Analgesik Opioid

Lusi putri dwita

Sumber Opium dihasilkan opium poppy biji dari kelopak bunga

getah coklat lengket Mengandung alkaloida ~20 Morphine ~ 10% codein, Thebaine prekursor agonis apioid (etorphine: lebih poten dari

morphine, & naloxone) papaverine vasodilator, tapi tidak digunakan klinis (utk

pengembangan verapamil) Opioid endogen peptida opioid endogen/endorphine Methionine-enkephaline, leucine-enkephaline : analgesik (r.delta) Endormorphin 1,2 (r.mu) Prepro-opiomelanocortin (POMC) Proenkaphalin A,B Dirilis saat stres

Klasifikasi Agonis sempurna: morfin Agonis parsial :codein Antagonis: naloxone (subtituen metil pada atom nitrogen

dengan –allyl)

Farmakodinamika MK: berikatan dengan reseptor opioid di otak dan korda

spinalis yang terlibat dalam transmisi dan modulasi rasa nyeri

Toleransi dan Ketergantungan fisik

Pemberian berulang morphine penurunan efektivitas secara bertahap (toleransi) utk dapat

berefek baik harus meningkatkan dosis ketergantungan fisik gejala putus obat atau sindroma

abstinensi

Efek terhadap SSP Analgesi: mengubah aspek dari pengalaman rasa nyeri sensori

dan afektif (emosional) Euforia: sensasi mengapung, menyenangkan, bebas gelisah dan

tekanan, namun pada pasien normal dapat mengalami disforia Sedasi: ngantuk dan mentasi (kabur ingatan), sedikit amnesia Depresi nafas: menghambat pernafasan batang otak, PCO2

alveoler meningkat Penekanan batuk : menekat reflek batuk (dapat menyebabkan

penumpukan sekresi) Miosis Rigiditas trunkal Mual muntah

Penggunaan Klinis Analgesik utk nyeri parah dan kosntan (penting cara

pemberian, lama kerja, efek maks, lama terapi) Dosis regular lebih efektif dibanding on demand Sediaan : morfin rilis lambat, fentanyl transdermal, ES: gelisah, gemetaran, hiperaktifitas, depresi nafas, mual muntah,

takanan intrakranial ↑, kostipasi, retensi urin, gatal sekitar hidung, urtikaria

Edema paru akut Batuk : dosis rendah Diare

Agonis kuat Phenanthrene morfin, hidromorfin, oximorfon, heroin Phenylheptylamine methadone (kerja , toleransi lebih

lama) Phenylpiperidine meperidin (punya efek

antimuskarinik) dan fentanil Morphinan levophanol

Agonis parsial Phenethrene codein, oxycodone dosis antitusif <<

analgesik Phenylheptylamine propoxyphene (mirip metadon,

analgesik<) Phenylpiperidine diphenoxylate difenoxin utk diare (solubilitas rendah) Loperamid sulit masuk CSS

Antagonis Opioid Naloxone Antagonis > r. Mu, r. Lain bisa agonis PK: overdosis morfin, kerja 1-2 jam0,1-0,4 mg iv , perlu dosis

berulang

Naltrexon Kerja lebih lama (sekali dua hari)

Nalmefene

Farmakologi Antiinflamasi Nonsteroid (AINS)

Antiinflamasi Nonsteroidal anti inflamatory drugs

(NSAID/AINS) Glukokortikoid kortikosteroid

Respon Inflamasi Fase inflamasi

1. Inflamasi akut rilis autacoid (histamin,serotonin,bradikinin, PG, leukotriens)

2. Respon imun 3. Inflamasi kronis rilis IL 1,2,3, GM-CSF, TNF a, Interferon,

PDGF

Tanda-tanda inflamasi

1. Rubor (kemerahan) terjadi karena banyak darah mengalir ke dalam mikrosomal lokal pada tempat peradangan.

2. Kalor (panas) dikarenakan lebih banyak darah yang disalurkan pada tempat peradangan dari pada yang disalurkan ke daerah normal.

