisi

jaundice/kuning merupakan tanda klinis yang penting karena menandakan terjadinya

stimulasi hepatitis akut. Pada penelitian terbaru didapatkan mortalitas yang tinggi

terjadi pada anak-anak dengan infeksi virus dengue akut dengan adanya peningkatan

risiko gagal hepar atau kerusakan sel hepar [2,11,12,14]. Hepatomegali merupakan

tanda klinik yang paling sering muncul pada infeksi virus dengue. Dari 110 kasus

yang diteliti pada penelitian ini, sebanyak 79% dari keseluruhan kasus infeksi virus

dengue yang diteliti didapatkan tanda klinis berupa hepatomegali di mana

hepatomegali lebih sering terjadi pada kelompok kasus demam berdarah dengue

(yaitu sebesar 88,5% dari keseluruhan kasus demam berdarah dengue) dan pada

kelompok kasus sindrom syok dengue (yaitu sebesar 96% dari keseluruhan kasus

sindrom syok dengue) dibandingkan dengan kelompok kasus demam dengue.

Asosiasi yang sama telah berhasil dilaporkan pada penelitian sebelumnya yaitu

hepatomegali terjadi sebanyak 43%-100% dari keseluruhan kasus infeksi virus

dengue pada pasien anak [4-6,9,15-18]. Faktanya, Petdachai dan Faridi et al

melaporkan bahwa hepatomegali terjadi pada seluruh anak dengan sindrom syok

dengue [4,16]. Pengenyalan hepar juga berhasil diobservasi pada 36,3% dari

keseluruhan pasien anak dengan infeksi virus dengueyang diteliti pada penelitian ini

dan kejadian pengenyalan hepar lebih sering terjadi pada kelompok kasus demam

berdarah dengue (yaitu sebesar 53,8% dari keseluruhan kasus demam berdarah

dengue) serta kelompok kasus sindroma syok dengue (yaitu sebesar 56 % dari

keseluruhan kasus sindroma syok dengue) sehingga hasil penelitian ini sejalan

dengan penelitian observasional yang dilakukan di Thailand [15]. Abnormalitas

enzim-enzim hepar pada infeksi virus dengue telah berhasil dilaporkan oleh banyak

peneliti dan jangkauan angka kejadiannya bervariasi antara 36,4%-96% pada pasien

infeksi virus dengue anak-anak dan dewasa [4-9,16,19,20]. Peneliti mengobservasi

terjadinya peningkatan kadar enzim hepar ALT yaitu sebesar 69,4% pada kelompok

kasus demam dengue, sebesar 84,6% pada demam berdarah dengue, dan sebesar 92%

pada kelompok kasus sindrom syok dengue, dan peningkatan kadar enzim AST pada

88 % dalam kasus demam dengue, 100 % dalam kasus demam berdarah dengue, dan

sebesar 96 % dalam kelompok kasus sindrom syok dengue. Enzim-enzim hepar

meningkat secara signifikan pada kelompok sindrom syok dengue dan kelompok

demam berdarah dengue dibandingkan dengan kelompok demam dengue di mana

hasil penelitian tersebut sejalan dengan penelitian-penelitian sebelumnya [4-10].

Petdachai melaporkan bahwa 34,2% dari anak dengan sindrom syok dengue

mengalami peningkatan kadar enzim ALT sebesar 5 kali lipat [4]. Peneliti

menemukan peningkatan kadar enzim AST meningkat lebih dari 10 kali lipat dari

harga normal pada 44% dalam kelompok kasus sindrom syok dengue, 22,8% dalam

kelompok kasus demam berdarah dengue, dan hanya 3,4% dalam kelompok kasus

demam dengue. Peningkatan kadar enzim ALT lebih dari 10 kali lipat harga normal

terjadi pada 16 % pada kelompok kasus sindrom syok dengue, sebesar 7,7% pada

kelompok kasus demam berdarah dengue dan sebesar 0% pada kelompok kasus

demam dengue yang berhasil diobservasi pada penelitian ini. Peningkatan kadar

enzim transaminase hepar sebesar lebih dari 10 kali lipat dari harga normal terutama

berhasil diobservasi pada kelompok kasus sindrom syok dengue dan kelompok kasus

demam berdarah dengue dibadingkan kelompok kasus demam dengue di mana hasil

tersebut bermakna secara statistik. Pada satu penelitian dengan skala besar di Brazil,

dengan sampel sebanyak 1585 kasus infeksi virus dengue, peningkatan kadar enzim

hepar AST dan ALT terlihat pada 63,4% dan 45% kasus masing-masing secara

berturut-turut, dengan 3,8% dari kasus tersebut mengalami peningkatan kadar enzim

transaminase hepar sebesar 10 kali lipat [20]. Hasil yang sama juga terjadi pada

penelitian lain di mana terjadi peningkatan lebih dari 10 kali lipat pada hasil observasi

