amyotrophic lateral sclerosis 1

7/27/2019 Amyotrophic Lateral Sclerosis 1

1/17

BAB I

PENDAHULUAN

Amyotrophic lateral sclerosis

(ALS) adalah penyakit saraf yang serius yang menyebabkan kelemahan otot, kecacatan,

dan akhirnya mati. ALS sering disebut juga penyakit Lou Gehrig, setelah pemain bisbol terkenal

yang meninggal karena penyakit tersebut pada tahun 1941. Genetik berperan dalam penyakit

ini, terjadi sekitar pada 5 10 % dari kasus. Tetapi dalam kebanyakan kasus, belum diketahui

mengapa ALS terjadi hanya pada beberapa orang saja.

ALS biasanya dimulai dengan kelemahan pada otot tangan atau kaki, atau bicara menjadi

pelo. Akhirnya, ALS mempengaruhi kemampuan seseorang untuk mengontrol otot-otot yang

diperlukan untuk bergerak, berbicara, makan dan bernapas. ALS adalah gangguan neurologis

yang mempengaruhi motor neuron di otak dan sumsum tulang belakang. Hal ini ditandai dengan

penumpukan neurofilamen dan serat saraf sakit yang mengakibatkan hilangnya kontrol otot

sukarela individu. Seperti motor neuron mati,otot-otot melemah dan atrofi. Gejala awal ALS

bervariasi dengan masing-masing individu tetapi mungkin termasuk penurunan daya tahan tubuh

yang signifikan,kekakuan dan kejanggalan, kelemahan otot, bicara meracau, dan kesulitan

menelan. Manifestasi lainnya termasuk tersandung, penurunan pegangan, kelelahan abnormal

pada lengan dan/atau kaki, kram otot dan berkedut dan berlebihan tertawa atau menangis. Bentuk

progesifitas lanjut, pasien secara bertahap kehilangan penggunaan tangan mereka, lengan, kaki,

dan otot leher, akhirnya menjadi lumpuh. Pidato atau menelan bisa hilang atau paling tidak sulit.

Namun, kemampuan berpikir, kandung kemih, usus, dan fungsi seksual, dan indra (penglihatan,

pendengaran, penciuman,perasa, dan sentuhan) tidak terpengaruh.

Durasi penyakit ini berdasarkan dari awal terdiagnosis sampai meninggaldiperkirakan

sekitar 34 tahun, dengan perkiraan 10% pasien dapat bertahan rata-rata 10 tahun. Pada onset

yang lebih tua dan disertai bulbar atau diikuti dengan gangguan pernafasan berat memiliki

prognosis yang buruk.i


2/17

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

ANATOMI & FISIOLOGI

UMN memiliki badan sel pada lapisan V dari motor korteks primer (girus presentral, atau

Broadmanns area 4) dan dalam premotor dan supplemental motor cortex (area 6). Akson dari

UMN turun melalui subkortikal substansia putih dan ekstrimitas posterior dari kapsula interna.

Akson dari piramidal atau system kortikospinal turun melalui batang otak pada pedunkulus

serebral dari otak tengah, basis pontis, dan piramida medularis. Pada pertemuan cervico

medularis, kebanyakan akson pyramidal berdekusasio kearah kontralateral jaras kortikospinal

dari lateral saraf tulang belakang, namun pada 10 30 % kejadian tetap berjalan ipsilateral pada

anterior saraf tulang belakang. Neuron pyramidal membuat koneksi monosinaptik langsung

dengan LMN. Mereka menginervasi LMN dari otot tangan dan gerakan halus. Neuron

kortikobulbar mirip dengan neuron kortikospinal, namun menginervasi motornucleus batangotak.

Bulbospinal UMN mempengaruhi kekuatan dan tonus, tetapi bukan bagian darisystem

pyramidal. Jalur menurun ventromedial bulbospinal yang berasal dari tektum otak tengah (jalur

tektospinal), nucleus vestibuler (jalur vestibulospinal), dan formasi reticular (jalur

reticulospinal). Jalur-jalur ini mempengaruhi otot axial dan proximal dan terlibat dalam

mempertahankan postur dan integrasi gerakan dari ekstrimitas dan tubuh. Jalur menurun

ventrolateral bulbospinal, yang berasal dari nukleus merah (jalur rubrospinal), memfasilitasi otot

ekstrimitas bagian distal. Sistem bulbospinal kadang-kadang mengarah menjadi sistem

ekstrapiramidal UMN.