3. Dolor (nyeri)dikarenakan pembengkakan jaringan mengakibatkan peningkatan tekanan lokal dan juga karena ada pengeluaran zat histamin dan zat kimia bioaktif lainnya.

4. Tumor (pembengkakan) pengeluaran ciran-cairan ke jaringan interstisial.

5. Functio laesa (perubahan fungsi) adalah terganggunya fungsi organ tubuh

Efek prostaglandin

Nosiseptor ↑sensitivitas saraf sensorik stimulasi nyeri

Termoregulator

↑ set point termoregulator di hipotalamus demam

Gastrik ↑ sekresi mukus , ↓ prod. As. lambung

Uterus Kontraksi

Renal blood flow

Meningkatkan dengan vasodilatasi pembuluh

Tromboksan bertanggung jawab dalam proses pembekuan darah

Leukotrien - meningkatkan bronkokonstriksi dan perubahan permeabilitas pembuluh darah

Tujuan antiinflamasi Mengurangi rasa nyeri Memperlambat kerusakan jaringan

Contoh penyakit akibat inflamasi: artritis rematoid,

osteoartritis, pirai (gout), muskuloskeletal (terkilir)

Farmakokinetika AINS Metabolisme : melalui enzim P450 kelompok CYP3A dan

CYP2c di hati Eksresi: ginjal, empedu Ikatan albumin >98%

Farmakodinamika AINS MK: menhambat biosintesis prostaglandin melalui

hambatan COX1,2. menghambat produksi IL 1, superoksida, radikal bebas, platelet siklooksigenase, penurunan rilis granulosit, basofil sel mast, mengurangi kepekaan pembuluh darah terhadap bradykinin, histamin, mempengaruhi produksi limfokin dari sel T

Efek AINS : analgesik, antiinflamasi, antipiretik, anti agregasi platelet (kecuali agen selektif COX2)

Efek samping: iritan lambung, nefrotoksik, hepatotoksik

Farmakodinamika AINS

Efek analgesik: bekerja secara perifer melalui efek antiinflamasi dan menghambat ransangan nyeri pada daerah subkortikal

Efek antipiretik: hambatan COX1,2 di ssp menghambat IL-1 , juga penurunan suhu akibat vasodilatasi

Klasifikasi AINS berdasarkan struktur Asam Karboksilat Asam asetat

Derivat asam fenilasetat : diklofenak , fenklofenak Derivat asam asetat :Indometasin, sulindak, tolmetin

Derivat asam salisilat :Aspirin, Benorilat, Diflunisal,Salsalat

Derivat asam propionate:As. Tiaprofenat, Fenbufen, Fenoprofen, Flurbiprofen,Ibuprofen, ketofropen, Naproksen

Derivat asam fenamat : As. Mefenamat, meklofenamat

Asam Enolat Derivat pirazolon : Azapropazon, Fenilbutazon,

oksifenbutazon B. Derivat oksikam :Piroksikam ,Tenoksikam

AINS Aspirin MK: mengasetilasi dan menyakat COX 1 dan COX2 secara

irreversibel

AINS lain : menghambat reversibel thd COX 1-COX2 Ibuprofen, meclofenamat: hambatan seimbang dikedua isoenzim Indometasin, aspirin, piroxicam, sulindak lbh efektid

menghambat COX1

Celecoxib, rofecoxib: menghambat selektif pada COX 2

ASPIRIN Aspirin ( acetylsalicylic acid ;ASA) Ibuprofen sama efektif dan lebih aman Aspirin banyak diganti dengan ibuprofen dan naproxen

ASPIRIN

Efek antiinflamasi: • menghambat pelepasan mediator inflamasi dg

menghambat COX 1 dan COX2 secara irreversibel

• Aspirin menghambat melekatnya granulosit pada vascular yang rusak, menstabilkan lisosom, menghambat leukosit dan makrofag ke daerah inflamasi

ASPIRIN Efek analgesik:

