aspek farmakologi obat antihipertensi

BAGIAN FARMAKOLOGI DAN TERAPI

UNIVERSITAS ISLAM SUMATERA UTARA

2012

ASPEK FARMAKOLOGI OBAT ANTIHIPERTENSI

PENGATURAN TEKANAN DARAH

BP = CO x PVR

ORGAN YANG BERPERAN :- JANTUNG

- PEMBULUH DARAH- GINJAL

REFLEKS BARORESEPTORRENIN ANGIOTENSINENDOTEL VASKULER

TUJUAN DAN STRATEGI PENGOBATAN

MENURUNKAN MORTALITAS DAN MORBIDITAS KARDIOVASKULER

• TERAPI NON FARMAKOLOGIS• TERAPI FARMAKOLOGIS

OBAT ANTI HIPERTENSI

1. DIURETIK2. ANGIOTENSIN-CONVERTING ENZYM INHIBITOR 3. ANGIOTENSIN RECEPTOR BLOCKER4. PENGHAMBAT ADRENERGIK5. VASODILATOR6. CALCIUM ANTAGONIS

Faktor sosial ekonomiProfil faktor resiko kardiovaskularAda tidaknya kerusakan organ targetAda tidaknya penyakit penyertaVariasi individu (respon thd obat)Kemungkinan interaksi obat

Pemilihan obat tergantung pada:

DIURETIK

Diuretik menghasilkan peningkatan aliran urin (diuresis) dengan menghambat reabsorpsi natrium dan air dari tubulus ginjal.

Kebanyakan reabsorpsi natrium dan air terjadi di sepanjang segmen-segmen tubulus ginjal (proksimal, ansa Henle (ansa desending dan ansa asending), dan distal, Diuretik dapat mempengaruhi satu atau lebih segmen tubulus ginjal

DIURETIK

Diuretik menurunkan tekanan darah dengan menurunkan volume darah dan COP

Diuretik efektif menurunkan tekanan darah sampai 10-15 mmHgPada hipertensi yang lebih berat, digunakan kombinasi

diuretik dengan vasodilator dan simpatoplegik untuk mengontrol kecendrungan retensi natrium

Dapat dikombinasikan dengan obat antihipertensi lainnya ok dapat meningkatkan aktivitas dan mengurangi efek retensi cairan obat antihipertensi lainnya

Diuretik yang digunakan sebagi obat anti hipertensi adalah: Golongan Thiazide, Loop Diuretik, Diuretik Hemat Kalium

Diuretik

Farmakodinamik menghambat reabsorpsi NaCl di tubulus convulated distal dengan memblok Na+ dan Cl+ transpotter sehingga ekskresi Na+ dan Cl+ ↑

Hidroklorotiazid prototypeFarmakokinetika : - Diberikan per oral - Waktu paruh yg berbeda pada masing golongan t ½ HCT : 10-12 jam

- ES: ketidakseimbangan elektrolit (hipokalemi, hipomagnesemia, hiperkalsemia, hipokloremia, hiperuresemia, hiperglikemia, kolesterol , lipoprotein , TG - IO: digoksin keracunan digitalis, me kerja litium - Kontraindikasi: gagal ginjal

Golongan Thiazide

Bekerja di ansa henle asenden bagian epitel tebal dengan cara menghambat kotransport Na+ , K+ , Cl- dan menghambat resorpsi air dan elektrolit

Jarang digunakan sebagi antihipertensi kecuali pada ggn fungsi ginjal atau gagal jantung

Farmakokinetik : - Cepat diabsorpsi - T1/2 pendek : 4-6 jam

- Efek Samping: ketidakseimbangan elektrolit, hipotensi orthostatik - Contoh: asam etakrinat (Edecrin), furosemide (Lasix), Bumetanid (Bumex

Loop Diuretics

Mengurangi atau menghambat pertukaran Na-K pada tubuli distal dengan mengurangi permeabilitas membran

Diuresis ringan efek hilangnya ion-ion NaBiasanya digunakan bersama tiazid untuk

mengurangi ESES: hiperkalemiaCth :Amilorid, Triamteren, Spironolakton

(Antagonis aldosteron)

14

DIURETIK HEMAT KALIUM

ACE INHIBITOR

PENGHAMBAT ADRENERGIK

β BLOKER

Berbagai mekanisme kerja β bloker sebagai antihipertensi :