3/17

Gambar 1. Jalur neuroanatomik yang terlibat dalam ALS. ALS mempengaruhi UMN,LMN, dan

otot skeletal (bulbar dan ekstrimitas) yang diinervasi oleh LMN.ii

DEFINISI

Amyotrophic mengacu pada atrofi otot, kelemahan dan fasikulasi yang menunjukan

penyakit LMN. Lateral Sclerosis mengacu pada kekerasan terhadap palpasi dari kolom lateral

medulla spinalis dalam contoh otopsi, dimana gliosis diikutidengan degenerasi dari jaras

kortikospinal.

Ciri patologis dari penyakit motor neuron dengan kematian dari LMN (terdiridari sel

anterior horn pada saraf tulang belakang dan homolog batang otak yangmenginervasi otot

bulbar) dan UMN atau jaras kortikospinal (yang berasal dari lapisankelima motor korteks dan

turun melalui jaras pyramidal untuk bersinaps dengan LMN,baik secara langsung atau melalui

interneuron).


4/17

EPIDEMIOLOGI

Insiden ALS bervariasi antara 0.6 2.4 per 100.000 populasi. Onset puncak terjadinya ALS

antara 65- 75 tahun, dengan umur rata-rata 58 tahun. Sangat jarangALS dapat terdiagnosa pada

onset dibawah 20 tahun. Laki-laki terserang penyakit inilebih banyak dari wanita, dengan

rasio 2:1. Kecuali pada penderita dengan bulbar onset,dilaporkan lebih sering pada wanita.iii

ETIOLOGI

Genetik:

a. Familial Motor Neuron Diseasesb. Mutasi pada gen pengkode Superoxide Dismutase 1 (SOD1).c. Dementiad. Parkinson

Environmental:

a. Intoksikasi timahb. Infeksi virus.

PATOFISIOLOGI

Meskipun jalur molekul yang tepat yang dapat menyebabkan kematian neuronmotor

dalam ALS masih belum dapat diketahui iv, mekanisme utama yang mungkin seperti, efek toksik

dari mutasi SOD1, abnormal agregasi protein, disorganisasi dari filament intermediate, dan

glutamate-mediated excititixicity dan berbagai abnormalitaslain pada regulasi kalsium

intraseluler dalam proses yang dapat melibatkan mitokondrial abnormalitas dan apoptosis.

SOD1-Induced Toxicity

ALS sporadis dan familial secara klinis dan patologis serupa, sehingga ada kemungkinan

memiliki patogenesis yang sama. Walau pun hanya 2 % pasien penderita ALS memiliki mutasi

pada SOD1, penemuan mutasi ini merupakan hal penting pada penelitian ALS karena

memungkinkan penelitian berbasis molekular dalam pathogenesis ALS. SOD1, adalah enzim

yang memerlukan tembaga, mengkatalisasi konversi radikal superoksida yang bersifat toksik

menjadi hidrogen peroksida dan oksigen. Atom tembaga memediasi proses katalisis yang terjadi.

SOD1 juga memiliki kemampuan pro-oksidasi, termasuk peroksidasi, pembentukan hidroksilradikal, dan nitrasi tirosin. Mutasi pada SOD1 yang mengganggu fungsi

antioksidan menyebabkan akumulasi superoksida yang bersifat toksik. Hipotesis penurunan

fungsi sebagai penyebab penyakit ternyata tidak terbukti karena ekspresi berlebihan dari SOD1

yang termutasi (di mana alanin mensubstitusi glisin pada posisi 93 SOD1[G93A]) menyebabkan

penyakit pada saraf motorik walaupun adanya peningkatan aktivitas SOD1.v Oleh karena itu,


5/17

mutasi SOD1 menyebabkan penyakit dengan toksisitas yang mengganggu fungsi, bukan karena

penurunan aktivitas SOD1.

