farmakologi obat kanker 2015

Kemoterapi

Kanker ◦adalah pembentukan jaringan baru

yang abnormal dan bersifat ganas (maligne).

◦Suatu kelompok sel dengan mendadak menjadi liar dan memperbanyak diri secara pesat dan terus menerus (proliferasi)

◦Suatu penyakit dengan ciri gangguan atau kegagalan mekanisme pengatur multiplikasi dan fungsi homeostasis laainnya pada organisme multiseluler

CANCER CELLS NORMAL CELLS

Loss of contact inhibitionIncrease in growth factor secretionIncrease in oncogene expressionLoss of tumor suppressor genesNeovascularization

Oncogene expression is rare

Intermittent or coordinatedgrowth factor secretion

Presence of tumor suppressor genes

Frequentmitoses

Nucleus

Blood vessel

Abnormalheterogeneous cells

Normalcell

Fewmitoses

Sel Kanker Vs Sel Normal

Sifat Sel KankerSifat umum dari kanker ialah sbb: Tumbuh dan berkembang dg

cepat bersifat invasif thd organ

sekitarnya bersifat metastatik memiliki heriditas bawaan yaitu

turunan sel kanker juga dpt menimbulkan kanker

Patogenesis kanker secara umum

PathogenesisTRANSFORMATION ANGIOGENESISMOTILITY & INVASION

Capillaries,Venules, Lymnphatics

ADHERENCE

ARREST INCAPILLARY BEDS EMBOLISM &

CIRCULATION

EXTRAVASATIONINTO ORGAN

PARENCHYMA RESPONSE TOMICROENVIRONMENT

TUMOR CELLPROLIFERATION

& ANGIOGENESIS

METASTASES

METASTASIS OFMETASTASES

TRANSPORT

Multicell aggregates(Lymphocyte, platelets)

TERAPI PADA KANKERI. Terapi lokal :

1. Operasi

2. Radiasi

II. Terapi sistemik.

1.antineoplastik kemoterapi

2.hormonal terapi

3.immunoterapi.

Bagaimana pengobatan kanker ?Prinsip pengobatan kanker :

,, menghilangkan kanker !,,

Modalitas pengobatan kanker :◦Tunggal : bedah, radiasi,

kemoterapi, hormon , bioterapi dll.◦Kombinasi : Bedah + kemoterapi;

Radiasi + kemoterapi; Bedah + radiasi

◦Segala cara ! Asal aman & rasional.

Apakah kemoterapi ?Kemoterapi = Pengobatan

kanker dengan zat atau obat berkhasiat membunuh sel kanker.

Obat disebut sitostatika=penghambat kerja sel yang sedang tumbuh.

Obat diberikan secara sistemik (ke seluruh sistem tubuh)

Kemoterapi + Terapi lain

Kemoterapi Adjuvantdiberikan sesudah operasi

Kemoterapi Neo adjuvantdiberikan sebelum operasi

Kemoterapi Paliatifmengurangi besar tumor yang menyebabkan nyeri atau sulit bernafas

Karena keterbatasan manfaat kemoterapi dikombinasi dengan pengobatan lain untuk mengambil manfaat maasing-masing :

Siklus sel

PILAHAN OBAT ANTIKANKERGOLONGAN SUB

GOLONGAN OBAT

Mustar Nitrogen

Mekloretamin Siklofosfamid Melfalan Mustar urasil

Derivat Etilenamin

Trietilenmelamin (TEM) Trietilentriofosformelamid (tio-TEPA)

Alkil Sulfonat Busulfan

I. Alkilator

Nitrosourea Karmustin (BCNU) Lomustin (CCNU) Semujstin (metal CCNU)

Analog Pirimidin 5-fluorourasil Sitarabin 6-Azauridin Floksuridin (FUDR)

Analog Purin 6-Merkaptopurin 6-Tioguanid (T6)

II. Anti Metabolit

Antagonis Folat Metotreksat Alkaloid Vinka Vinblastin (VLB)

Vinkristin (VCR) Antibiotik Daktinomisin

Mitomisin Antrasiklin: Daunorubisin Doksorubisin Mitramisin Bleomisin

III. Produk Alamiah

Enzim L-asparaginase

PILAHAN OBAT ANTIKANKER…GOLONGAN SUB

GOLONGAN OBAT

Hormon adreno-kortikosteroid

Prednison

Progestin Hidroksiprogesteron kaproat Hidroksiprogesteron asetat Magestreol asetat