1. Dihubungkan dengan reseptor β1

2. Penurunan frekuensi denyut jantung dan kontraktilitas sehingga menurunkan CO

3. Hambatan sekresi renin → penurunan sekresi angiotensinogen II

4. Mempengaruhi sistem saraf simpatis

Mekanisme kerja:

Efektivitas antihipertensi berbagai β bloker

tidak berbeda satu dgn yg lainya, ada atau

tidaknya kardioselektifitas, aktivitas

simpatomometik (ISA), ataupun aktivitas

stabilisasi membran

Pemilihan obat ini tergantung pada kondisi

patologik pasien

Penggunaan klinis β bloker

α BLOKER

Hanya α 1bloker yang efektif digunakan

sebagai antihipertensi

Hambatan pada reseptor α 1 vasodilatasi di

arteriol dan venula resistensi perifer me,

COP

Efek positif terhadap lipid profile

LDL,trigliserida , HDL ↑ dan mengurangi

resistensi insulin

Contoh: Prazosin, Terazosin dan Doxazosin

Mekanisme antihipertensi

Diabsorpsi dengan baik pada pemberian peroral

Metabolisme di hati

Berbeda dalam hal waktu paruh: Prazosin 2-3 jam, Terazosin

12 jam, Doxazosin 20-22 jam

Konsentrasi plasma meningkat pada pasien gagal jantung

kongestif, karena penurunan metabolisme lintas pertama.

ES : Hipotensi postural pusing, palpitasi, sakit kepala, dan

lesu.

Terapi hendaknya diawali dengan dosis rendah dan diberikan

sebelum tidur mencegah hipotensi postural dan sinkope. Dan

peningkatan dosis harus dilakukan dengan hati-hati

25

Farmakokinetika

ADRENOLITIK SENTRAL

Dengan menurunkan simpatis outflow di

susunan saraf pusat dan mempertahankan

kontrol baroreseptor

Paling sering digunakan adalah Metildopa

dan Klonidin

Mekanisme kerja

Mekanisme kerja: Menggantikan kedudukan

DOPA dalam sintesis katekolamin

Efek antihipertensinya disebabkan oleh

karena stimulasi reseptor α2 di sentral

Menurunkan resistensi vaskular tanpa

banyak mempengaruhi frekwensi dan curah

jantung

METILDOPA

PHENYLALANINE

TYROSINE

DOPA

DOPAMINE

NORADRENALINE

ADRENALINE

TYROSINE

METHYLDOPA

METHYLDOPAMINE

METHYLNORADRENALINE

METHYLDOPA

PENGHAMBAT SINTESA NA

Absorpsi melalui saluran cernaMengalami metabolisme lintas pertama yang

ekstensif bioavailabilitasnya menjadi rendah rata-rata 25%

Sekitar 2/3 obat yang dapat mencapai sirkulasi sistemik dibersihkan oleh ginjal.

t1/2 eleminasi terminal sekitar 2 jam.

Bisa memasuki otak melalui molekul aktif pembawa asam-asam amino aromatik

30

Farmakokinetika Metildopa

Dosis terapi lazim 1-2gr/hari dengan dosis terbagi dapat menurunkan TD secara memuaskan. Pada banyak pasien dosis sekali sehari cukup efektif

Peningkatan dosis tidak memperbesar efek

Dosis oral menghasilkan efek antihipertensi maksimal dalam 4-6jam, dan dapat bertahan sampai 24 jam tergantung pada akumulasi metabolit metilnorepineprin α.

31

Dosis Metildopa

Sedasi pada awal pengobatan.Pada terapi jangka panjang : kelelahan mental

persisten dan hambatan konsentrasi.Mimpi burukDepresi mentalVertigo Munculnya tanda-tanda ekstrapiramidalLaktasi baik pada wanita juga priaPerkembangan test Coombs positif.Efek samping menghilang dengan penghentian obat.

32

Toksisitas Metildopa

Mekanisme kerja: terutama bekerja pada

reseptor α2

di sentral dengan

menurunkan

simpatis outflow

Efek antihipertensi terjadi oleh karena pe

resistensi perifer dan curah jantung

Pe tonus simpatis menyebabkan penurunan

kontraktilitas miokard dan frekuensi jantung

KLONIDIN

Diabsorpsi cepat secara oral,bioavailabilitasnya mencapai 95%

t1/2 6-13 jam½ dari obat dieleminasi dalam bentuk tidak berubah di

dalam urine.Larut dalam lemak dapat memasuki otak dengan

cepat.Dosis terapetik 0,2-1,2 mg/hari 2x sehariES: Mulut kering, sedasi, pusingPenghentian terapi setelah penggunaan dlm jangka

waktu lama khususnya dengan dosis tinggi (>1 mg/hari) dapat menyebabkan krisis hipertensi penghentian dilakukan bertahap disertai pemberian obat pengganti. 34

Farmakokinetika dan dosis

Cara kerja : menyekat kemampuan vesikel transmiter aminergik untuk mengambil dan menyimpan amin-biogenik, dengan mempengaruhi Vesicular membrane associated transpotter (VMAT)

Efek terjadi diseluruh tubuh deplesi norepineprin,dopamin dan serotonin pada saraf pusat dan perifer.