Peroxynitrite and Zinc

Menurut teori gain-of-function, mutasi pada SOD1 mengubah enzim sehinggameningkatkan reaktivitas dengan substrat abnormal. Sebagai contoh, nitrasi tirosin yang

abnormal dapat merusak protein jika peroksinitrit radikal digunakan sebagai substrat SOD1.64

Kadar free nitrotirosin pada spinal korda meningkat pada pasien dengan ALS baik sporadis mau

pun familial. Mutasi SOD1 dapat menyebabkan kerusakan oksidatif dengan mengganggu

kemampuan enzim untuk mengikat seng (zinc).vi Dengan kurangnya seng, SOD1 menjadi

kurang efisien dalam superoksida, dantingkat nitrasi tirosin meningkat. Mutasi SOD1 juga

menurunkan afinitas enzim dengan seng, sehingga protein bermutasi dan mengasumsikan

kekurangan seng menjadi toksik.Ada juga teori yang menyatakan pasien dengan ALS sporadis,

SOD1 yang normal mungkin dapat mengalami kekurangan seng menjadi toksik.

Copper and SOD1 Aggregates

SOD1 yang mengalami defisiensi seng tetap memerlukan tembaga walaupun aktivitasnya

abnormal. Dua chelator membuang temabaga dari SOD1 yang mengalami defisiensi seng tapi

tidak dari normal SOD1. Kedua chelator melindungi saraf motorik dari defisiensi seng SOD.vii

dan mungkin dapat bermanfaat dalam mengobati ALS.

Disorganization of Intermediate Filaments

Neurofilaments

Target SOD1 induce toxicity meliputi protein neurofilamen yang terdiri dari subunit

berat, medium dan ringan. Mereka memiliki peranan dalam transpor aksonal dan di dalam

menentukan bentuk sel dan kaliber akson. Akson berkaliber besar yang kaya dengan

neurofilamen sangat terpengaruh pada ALS, dan kadar neurofilamen mungkin penting pada

selective neuronal vulnerability . Abnormalitass padaneurofilamen dapat menyebabkan

degenerasi saraf.viii Keterlibatan langsungneurofilamen dalam patogenesis dipikirkan karena

penemuan bahwa ekspresi berlebihsubunit mutasi atau tipe liar yang menyebabkan disfungsi

saraf motorik dan degenerasiakson dan berakibat pada pembengkakan neurofilamen yang serupa

dengan yangdialami pasien ALS.

Calcium Homeostasis and Excitotoxicity

Calcium-Binding Proteins

ALS melibatkan kekacauan kalsium bebas intraseluler. Homeostasis kalsium abnormal

mengaktifkan berbagai peristiwa yang akhirnya memicu kematian sel. Pada pasien dengan ALS,

hambatan dari motor neuron tertentu (misalnya, neuron oculomotor) mungkin terkait dengan


6/17

kehadiran kalsium pengikat protein yangmelindungi terhadap efek racun dari level kalsium

intraseluler yang tinggi.ix

Glutamate Receptors and Transporters

Mekanisme cedera excitotoxic neuron melibatkan masuknya kalsium ekstraselulerberlebihan melalui aktivasi reseptor glutamat tidak seharusnya. Glutamat merupakan

neurotransmitter perangsang utama dalam sistem saraf pusat, bertindak melalui 2 kelas reseptor

G-protein coupled receptor, yang ketika diaktifkan, mengarah kepelepasan cadangan kalsium

intraseluler, dan saluran ion-gated glutamat, yang dibedakan oleh sensitivitas mereka untuk asam

N-metil-D-aspartat (NMDA). Saluran NMDA-reseptor adalah kalsium-permeabel, sedangkan

permeabilitas saluran non-NMDA receptor (diaktifkan oleh agonis selektif kainate dan-amino-3-

hydroxy-5-metil-4-isoxazole asam propionat [AMPA]) bervariasi dengan komposisi

subunit reseptor. Jika suatu subunit khusus (GluR2) hadir, saluran tersebut kedap kalsium.

Sebaliknya,reseptor AMPA yang GluR2 kurangnya adalah kalsium-permeabel. Kegiatan

subunit GluR2 tergantung pada editing pasca transkripsional GluR2 mRNA. Kerentananselektif neuron motor AMPA dapat dijelaskan baik oleh fakta bahwa ekspresi GluR2 di

neuronmotor biasanya lebih rendah daripada di neuron lain atau suatu penurunan dalam

pengeditan mRNA GluR2 pada pasien dengan ALS. Kemungkinan excitotoxicity glutamat pada

pasien dengan ALS diketahui dengan ditemukannya peningkatan kadar glutamat dalam CSS

pada pasien dengan ALS. Peningkatan glutamat bisa menjadi excitotoxic, dengan meningkatkan

kadar kalsium gratis melalui aktivasi langsung kalsium permeabel reseptor atau saluran kalsium.