kadar enzim-enzim di hepar pada pasien dewasa dengan angka berkisar antara 1.8%-

11.2% [8,19,20]. Insidensi yang lebih tinggi untuk terjadinya peningkatan kadar

enzim hepar lebih dari 10 kali lipat harga normal juga berhasil diobservasi pada

penelitian ini jika dibandingkan dengan hasil pemeriksaan serial harga normal

dewasa. Hal ini mengindikasikan bahwa, anak-anak merupakan kelompok yang lebih

tinggi risikonya/lebih rentan untuk terjadinya keterlibatan kerusakan organ hepar

dibadingkan pasien dewasa. Deteksi dini dari abnormalitas kadar enzim transaminase

yang meningkat di antara pasien-pasien dengan infeksi virus dengue merupakan hal

yang penting karena parameter tersebut meningkatkan kemungkinan terjadinya

ensefalopati hepar lanjutan yang dapat dipredisiksi sebelumnya [2]. Perlu diingat

sebagai sesuatu hal yang menarik adalah bahwa pada penelitian ini didapatkan hasil

tidak terdapat perbedaan yang signifikan secara statistik dalam hal rerata kadar enzim

hepar pada kasus-kasus dengan atau tanpa hepatomegali/ dan terhadap kejadian

dengan atau tanpa adanya pengenyalan hepar yang berhasil diobservasi pada

penelitian ini. Kadar AP serum pada penelitian ini juga menunjukkan kecenderungan

pola yang mirip pada penelitian lain sebelumnya di mana pada penelitian ini terjadi

peningkatan kadar AP pada 45% dari kelompok kasus demam dengue, 65,3% dari

kelompok kasus demam berdarah dengue, dan 72% dalam kelompok kasus sindrom

syok dengue dan sehingga dapat disimpulkan adanya peningkatan kadar AP yang

secara statistik berbeda bermakna secara signifikan pada kelompok-kelompok dengan

infeksi berat (kelompok kasus demam berdarah dengue dan kelompok kasus sindrom

syok dengue). Peningkatan kadar enzim AST lebih signifikan dibandingkan

pengingkatan kadar enzim ALT pada penelitian ini dan hasil penelitian observasional

yang sama juga dilaporkan oleh peneliti-peneliti lainnya sebelumnya [4,10,14,21].

Peningkatan kadar enzim AST yang lebih tinggi dibandingkan kadar enzim ALT

kemungkinan dikarenakan keterlibatan dari miosit pada infeksi virus dengue [10,21].

Hal ini berbeda polanya dengan hepatitis yang disebabkan oleh virus lainnya, di mana

kadar enzim ALT lebih tinggi meningkat atau sebanding dengan peningkatan kadar

enzim AST hepar [10,21]. Peneliti menemukan bahwa terdapat pemanjangan PT

(INR>1.5) dengan nilai sebesar 20% pada keseluruhan kasus infeksi virus dengue

yang diobservasi pada penelitian ini dan hal tersebut merupakan temuan yang

signifikan terjadi pada kelompok kasus demam berdarah dengue (yaitu sebesar 31%

dari keseluruhan kasus demam berdarah dengue) dan pada kelompok kasus sindrom

syok dengue (yaitu sebesar 13% dari keseluruhan kasus sindrom syok dengue).

Hipoalbuminemia berhasil diobservasi pada 66% dari keseluruhan kasus.

Hipoglobinemia didapatkan pada kelompok kasus demam berdarah dengue (yaitu

sebesar 69%) dan pada kelompok kasus sindrom syok dengue (yaitu sebesar 60%)

dibandingkan pada kelompok kasus demam dengue yang hanya 17%. Wong et al

melaporkan rendahnya kadar globin pada 14,2 % dari keseluruhan pasien dewasa

dengan infeksi virus dengue dan rendahnya kadar albumin pada 16.5% kasus infeksi

virus dengue pasien dewasa, pemanjangan PT dan APTT pada 42.5% kasus infeksi

virus dengue pasien dewasa [8]. Namun demikian, Itha A, dkk melaporkan

hypoalbumenemia terjadi pada 76%, pemanjangan PT dan APTT pada 7% kasus

infeksi virus dengue dewasa [7]. Reduksi dari globulin serum merupakan faktor yang

penting terhadap kemungkinan terjadinya perembesan cairan intravaskuler ke

jaringan intersisial di mana hal tersebut menandakan keparahan derajat penyakit

infeksi virus dengue. Jaundice berhasil dilaporkan berkisar pada angka 2%-25% dari

seluruh kasus infeksi virus dengue oleh beberapa peneliti [5,14,21]. Pada penelitian

ini ditemukan jaundice yang berhasil diobservasi sebesar 5 (4,5%) dari seluruh kasus

dan tidak ada yang mengalami ensefalopati. Seluruh pasien dalam penelitan ini

mengalami kondisi penyembuhan secara sempurna. Nimmannitya et al melaporkan

bahwa jaundice dan ensefalopati terjadi pada 18 kasus demam berdarah dengue di

mana 10 dari 18 orang tersebut meninggal [14]. Penelitian terbaru dari India dan

Thailand, didapatkan hasil bahwa infeksi virus dengue merupakan penyebab yang

paling penting terhadap terjadinya kegagalan hepar akut pada anak dan berkontribusi