Untuk nyeri ringan hingga sedang

Melalui efek inflamasi dan menghambat rangsang nyeri pada daerah subkortikal

Efek antipiretik

Hambatan COX di SSP, hambatan IL-1, vasodilatasi, keringat

efek platelet

80mg/hari

Hambatan platelet COX irreversibel efek 8-10 hari

Hentikan penggunaan aspirin seminggu sebelum pembedahan

Penggunaan Klinis ASPIRIN

Untuk nyeri ringan, tapi tidak nyeri viseral (organ) 0,6 mg

• Kombinasi dengan analgesik ringan lain tidak efektif • Kombinasi dengan opioid (sinergis) untuk kanker

Antiinflamasi 3,2-4 g/hari rematoid artritis, demam rematik, radang sendi lain

Antipiretik

Antiagregasi platelet Mengurangi serangan iskemik, angina tidak stabil, trombosis arteri koroner dengan infark miokardium,

Sediaan ASPIRIN Buffered aspirin Enteric coated aspirin Aspirin + penghambat H2 dan antacid cair tidak

mengurangu kerusakan GI Aspirin +mesoprostol (PG E1) efektif Aspirin + inhibitor pompa proton efektif

SALISILAT NONASETILASI Obat: magnesium choline salicylate, sodium salicylate,

salicylsalicylate Antiinflamasi efektif, analgesik < dibanding aspirin Sedikit menghabat COX pilihan utk pasien asma,

pendarahan, disfungsi ginjal

AINS LAIN Celecoxib Diclofenac Diflunisal Etodolac Fenoprofen Flurbiprofen Ibuprofen Indometasin Ketoprofen Sulindac Tenoxicam Tiaprofen

Ketorolac Meclofenomate dan asam

mefenamat Meloxicam Nabumetone Naproxen Oxapromin Phenylbutazone Piroxicam Rofecoxib Tolmetin Azapropazone dan carbofren

Celecoxib

• MK: menghambat COX2 selektif

• Penyerapan kurang dg makanan

• Dimetabolisme CYP2C9 di hati

• Dosis 100-200 mg x2 artritis rematoid, osteoartritis

• Tidak mempengaruhi agregasi platet

• Tidak menyebabkan gangguan GI

Rofecoxib

• MK: menghambat COX2 selektif

• Dosis 12,5-50 mgX1 osteoartritis

• Dimetabolisme dihati dan CYP3A4 di dinding usus

• Tidak mempengaruhi agregasi platet

• Tidak menyebabkan gangguan GI

Ibuprofen

• Derivat asam fenilpropionat

• Antiinflamasi 2,4 g/h ~4 g aspirin

• Dosis rendah : analgesik

• ES GI < aspirin

Ketoprofen

• Derivat asam propionat menghambat jalur COX dan lipoxygenase

• Dosis 100-300mg/h : rematoid artritis, osteoartritis, pirai dll

The end

Anestesi Umum

Sejarah 1846 : dietil eter 1847 : kloroform 1790 : Nitride oxide 1930 : tiopental 1956 : halotan (anastetika inhalasi)

Anestesi umum Anestetika umum menekan secara reversibel pusat kesadaran

tanpa menghilangkan refleks otonom Status anestesi umum analgesia, amnesia, hilang kesadaran,

terhambatnya refleks sensori dan otonomik, relaksasi otot Efek anestesi tergantung jenis obat, dosis, dan kondisi klinis

pasien

Protokol anestesi Anestesi lokal: sedatif oral Sedasi sadar (concious sedation): benzodiazepin iv dan analgesik opioid sadar dan jalan nafas dipertahankan

Operasi besar sedasi praoperatif tiopental utk induksi anestesi cepat, +inhalasi +neuromuskular bloker

Jenis Anastetika Umum

Anastetika inhalasi • Generasi awal: eter, siklopropan, kloroform (sudah tidak

digunakan) mudah terbakar dan toksik • nitrous oxide, halotan, enfluran, isofluran, desfluran, sevofluran,

metoksifluran

Anastetika injeksi • Barbiturat: tiopental, metoheksital • Benzodiazepin: midazolam, diazepam • Opioid analgesik: morfin, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil • Propofol • Ketamin • Droperianol, etomidat, dexmetetomidin