Meningkatnya kadar glutamat dalam CSS juga dapat hasil dari transportasi glutamat gangguan

pada sistem saraf pusat. Kegiatan sinapsis glutamat biasanya diakhiri oleh reuptake

neurotransmitter oleh rangsang transporter asam amino (EAATs), biasanya protein EAAT1 dan

EAAT2 pada astrosit perisynaptic. Rothstein,x mengatakan bahwa hilangnya selektif EAAT2

pada pasien dengan ALS mengganggu transportasi glutamat. Kehilangan EAAT2 ini disebabkan

kelainan mRNA EAAT2.

Mutasi SOD1 juga dapat mempengaruhi tingkat kalsium intraselular melalui efek toksik

langsung pada mitokondria, yang penting untuk kalsium homeostasis. Beban metabolik yang

tinggi pada neuron motor dan ketergantungan akibat sel-sel pada fosforilasi oksidatif dapat

membuat mereka rentan terhadap hilangnya fungsi mitokondria.xi

Apoptosis

Banyaknya pemicu ALS dapat mengganggu beragam fungsi sel yang penting

untuk kelangsungan hidup neuron motor. Dalam SOD1-mediated ALS, kemungkinan besar

motor neuron mati akibat apoptosis.xii Walaupun apoptosis adalah peristiwa di akhirdegenerasi

neuron motor, penghambatan kematian sel terprogram mungkinmemperbaiki ALS. Beberapa

teori telah diusulkan untuk menjelaskan patogenesismolekul ALS. Kemungkinan bahwa lebih

dari satu mekanisme ini memberikankontribusi untuk ALS manusia.


7/17

Gambar 2. Patogenesis ALS

KLASIFIKASI

Klasifikasi idiopatik MND:

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) Primary lateral sclerosis (PLS) PLS melibatkan lateral kortikospinal. Progressive muscular atrophy (PMA) Gangguan primer pada segmen anterior

yaitu adanya destruksi sel. Bulbar

Pseudobulbar palsy- Spastik Progressive bulbar palsy- spastik and flaccid
http://en.wikipedia.org/wiki/Amyotrophic_lateral_sclerosishttp://en.wikipedia.org/wiki/Primary_lateral_sclerosishttp://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_muscular_atrophyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Pseudobulbar_palsyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_bulbar_palsyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_bulbar_palsyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Pseudobulbar_palsyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Progressive_muscular_atrophyhttp://en.wikipedia.org/wiki/Primary_lateral_sclerosishttp://en.wikipedia.org/wiki/Amyotrophic_lateral_sclerosis


8/17

Tabel 1.

Perbedaan gejala pada tiap-tiap tipe MND

* Bulbar region pada table diatas adalah mulut, wajah, dan tenggorokan

Sedangkan pada ALS sendiri terdapat 3 tipe:

A. Classic sporadic Acute

Poliomielitis Herpes zoster Coxsackie virus West nile virus

Chronic Upper and lower motor neurons

o Amyotropic lateral sclerosis Predominantly upper motor neurons

o Primary lateral sclerosis Predominantly lower motor neurons

o Progressive muscular atrophyo Progresif bulbar palsy

B. Familial

C. Mariana Island forms


9/17

GEJALA KLINIS

Disfungsi UMN/LMN: xiii

Kelemahan (klasik ALS kelemahan biasanya karena disfungsi atau kehilangan LMN).

Kram otot. Kesulitan berbicara dan mengunyah. Ketidakseimbangan.

Disfungsi UMN:

Spastisitas. Reflek tendon yang cepat atau menyebar abnormal. Adanya reflek patologis. Hilangnya ketangkasan dengan kekuatan normal.

Disfungsi LMN:

Fasikulasi. Atrofi. Foot drop Kesulitan bernafas.

Gejala emosional:

Tertawa dan menangis involunter. Depresi


10/17

DIAGNOSIS

1. Kriteria El EscorialBerdasarkan kriteria El Escorial, diagnosis ALS didasarkan dari:

Tabel 2. Kriteria El Escorial.vii

PRESENCE ABSENCE

Bukti adanya degenerasi LMN dari klinikal,

elektrofisiologik atau pemeriksaan

neuropatologik (biopsy otot).

