ASPEK FARMAKOLOGI

ANTIFUNGI

Rianto SetiabudyDepartmen FarmakologiFKUI

Dipresentasikan pada Kongres Nasional IKAFI XIII,

Yogyakarta, 29 Oktober 2010

Pernyataan konflik kepentingan

Rianto Setiabudy menerima speaker fee dari Astellas

Seluruh bahan presentasi ini disusun sendiri oleh penulis berdasarkan literatur yang dinilai obyektif oleh penulis

Pendahuluan

Angka kejadian infeksi jamur sistemik makin

meningkat dan 75% di antaranya disebabkan

kandidiasis (Wilson et al., 2002)

Faktor penyebab:

Populasi usia lanjut Populasi usia lanjut

Populasi pasien yang immunocompromised

Populasi penderita DM

Terapi dengan sitostatik

Terapi dengan antibiotika berspektrum luas

Transplantasi organ

Penggolongan obat untuk

infeksi jamur sistemik

1. Polien

2. Anti metabolit2. Anti metabolit

3. Triazol

4. Ekinokandin

GOLONGAN POLIEN (1)

Prototip : Amfoterisin B (Fungizone)

Sebelum era amfoterisin B (AmB) hampir

semua infeksi fungus diseminata dan meningitis

karena kriptokokus fatalkarena kriptokokus fatal

AmB berspektrum luas dan bersifat fungisidal

tapi toksik (nefrotoksik, demam, menggigil,

mual) dan hanya tersedia untuk pemberian IV

dan inhalasi

Sulit menembus sawar darah otak dan vitreous

body

GOLONGAN POLIEN (2)

Formulasi lipid: liposomal AmB (L-AMB,

Ambisome), amfoterisin B lipid kompleks (

(ABLC, Abelcet), Amfoterisin B colloidal

dispersion (ABCD, Amphotec) telah

dikembangkan untuk menurunkan dikembangkan untuk menurunkan

nefrotoksisitas AmB

Kerugian formulasi lipid: mahal

Jalur ekskresi AmB tidak diketahui pasti

AmB dulu merupakan obat lini pertama untuk

infeksi aspergilus yang invasif, namun telah

digantikan oleh vorikonazol

GOLONGAN POLIEN (2)

GOLONGAN POLIEN (3)

Walaupun nefrotoksik, kinetiknya praktis tidak dipengaruhi fungsi ginjal tidak perlu pengurangan dosis pada gagal ginjal (Revankar & Graybill, 2003)

Uji klinik degnan desain RCT menunjukkan bahwa dibandingkan dengan AmB biasa, liposomal AmB > efektif untuk pengobatan histoplasmosis dan efek sampingya juga > sedikit

GOLONGAN ANTIMETABOLIT (1)

Flusitosin (Ancobon ) Dalam sel jamur diubah menjadi 5-FU

suatu analog nukleosid Resistensi timbul cepat bila digunakan Resistensi timbul cepat bila digunakan

sebagai obat tunggal Bioavailabilitasnya sangat baik dan

diperlukan pengurangan dosis pada gagal ginjal

GOLONGAN ANTIMETABOLIT (2)

Tidak digunakan sebagai monoterapi kombinasi dengan AmB atau flukonazol (Larsen, 1994)

Penggunaannya sekarang menurun Indikasi: Karena dapat menembus BBB dgn.

baik terapi untuk meningitis karenakriptokokus dan kandidiasis diseminata(dalam kombinasi dengan AmB)

Dosis: 150 mg/kgBB/hari dibagi dalam beberapa dosis

GOLONGAN ANTIMETABOLIT (3)

Flukonazol meningkatkan kadar fenitoin, glipizid, warfarin, rifabutin dan siklosporin

Efek toksik utama: mielospupresi, hepatotoksisitas, keluhan saluran cerna

GOLONGAN TRIAZOL (1)

Menghambat konversi lanosterol menjadi ergosterol akumulasi metilsterol yang toksik

Golongan obat ini menghambat beberapa enzym CYP450 manusia (3A4, 2C9, 2C19) enzym CYP450 manusia (3A4, 2C9, 2C19) masalah interaksi dengan banyak obat (statins, benzodiazepin, fenitoin, karbama-zepin, siklosporin, dll)

Embriotoksik dan teratogenik kontra-indikasi untuk wanita hamil dan menyusui

GOLONGAN TRIAZOL (2)Ketokonazol (Nizoral) Merupakan azol terkuno Spektrum antijamur luas, kecuali terhadap

aspergilus Absorpsinya buruk pada pH tinggi, penderita Absorpsinya buruk pada pH tinggi, penderita

aklorhidria, pemberian bersama antasid, PPI Efek samping ; iritasi saluran cerna,

ginekomastia, libido turun, azopermia, hepatotoksisitas

Menghambat metabolisme banyak obat lain yang dimetabolismevia sitokrom P450

GOLONGAN TRIAZOL (3)