Stadium anestesi

I : analgesia

Diawali analgesi tanpa amnesia, kemudian amnesia terjadi

II: eksitasi

Mengigau, gelisah, pernafasan tidak teratur, penderita meronta, muntah, urinasi, diakhiri dengan nafas mulai teratur

III: pembedahan/operasi

pernafasan mulai teratur, perubahan gerak bola mata, hilang refleks bulu mata, ukuran pupil

IV: depresi medula

Nafas berhenti depresi berat pada vasomotor dan pusat nafas dimedula harus segera dibantu alat nafas Kematian

Farmakodinamika anestesi umum

MK Inhalasi dan sebagian besar injeksi

• secara spontan menekan dan membangkitkan aktivitas neuron di berbagai area di dalam otak

• Bekerja nonspesifik thd susunan lipid membran saraf

• Contoh : anestesi inhalasi bekerja melalui inhibisi di ligand gates potassium channels

• Sasaran utama: reseptor GABA-A

Anestesi Inhalasi Minimum alveolar anesthetic concentration (MAC)

Persentase (konsentrasi) anastetika dalam alveoli yang menyebabkan imobilitas 50% pasien (ED50)

Anestesi inhalasi

Penggunaan Klinis Anestetika Inhalasi Kombinasi dengan iv balanced anesthesia Nitrous oxide sebagai pembawa Halotan byk utk anak Metoksifluran (nefrotoksik), digunakan utk prosedur

singkat Kloroform (hepatotoksik), tidak digunakan

Penggunaan Klinis Anestetika Inhalasi

• mulai kerja cepat, kerja pendek • susah menguap • ES batuk, spasme laring (tidak bisa induksi),

meningkat tek.darah dan kec.denyut jantung

Desfluran :

• Onset cepat, kerja cepat dan halus • Tidak stabil thd CO2 olefinik (nefrotoksik) • Metabolisme dihati ion fluorida (merusak ginjal)

Sevofluran

anestesi injeksi

Barbiturat Ultra short acting tiopental (induksi anestesi) cepat melewati BBB (1 menit)

Obat lain: tiamylal, metoheksital

Tiopental dimetabolisme cepat 12-16%/jam

ES: depresi miokardium, menurunkan kepekaan pusat nafas di medula thd CO2 (depresi nafas)

Benzodiazepin

Diazepam, lorazepam : tidak larut air, injeksi dg pelarut iritan

Midazolam : larut air(tidak iritan)

Efek SSP lambat, efek tunak depresi dibawah anestesi

Pemberian iv: pemulihan lama(dipercepat dg flumazenil), amnesia anterograd

Midazolam diberi kan 15-60 menit sebelum induksi anestesi umum utk efek amnesia

Kegunaan dalam anestesi: pramedikasi, sedasi intraoperatif, balanced anesthesia

Anestesi Analgesik Opioid Morfin iv 1-3 mg/kg Fentanil 50-100 ug/kg Digunakan utk keadaan sirkulasi minimum , ex: operasi

jantung

Propofol Onset cepat, kerja cepat (pulih cepat). ES pascaoperasi lebih baik , tidak muntah PK sebagai induksi dan pemeliharaan anestesi Pada anak: asidosis parah dalam keadaan infeksi sal, nafas

dan cacat neurologis Es: depresi pernafasan, sakit saat penyuntikan

Ketamin Efek amnesia, analgesi, tanpa hilang kesadaran penuh Sangat lipofilik ES: efek thd jantung (pada awak injeksi) , fenomena pemunculan (mimpi serasa nyata) pencegahan dg diazepam 5 menit sebelum induksi

Etomidat Efek samping depresi miokardiak dan pernafasan << Kerja cepat, pulih mulai 3-5 menit setelah induksi Tidak ada efek analgesi ES; mual muntah, sakit injeksi, infus menyebabkan

hipotensi

The end

Finally :D selamat belajar buat UAS