Elektrofisiologik dan bukti patologik dari proses

penyakit lain yang mungkin menjelaskan gejala

dari degenerasi LMN atau UMN.

Bukti adanya degenerasi UMN dari pemeriksaan

klinis.

Bukti neuroimaging dari proses penyakit lain yang

mungkin menjelaskan gejala dan tanda

elektrofisiologik.

Penyebaran progresif dari gejala dan tanda dari

satu region ke region lainnya, sesuai dengan

anamnesis atau pemeriksaan.

Gambar 3. Revised El Escorial criteria diagnosis of ALS.xiv


11/17

Dapat juga menggunakan kriteria lain dari World Federation of Neurology (WFN) xv,

dimana harus terdapat:

Bukti adanya lesi UMN Bukti adanya lesi LMN Bukti adanya progresifitas

Dalam menggunakan kriteria WFN, ada 4 regio yang harus diketahui:

BulbarOtot wajah, mulut, tenggorokan. CervicalOtot belakang kepala, leher, bahu, pundak, ekstrimitas atas. ThoracicOtot dada dan abdomen, dan bagian tengah dari otot spinal. LumbosacralOtot belakang bagian pundak bawah, paha, dan ekstrimitas bawah.

Gambar 4. 4 Regio/level dari tubuh.

2. Electrodiagnostic studiesSemua pasien yang diduga ALS harus menjalani uji elektrodiagnostik, seperti

Nerveconduction studies dan Needle electromyography (EMG) untuk:

Memastikan keterlibatan dari LMN Mendeteksi kemungkinan penyakit LMN lainnya. Menyingkirkan penyebab neurologic lain yang mengenai saraf perifer, NMJ,atau

otot, yang dapat memimik dan membingungkan diagnosis ALS ( multifokal

neuropati dengan blok konduksi, chronic inflammatory

demyelinating polyneuropathy, MG ).


12/17

Untuk menegakkan diagnosis ALS menggunakan EMG harus ditemukan tipikal

disfungsiLMN pada setidaknya 2 dari 4 regio system saraf.

3.

Neuroimaging studies

Dilakukan MRI kepala/tulang belakang untuk menyingkirkan lesi structural dan

diagnosis lain pada pasien yang dicurigai ALS (tumor, spondylitis, siringomielia,

strokebilateral, dan MS).

4. Laboratory studiesPemeriksaan darah, urin, CSS untuk menyingkirkan diagnosis lain pada pasien diduga

ALS.

5. Biopsi ototTerutama dilakukan pada pasien dengan presentasi klinis yang tidak khas, terutama

dengan lesi UMN yang tidak jelas. Biosi digunakan untuk menyingkirkan adanya

miopati, seperti inclusion body myositis.


13/17

DIAGNOSIS BANDING

Tabel 3. Diagnosis banding dari ALS. xvi


14/17

KOMPLIKASI

Breathing problems

Pada ALS biasanya terjadi paralisis dari otot pernafasan. Pada ALS tahap lanjut,penderita dapat

ditrakeostomi. Kegagalan pernafasan terutama terjadi 3 sampai 5 tahun.

Eating problems

Saat otot untuk mengunyah sudah terkena, orang dengan ALS menjadi malnutrisi dan dehidrasi.

Dan juga beresiko tinggi akan terjadinya aspirasi makanan, air, atau saliva ke paru-paru, yang

akhirnya dapat menyebabkan pneumonia. Penggunaan NGT dapat mengurangi insiden terjadinya

pneumonia.

Dementia

Penderita ALS, beresiko tinggi untuk timbulnya dementia, hal ini masih belum terlalu dapat

dimengerti. Dementia yang sering pada ALS:

Frontotemporal dementia Alzheimer's disease

TATALAKSANA

Medikamentosa

a. Simptomatik Kram otot Konstipasi Fatigue Nyeri Depresi

b. Excitotoxicity Antagonis glutamate Karena pada ALS terdapat kelebihan glutamate, sehingga pengobatannya

menggunakan antagonis glutamate. Menurut penelitian penggunaan 100mg/hari

dapat meningkatkan survival, namun tidak berefek untuk meningkatkan kekuatan

otot.

c. Neuroinflamasi


15/17

Tabel 4. Obat yang digunakan pada ALS.xvii

Non medikamentosa

Physical therapy.Dilakukan untuk mempertahankan kekuatan otot dan ROM selama mungkin.