Estrogen Dietilstilbestrol Etinil estradiol

IV. Hormon

Androgen Testosteron propionate Fluoksimesteron

Fosfor Natrium fosfat (P32) V. Isotop Radioaktif Iodium Natrium Iodida (I131) Substitusi urea Hidroksi urea VI. Lain-lain Derivat metilhidrazin

Prokarbazin

Contoh Sitostatika Fase spesifik

TARGETED THERAPY(Biologik-Terapi)

Transtuzumab (Herceptin)Rituximab (Mabthera)Imatinib (Gleevec)

Bevacizumab (Avastin)Cetuximab (Erbitux)

Gemtuzumab (Mylotarg)Erlotinib (Tarseva)

Nexafar (Sorafenib)

Kanker PayudaraLimfoma Nonhodgkin

Lekemia Granulositik Kronik,Gatrointestinal Stomal (GIST)Kanker KolonrektumKolon metastasis,

Kanker Kepala Leher ( KNF)AML (CD33)Kanker Paru,Kanker Kapala&Leher (KNF)

HCC, RCC

Jadwal –jumlah siklus- dosis dan Hasil Kemoterapi.

Penggunaan obat-obat kemoterapi :Kumpulan obat-obat sitostatika

disebut regimen kemoterapi.Regimen tunggal :

◦ Digunakan zaman dulu (sampai sekarang)◦ Khasiat kurang dibanding kombinasi◦ Efek samping ringan

Regimen kombinasi : ◦ Untuk meningkatkan khasiat◦ Mengurangi efek samping

Kombinasi KemoterapiSeleksi Obat pada regimen kombinasi

1. Masing-masing obat mempunyai aktivitas sebagai anti tumor pada single agent.

2. Masing-masing obat mempunyai mekanisme yang berbeda untuk mendapatkan efek additive atau synergistic pada tumor.

3. Mempunyai dosis toksisitas yang berbeda untuk mendapatkan efek terapeutik yang maksimal

4. Masing-masing obat harus digunakan pada dosis maksimal dan schedule yang tepat

5. Harus diberikan pada interval yang konsisten, untuk memberi waktu sel recovery

6. Masing-masing obat mempunyai pola resistensi yang berbeda untuk meminimalkan cross resistance

ONCOLOGYPrinciples of chemotherapy

INCREASED EFFICACY

Different mechanisms of action Compatible side effects Different mechanisms of resistance

ACTIVITY SAFETY

Aim of combination therapy

RegimenRegimen kemoterapi biasanya

dibuat dengan singkatan berdasarkan nama obat, kadang-kadang berdasarkan nama penemunya.

Regimen memuat jenis obat beserta dosis, waktu pemberian, jumlah siklus, jarak antar siklus

Contoh regimen kemoterapi:CHOP : digunakan pada limfoma

non HodgkinMACOP-B : untuk limfoma non

HodgkinFAC : pada kanker payudaraFUFA : pada kanker usus.Chlorambucil : pada kronik

limfositik leukemia

Contoh Regimen Kemoterapi

CAP(Cyclophosphamide,Doxorubicin <Adriamycin>, Cisplatin)Indikasi : Ca. Ovarium

Dosis :

Doxorubicin 50 mg/m2 IV pada hari 1

Cisplatin 50 mg/m2 IV pada hari 1

Cyclophosphamide 500 mg/m2 IV pada hari 1

Siklus setiap 21 hari selama 6 kali

DosisSebagian besar berdasarkan luas

permukaan tubuh (Body Surface Area)

Beberapa berdasarkan dosis tetap, BB, AUC, umur.

BSA : TB(cm)xBB(kg)3600

Dosis berdasarkan AUC =Target AUC x ( GFR + 25 )

Pemilihan regimen .Perlu dipilih regimen paling tepat

untuk memusnahkan kanker yang specifik.

Disebut regimen lini pertama/FIRST LINE KEMOTERAPI

Kadangkala disebut DRUG of CHOICE/obat terpilih.

Proses ini memerlukan penelitian uji klinik yang cermat dan diperlukan sampel yang banyak.

Cara pemberian kemoterapi.

Rute :◦ Umumnya diberikan melalui pembuluh darah vena.

Lain2 , oral , dibawah kulit (subcutan), dan intratekal. Waktu :

◦ Siklus 1minggu, 2minggu,3 minggu dan 4minggu◦ Jumlah siklus 4-6 siklus.

Dimana ◦ One day care /rawat singkat◦ Rumah sakit /rawat inap.◦ Hospice

Pelaksanaan kemoterapi.1. Pertama kali kemoterapi harus diawasi, sampai semua

obat selesai tanpa ada efek samping cepat.