Mudah memasuki otak dan mendeplesi penyimpanan amine serebral sedasi, depresi dan gejala parkinsonisme.

35

RESERPIN

Absorpsi, metabolisme dan klirensnya belum

diketahui dengan jelas.

Obat menghilang dari sirkulasi dengan

cepat, tetapi efeknya bertahan lebih lama

akibat inaktivasi iirreversibel pada pada

pembawa di granula penyimpanan

katekolamin

Dosis harian < 1mg (tepatnya 0,25mg)

Diberikan oral dengan dosis tunggal. 36

Farmakokinetika dan dosis reserpine

Pada dosis rendah menyebabkan sedikit

hipotensi postural

Pada dosis tinggi menyebabkan sedasi,

kelesuan, mimpi buruk dan depresi mental

yang parah kadang juga terjadi pada dosis

rendah.

Sering menyebabkan diare ringan dan kram

pada saluran cerna

Meningkatkan sekresi asam lambung.37

Toksisitas reserpine

Menghambat pelepasan norepineprin dari ujung saraf simpatis

Ketika Guanetidine telah memasuki saraf, terkonsentrasi pada vesikel-vesikel transmiter, tempatnya menggantikan NE.

Obat yang menyekat ambilan katekolamin akan menyekat efek Guanetidine.

38

GUANETHIDINE

Bioavailabilitasnya bervariasi 3-50%50% diklirens oleh ginjalRetensi obat pada ujung-ujung saraf dan ambilan

ke tempat lain menyebabkan volume distribusi sangat besar

T1/2 lima hariDengan dosis tetap setiap hari efek

simpatopleginya bertahap (efek maksimal dalam 1-2mgg)

Dosis bervariasi pada setiap individu.Diawali dengan dosis rendah 10mg/hari satu x

sehari.Seyogyanya dosis tidak ditingkatkan kurang dari 2

mgg

39

Farmakokinetika dan dosis Guanethidine

Hipotensi postural simptomatis

Hipotensi yang terjadi setelah olah raga khususnya bila diberikan dalam dosis tinggi.

Terapi yang tidak bijaksana dapat menyebabkan penurunan aliran darah ke jantung dan otak bahkan dapat menyebabkan syok.

Ejakulasi retrograd pada pria

Diare akibat peningkatan motilitas saluran cerna.

40

Toksisitas Guanethidine

VASODILATOR

Me ↑ sintesis NO di dalam endotelium Hydralazine(arteri dilatasi), Nitroprusside (arteri & Veno dilatasi)

Hiperpolarisasi membran otot polos melalui pembukaan potasium chanel Minoxidil, Diazoxide arteri dilatasi > venodilatsi

Mekanisme kerja

Absorpsi baik dan cepatMetabolisme oleh hatiMetabolisme dgn cara asetilasi dipengaruhi

genetik asetilator cepat BA rendah efek antihipertensi kecil

BA rendah (rata-rata25%)T1/2 : 2-4jam tapi efek vaskular lbh panjangDosis: 40-200mg/ hari

43

Farmakokinetika Hydralazine

Sakit kepala MualAnoreksiaPalpitasiBerkeringatFlushingPada pasien dengan penyakit jantung iskemia,

refleks takikardi dan stimulasi simpatis dapat menyebabkan angina atau aritmia iskemik

Dengan dosis 400mg/hari atau lebih sindroma artralgia, mialgia, ruam pada kulit, demam yang menyerupai SLE 44

Toksisitas Hidralazine

• Mekanisme kerja: membuka kanal K pada membran otot polos oleh MINOXIDIL SULFATE

• Akibatnya menstabilkan membran pada potensial istirahat menyebabkan sedikit mungkin kontraksi.

• Efek anti hipertensinya sangat kuat• Efektif pada pasien dengan gagal ginjal dan

hipertensi parah yang tidak memberi respon hidralazine dengan baik.