menyumbangkan angka gagal hepar sebesar 18.5% di India dan 34.3% di Thailand

masing-masing secara berturut-turut pada negara-negara tersebut [11,12]. Pada

area/lokasi geografis yang endemis infeksi virus dengue, maka diagnosis demam

dengue/demam berdarah dengue harus dipikrikan sebagai diagnosis banding pada

setiap pasien anak yang datang dengan keluhan demam dan gagal hepar fulminan

[3,12,13]. Mekanisme dari terjadinya cedera sel hepar pada infeksi virus dengue

kemungkinan adalah akibat dari efek langsung virus atau akibat dari respon imun sel

inang yaitu pada sel hepar, kondisi sirkulasi yang mengompensasi, asidosis

metabolic, dan/atau hipoksia yang disebabkan oleh hipotensi ataupun akibat

perembesaan cairan intravaskuler ke jaringan intersisial yang terlokalisasi pada hepar

[5,7,10,14,22]. Penelitian-penelitian telah berhasil didemonstrasikan adanya afinitas

yang tinggi virus dengue terhadap sel liver/hepar manusia dan virus dengue telah

berhasil diisolasi pada kasus gagal hepar yang fatal [10,23]. Sebuah penelitian dari

Meksiko dengan menggunakan hewan coba mencit dan manusia telah berhasil

mendemostrasikan korelasi antara kerusakan hepar dan infeksi virus dengue

berdasarkan parameter aktivitas dari enzim AST hepar [23]. Shivbalan et al

menemukan bahwa peningkatan kadar ALT, pengenyalan hati dengan hepatomegali

serta nyeri abdomen pada bagian kanan atas secara signifikan dapat menjadi

parameter prediktor untuk perdarahan pada infeksi virus dengue pasien anak [24].

Pada sebuah penelitian di India, dilaporkan bahwa terdapat korelasi antara mortalitas

dan keparahan disfungsi hepar pada pasien anak dengan infeksi virus dengue [17].

Faktor-faktor yang bersifat dapat mempredisiksi/prediktif terhadap kerusakan hepar

yang berhasil diidentifikasi antara lain terjadinya demam berdarah dengue, sindrom

syok dengue, infeksi sekunder, trombositopenia, peningkatan kadar hematokrit, jenis

kelamin wanita dan anak-anak seperti yang dilaporkan oleh Wong et al [8].

Peningkatan kadar transaminase telah berhasil diajukan sebagai marker potensial

untuk membedakan antara bentuk infeksi virus dengue dengan infeksi viral lain

selama masa febris awal oleh peneliti yang sama [8].

Kelebihan dan kekuatan penelitan: beberapa penelitian sebelumnya merupakan

penelitian retrospektif, beberapa penelitian lain juga menyertakan kasus dengue

dengan seronegatif, dan beberapa penelitian lainnya tidak mengeksklusi penyakit-

penyakit lain yang mungkin bukan dengan diagnosis demam dengue pada penyakit

infeksi tropis. Pada penelitian ini, kriteria inklusi hanya pada pasien dengan hasil

serologi positif sehingga mengonfirmasi seluruh pasien menderita infeksi virus

dengue. Pada negara-negara tropis keterlibatan organ hepar dapat terjadi pada pasien

malaria, demam enterik, dan hepatitis virus. Oleh karena itu kebanyakan penelitian

lain tidak mengekslusi penyakit-penyakit tersebut secara klinis dan pemeriksaan

penunjang sedangkan dalam penelitian ini memiliki kelebihan dibandingkan

penelitian lain yaitu dilakukan pengekslusian kasus-kasus tersebut dengan

pemeriksaan klinis dan pemeriksaan penunjuang.

Keterbatasan penelitian: Karena memperhatikan segi etik medis penelitian,

pemeriksaan biopsi hepar tidak dilakukan untuk mendiagnosis pasti/gold standar

pemeriksaan hepar pada pasien anak.

Kesimpulan

Spektrum dari keterlibatan hepar dalam infeksi virus dengue bervariasi mulai dari

jaundice/kuning hingga peningkatan enzim-enzim hepar. Hepatomegali merupakan

tanda klinis yang paling penting. Peningkatan dari enzim-enzim pada hepar juga

dapat terjadi dengan atau tanpa hepatomegali. Peningkatan yang signifikan dari

enzim-enzim hepar dapat meningkatkan pengenalan dari bentuk infeksi berat virus

dengue (yaitu demam berdarah dengue dan sindrom syok dengue). Dengan adanya

demam, jaundice/kuning, dan hepatomegali pada daerah/area yang endemis, harus

dipikirkan kecurigaan diagnosis hepatitis dari dengue.

Ucapan Terima Kasih

Peneliti mengucapkan terima kasih sebesar-besarnya kepada Dr. Narayanappa, Dr.

Ravi, Dr. Vijay Kumar dan Dr. Srinivasa Murthy atas dukungan dan semangat untuk

penelitian ini. Peneliti juga mengucapkan terimakasih kepada Dr. Basavana

Gowdappa, Kepala dari JSS Medical College atas semangat yang terus menerus

diberikan dan menetap.

Konflik kepentingan dalam penelitian: Tidak ada