2. Lihat protokol, pakai alat pengaman, wanita hamil dilarang, siapkan alat yang diperlukan termasuk emergensi bag.

3. Awasi extravasasi dan atasi bila ada

4. Awasi reaksi anfilaksis, allergi

Kenapa siklus ? tidak sekaligus ?

Siklus 1 2 3 4 5 6 7

Tumor mengecil

Sel normal

Siklus panjang, Tumor membesar

Siklus kemoterapi

Akibat kemoterapi :Ringan - berat , tergantung dosis

dan regimenKarena diberikan sistemik, semua

sel sedang tumbuh terkena .Sel kanker lebih banyak terkena

akibatnyaSel sistem tubuh terkena (seperti

dalam gambar):

ONCOLOGYPrinciples of chemotherapy

Mucositis

Nausea/vomitingDiarrheaCystitisSterilityMyalgiaNeuropathy

Alopecia

Pulmonary fibrosis

Cardiotoxicity

Local reaction

Renal failure

Myelosuppression

Phlebitis

Side effects of chemotherapy

Efek samping kemoterapi.

1. Cepat (acut)

2. Segera (subacut)

3. Lambat(chronic)

4. Sangat Lambat(late effect)

Onset dari efek samping kemoterapi bervariasi :

Immediate : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa jam sampai beberapa hari setelah kemoterapi.

Contoh : Nausea/Vomiting, local tissue necrosis, Phlebitis, Hyperuricemia, Skin rash, anaphylaxis, demam&menggigil (bleomycin), hypotension (etoposide), hypertension (Procarbazine).

Early : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa hari sampai beberapa minggu setelah kemoterapi.

Contoh : Leukopenia, Thrombocytopenia, Alopecia, Stomatitis, Diarrhea, Hypercalcemia (esterogen), Hypomagnesemia (cisplatin), DIC (asparaginase), Hyperglycemia (corticosterid), ototoxicity (cisplatin), Conjungtivitis (Methotrexate, Ara-C)

Delayed : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa minggu sampai beberapa bulan setelah kemoterapi.

Contoh :

Anemia, Aspermia, Hepatocellular damage, Hyperpigmentation, pulmonary fibrosis.

Peripheral neuropathy (vincristine), Cardiac necrosis (cyclophosphamide), Cholestatic jaundice (6-MP)

Late : Efek samping yang terjadi dalam waktu beberapa bulan sampai beberapa tahun setelah kemoterapi.

Contoh :

Sterility, Premature menopause, Acute leukemia, Lymphoma, solid tumor.

Hepatic cirrhosis (Mtx.), Osteoporosis (Corticosteroid), Cataracts(busulfan)

Neurological Side-effect :

Vincristine : Peripheral neuropathy, seizure, nerve paresis

Vinblastine : Peripheral neuropathy, seizure, nerve paresis

Cisplatin : Tinnitus, deafness, peripheral neuropathy

Asparaginase : Lethargy, confusion

Cyclophosphamide : drowsiness, lethargy

Methotrexate : Fits, encephalopathy

Taxan

Pulmonary Toxicity :Bleomycin

Fatal toxicity 1-2 %.

Risk Factor : Age > 70, concomitant radiotherapy, concurrent cyclophosphamide, previous exposure to Bleomycin.

S/S : Dry cough, Dyspnea, tachypnea, fever, Cyanosis.

Outcome : with minimal changes, may recover if drug discontinue

Death occurs if hypoxemia present.

Mitomycin C

Incidence 2.8-12%

Risk Factor : Previously mitomycin therapy.

S/S : Progressive dyspnea, nonproductive cough, chest pain

Outcome : 40% die of progressive pulmonary insufficiency. 60% recover after stopping mitomycin.

Nephro Toxicity :

Methotrexate : Monitor serum level untuk menentukan leucovorin rescue. Dosis jika Creatinine Clearance < 60 ml/min

Cyclophosphamide : Creatinine clearance < 25 ml/min dosis 50%

Cisplatin : Creatinine clearance < 50 ml/min dosis 50%

Carboplatin : CrCl 41-49 ml/min : dosis 250 mg/m2

CrCl 16-40 ml/min : dosis 200 mg /m2

CrCl < 15 ml/min : sebaiknya tidak diberikan

Bleomycin : CrCl < 25 ml/min dosis 50% - 75%

Etoposide : CrCl < 20 ml/min diberikan 75% dari dosis standar

Hepatotoxicity :

Manifestasi Hepatotoksik :

Me enzym liver : asparaginase, carmustine, cytarabine, dacarbazine, mercaptopurine, methotrexate, mitomycin.