Speech therapy.Karena ALS mempengaruhi otot-otot yang Anda gunakan untuk berbicara,komunikasi

menjadi masalah karena penyakit berkembang. Seorang terapisbicara dapat membantu

mengajar teknik untuk membuat pidato Anda lebih jelasdipahami. Kemudian pada

penyakit ini, ahli terapi bicara dapat merekomendasikan perangkat seperti synthesizer

pidato dan komputer yangdapat membantu Anda berkomunikasi.


16/17

PROGNOSIS

ALS adalah penyakit fatal. Rata-rata kelangsungan hidup adalah 3 tahun sejak onset

klinis kelemahan. Namun, kelangsungan hidup lebih lama tidak langka. Sekitar 15% pasien

dengan ALS hidup 5 tahun setelah diagnosis, dan sekitar 5% bertahan selama lebih dari 10

tahun. Kelangsungan hidup jangka panjang dikaitkan dengan usia yang lebih muda saat onset,laki-laki, dan anggota tubuh daripada bulbar onset gejala. Laporan sembuh spontan langkah

tetapi ada.

DAFTAR PUSTAKA

1. Borasio GD, Miller RG, Clinical characteristics and management of ALS. SeminNeurol2001;21:155-66.

2. Belsh JM. Definition of terms, classification, and diagnostic criteria of ALS. In:Belsh JM,Schiffman PL, editors. Amyotrophic lateral sclerosis:diagnosis and

management for the clinician.Armonk (NY): Futura Publishing Company; 1996:27.

3. Murray B. Amyotropic lateral sclerosis. In: Katirji B, Kaminski HJ, Preston DC, et al,editors.Neuromuscular disorder in clinical practice. Boston:Butterworth-

Heinemann;2002:417-44.

4. Cleveland DW. From Charcot to SOD1: mechanisms of selective motor neuron deathin ALS.Neuron 1999;24:515-20.

5. Gurney ME, Pu H, Chiu AY, et al. Motor neuron degeneration in mice thet express ahuman, Znsuperoxide dismutase mutation. Science 1994;264:1772-5

6. Estevez AG, Crow JP, et al. Induction of nitric oxide-dependent apoptosis in motorneuron byzinz-deficient superoxide dismutation. Science 1999:286:2498-500.

7. Sommer B, Kohler M, et al. RNA editing in brain controls a determinant of ino flowglutamategated channels. Cell 1991;67:11-9

8. Julien JP, et al. Cytoskeletal abnormalities in amyotrophic lateral sclerosis:beneficialordetrimental effect? J Neurol Sci 2000;180:7-14.

9. Elliot JL, Snider WD. Parvalbumin is marker of ALS-resisitant motor neuron.Neuroreport 1995;6:449-52.

10.Rothstein JD. Excitotoxicity and neurodegeneration in ALS. Clinical Neuroscience1999;170:45-50.

11.Carriedo SG, Sensi SL, et al. AMPA exposure indecu mitochondrial calcium overload.JNeuroscience 2000:20:240-50


17/17

12.Martin LJ. Neuronal death in amyotrophic lateral sclerosis is apoptosis: possiblecontributionof a programmed cell death mechanism. J Neuropathol Exp Neurol

1999;58:459-71

13.Armon C. ALS 1996 and Beyond: New Hopes and Challenges. A manual for patients,families and friends. Fourth Edition. California: Published by the LLU Department of

Neurology, LomaLinda; 2007

14.Brooks BR, Miller RG, Swash M. El Escorial revisited: revisied criteria for diagnosisofamyitrophic lateral sclerosis. Airlie House Current Issues inALS Therapeutic Trials

Work - shopcontributor. World Federation of Neurology. Research Group on Motor

Neuron Diseases.Available

at www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htm.

15.Armon C.ALS 1996 and Beyond: New Hopes and Challenges. A manual for patients,families and friends. Fourth Edition. California: Published by the LLU Department of

Neurology, LomaLinda; 2007

16.Rowland LP. Hereditary and acquired motor neuron diseases. In: Rowland LP, ed.Merritts Book of Neurology. Baltimore, Md: Wiliams & Wilkins; 1995:742-749.

17.Bensimon G, Lacomblez L. Food and Drug Administration. NEJM Med 1994;330:585-91
http://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htmhttp://www.wfnals.org/guidelines/1998elescorial/elescorial1988.htm

amyotrophic lateral sclerosis 1

Documents