45

MINOXIDIL

• Diabsorpsi dengan baik dari saluran cerna

• Dimetabolisme dengan cara konjugasi di hati

• Tidak terikat protein

• T1/2 rata-rata 4jam tapi efek antihipertensinya pada dosis tunggal bertahan lebih dari 24 jam.

• Hanya tersedia oral dengan dosis awal 5 atau 10 mg/hari dalam 2 dosis yang dapat ditingkatkan bertahap menjadi 40mg/hari

• Harus digunakan dalam kombinasi dengan penyakat β dan suatu diuretik loop.

46

FARMAKOKINETIKA MINOXIDIL

Merupakan vasodilator parenteral yang sangat kuat yang digunakan pada keadaan darurat.

Bekerja dengan cara melebarkan pembuluh darah arteri dan vena.

Menyebabkan penurunan tahanan vaskular perifer dan venous return

Efek diatas sebagai hasil aktivasi guanylyl cyclase baik dengan rilis NO atau dengan stimulasi langsung terhadap enzim.dengan hasil peningkatan cAMPintraseluler yang dapat merelaksasi otot polos vaskular.

47

NATRIUM NITROPUSSIDE

Nitroprusside merupakan besi kompleks, kelompok cyanide yang segera dimetabolisme dengan cara langsung diambil ke dalam eritrosit dengan pembebasan cyanide.

Selanjutnya cyanide dimetabolisme oleh enzim mitokondrial Rhodanase, dengan banruan donor sulfur, ke thiocyanate.

Thiocyanate didistribusikan ke dalam cairan ekstraseluler dan dieliminasi dengan lambat oleh ginjal.

48

Farmakokinetika, metabolisme dan dosis

Menurunkan TD secara cepat dan efeknya menghilang dalam 1-10menit setelah obat dihentikan.

Pemberian dengan cara infus IV.

Dosis mulai dari 0,5μg/kg/menit dan dapat dinaikan sampai 10μg/kg/menit.

Efikasi dan mula kerja cepat tekanan darah arteri harus dipantau terus-menerus.

49

Farmakokinetika, metabolisme dan dosis

Toksisitas paling serius akibat akumulasi cyanide asidosis metabolik, aritmia, hipotensi berlebihan kematian.

Dapat terjadi toksisitas setelah pemberian dosis rendah.

Pemberian profilaksis hydroxocobalamin dan natrium thiosulfate untuk mempercepat metabolisme cyanide membentuk cyanocobalamin yang tidak toksik.

Dapat terjadi akumulasi thiocyanate kelemahan, disorientasi, psikosis, spasme otot serta konvulsi.

50

Toksisitas

Vasodilator arteriol parenteral yang efektifMasa kerja relatif panjangDigunakan untuk kedaruratan hipertensiInjeksi diazoxide menyebabkan penurunan

tahanan vaskular sistemik dan tekanan darah rata-rata.

51

DIAZOXIDE

• Berikatan dengan albumin serum dan jaringan vaskular

• Tidak mengalami perubahan dalam metabolisme dan ekskresi

• T1/2: 24 jam• Menyebabkan retensi air dan garam• Digunakan untuk pengobatan hipoglikemia

pada insulinoma• Dosis: 300mg

52

FARMAKOKINETIKA

Hipotensi StrokeInfark miocardAngina Iskemia

53

EFEK SAMPING DIAZOXIDE

PENGHAMBAT KANAL KALSIUM

MEKANISME KERJA: menghambat aliran

masuk kalsium ke dalam sel-sel otot polos

arteri.

Menyebabkan dilatasi arteriol perifer

Efek: anti hipertensi, anti angina, anti

aritmia,

Co: VERAPAMIL

NIFEDIPIN55

PENGHAMBAT KANAL KALSIUM

Aktif secara oralEfek lintas pertama tinggiIkatan protein plasma tinggiMetabolisme ekstensif

56

Farmakokinetika Antagonis Kalsium

1. Otot polos: relaksasi otot polos vaskular,

bronkiolus, saluran cerna dan uterus.

2. Otot jantung: menurunkan kontraktilitas

3. Menyekat pelepasan insulin pada manusia

4. Mengurangi morbiditas yang menyertai

perdarahan subarakhnoid.

57

Farmakodinamika Antagonis Kalsium

Perluasan langsung dari efek teraupetiknyaDepresi jantung seriusHenti jantungBradikardiaPenyakatan atrioventrikulerGagal jantung kongestif

58

Efek samping Antagonis Kalsium

TERIMA KASIH