Jaundice : Azathioprine, Busulfan, Mercaptopurine

Hepatic Fibrosis : Azathioprine, Cyclophosphamide

Necrosis Hepar : Asparaginase, azathioprine, Cyclophosphamide, Methotrexate.

Bilirubin > 5 hentikan penggunaan : 5-Fu, Cyclophosphamide, Methotrexate, daunorubicin, adriamycin, vinblastine, vincristine.

SGOT >180 : Cyclophosphamide, Methotrexate 75% dosis, Daunorubicin 50% dosis, Doxorubicin 25% dosis, Vincristine dan vinblastine hentikan penggunaannya.

Nausea dan VomitingNausea dan vomiting adalah efek samping yang banyak terjadi pada kemoterapi. Dapat diminimalkan dengan penanganan yang tepat.

Selain efek samping kemoterapi N/V pada pasien kanker disebabkan oleh : Hypercalcemia, bowel obstruction, liver metastasis, hypomagnesemia, radiasi.

Untuk memilih regimen antiemetik yang tepat :

- Penyebab N/V

- Regimen kemoterapi

- Kondisi pasien

Antiemetik untuk sitostatik yang potensial menyebabkan emesis harus diberikan secara profilaksis.

Emetogenic Potential Chemotx

CisplatinDacarbazineDaunorubicinDoxorubicin

(moderate to high dose)

Cyclophosphamide (high dose)

Mitomycin-CDoxorubicin (low

dose)CyatarabineMethotrexate (high

dose)CarboplatinMitoxantrone Ifosfamide

High Emetogenic Moderate Emetogenic

Kardiotoksisitas. Pada antracyclin paling sering,

obat lain juga bisa al.cisplatin, Cyclophosphamide,dll

Akut : aritmia, perubahan EKG Kronik : kardiomiopati Late : CHF

dermatotoxicityVesikan: vincristin, antracyclinHandfoot syndrome: 5 FU,

XellodaRash :BCNU,Gemzar,procarbazin

ePhotosensitive :DTIC,mitomycinKuku berubah:cyclof, doxo,FUHiperpigmentasi: doxo,5FU,

Gastrointestinal

Mucositis: doxorubicine,mtx, bleomycin,5 FU

Diare:5-fu, Cpt 11, mtx.,ara-c. Konstipasi: kadang kala bukan

diare tetapi konstipasi

Mucositis :Senyawa chemotherapy yang sering menyebabkan mucositis :

Methotrexate : efek pada infus yang lama, penurunan fungsi ginjal , dan radiasi.

5-Fu : efek pada dosis tinggi, frekwensi, arterial infusion.

Actinomycin-D : sangat sering menyebabkan mucositis terutama jika bersamaan dengan radiasi.

Doxorubicin : efek pada liver disease, dan radiasi

Bleomycin : mucositis hebat + ulcerative

Mielosupresi

Hampir semua senyawa sitotoksik bersifat mielosupresif.

Titik nadir hari ke 8-16.

Leukopenia/Neutropenia : Risiko tinggi infeksi

Anemia : Fatique, lemas, oksigen

Trombisitopenia : Risiko tinggi perdarahan

Infeksi pada pasien kanker :Aggressive chemotherapy terutama pada kasus – kasus

hematology cancer menyebabkan neutropenia.Komponen sel darah putih (WBC) terutama Neutrophil

jumlahnya berkurang.Pada Absolute Neutrophil Count (ANC ) < 0.5 x 109/L

pasien berresiko tinggi terkena infeksi.Pada beberapa penelitian menunjukkan infeksi adalah

penyebab kematian pada sebagian besar kasus ALL dan sebagian dari kasus Lymphoma.

Empirical therapy antibiotik dapat mengurangi resiko tersebut.

Demam (Febrile)

Demam dapat disebabkan oleh obat chemotherapy, blood transfusion, Infeksi, atau sel kanker (pada leukemia).

Pada umumnya yang sering terjadi dan berbahaya adalah Infeksi.

Senyawa chemotherapy yang menyebabkan demam :

Doxorubicin, L-Asparaginase, Azathioprine, Bleomycin, Cyclophosphamide, Ara-C, Dacarbazine, Dactinomycin, 6-MP, Methotrexate, Vincristine, Vinblastine.

Jika suhu tubuh >38.5oC dan jumlah neutrophil dibawah 1000, empirik AB harus dilakukan.

Infeksi dapat disebabkan oleh bakteri gram positif dan gram negatif.