Flukonazol (Diflucan) Merupakan triazol yang paling banyak

digunakan karena bioavailabilitas dan tolerabilitasnya yang baik

Dosis tunggal sekali sehari (oral atau IV) Dosis tunggal sekali sehari (oral atau IV) Ikatan dengan protein hanya 10% Penetrasi ke jaringan dan CSF sangat baik Indikasi: meningitis kr. kriptokokus,

kandidemia, kandidiasis diseminata, kandidiasis esofagus, kandidiasis vaginal

GOLONGAN TRIAZOL (4)Itrakonazol (Sporanox) Membutuhkan pH rendah dan makanan

berlemak untuk mekan absorpsinya Itrakonazol meningkatkan kadar obat 2 lain

dalam darah mis astemizol, siklosporin, dalam darah mis astemizol, siklosporin, digoksin, lovastatin, takrolimus, terfenadin, triazolam

Tersedia dalam bentuk oral (dulu ada IV) Indikasi parakoksidioidomikosis, histo-

plasmosis, aspergilosis (Negroni et al, 1987; Sharkey et al, 1990)

GOLONGAN TRIAZOL (5) Untuk memperbaiki penyerapan itrakonazol,

dibuat suspensi oral dengan hidroksipropil - -siklodekstrin

Itrakonazol mempunyai ikatan protein yang tinggi sekalitinggi sekali

Efek samping : edema, hipertensi, hipokalemia (Sharkey et al, 1991)

Indikasi : Salvage therapy untuk aspergilosis invasif Histoplasmosis ringan dan sedang

GOLONGAN TRIAZOL (6)

Vorikonazol (Vfend) Tergolong triazol generasi ke-2 Spektrum luas Kadar obat dalam serum bervariasi luas,

salah satu penyebabnya ialah polimorfisme CYP2C19

Menghambat CYP3A4 Merupakan obat terpilih untuk aspergilosis

invasif (Herbrecht, 1977) Efek samping: gangguan penglihatan,

hepatotokisisitas

EKINOKANDIN (1)

Derivat: kaspofungin, anidulafungin, mikafungin

Menghambat -1,3-glucan-synthetase Semua harus diberikan IV Semua harus diberikan IV Bersifat fungisidal terhadap kandida tapi

fungistatik untuk aspergilus Kelebihan: berspektrum luas terhadap

semua spesies kandida dan toksisitasnya rendah

EKINOKANDIN (3)

Kaspofungin (Candidas) Studi dengan desain RCT menunjukkan

bahwa obat ini dalam pemberian 14 hari minimal sama efektif dengan AmB untuk minimal sama efektif dengan AmB untuk terapi esofagitis kandida (Villanueva et al, 2003)

Ditoleransi lebih baik dari AmB Efek samping: demam, flebitis, sakit kepala

EKINOKANDIN (2)

Mikafungin (Mycamine)

Bersifat fungisidal terhadap kandida dan

aspergilus

Diindikasikan untuk kandidemia, kandidiasis

diseminata, kandidiasis esofagus dan profilaksis diseminata, kandidiasis esofagus dan profilaksis

untuk pasien yang menerima transplan stem cell

Pengurangan dosis tidak diperlukan pada

insufisiensi ginjal , dan hanya diperlukan pada

gangguan fungsi hati berat

Tolerabilitas sangat baik dibandingkan dg. AmB

Menghambat lemah CYP3A4

EKINOKANDIN (4)

Anidulafungin (Ecalta) Tidak dimetabolisme di hati , tidak

dikeluarkan melalui urin Tidak berinteraksi dengan obat lain yang Tidak berinteraksi dengan obat lain yang

dimetabolisme oleh sitokrom P450 Tidak diperlukan pengurangan dosis pada

kasus dengan insufisiensi ginjal dan hati (Ostrosky-Zeichner, 2004)

Efektif untuk kandidiasis sistemik

Esophagitis candida

Aspergilosis paru

Histoplasmosis

Mikosis hati

Penutup (1)

Beberapa aspek yang harus diperhatikan dalam farmakoterapi infeksi jamur sistemik ialah:

1. Tercapainya kadar obat di tempat infeksi1. Tercapainya kadar obat di tempat infeksi2. Efek samping: mielosupresi, nefrotoksik,

hepatotoksik3. Penggunaan monoterapi atau kombinasi4. Kemungkinan interaksi dlm. metabolisme

obat

Penutup (2)

5. Pada pasien yang immunocompromised, farmakoterapi hanya mampu mengurangi komplikasi akibat infeksi jamur sistemik tapi tidak akan pernah akan dapat mengatasinya tidak akan pernah akan dapat mengatasinya secara tuntas

Terima Kasih