Obat-obat Adrenergik

Dr. dr. Mgs. Irsan Saleh, M.Biomed NEURON ADRENERGIK DAN KATEKOLAMIN

Serat-serat  pascaganglionik  sistem saraf  simpatis  terutama adalah  adrenergik, di  mana  pada  ujung  sarafnya   membebaskan transmiter  noradrenalin (= norepinefrin,  NE)  dan  mungkin  juga adrenalin (epinefrin, Epi). Sebagian kecil dari serat saraf pascaganglionik  yang  ke kelenjer keringat  dan  pembuluh  darah adalah kolinergik yang membebaskan ACh pada akhir sarafnya. Konsep  dari serat saraf adrenergik adalah  bahwa  impul-impul saraf menyebabkan depolarisasi  dan  peningkatan  permiabilitas terhadap   kalsium  yang masuk  ke  dalam sel  dan   meyebabkan pembebasan NE dan sedikit epinefrin dari terminal saraf.   NE,  Epi  dan dopamin secara kimia termasuk  golongan  senyawa katekolamin (katekol adalah gugusan 3,4-dihidroksibenzen).  Senyawa-senyawa ini  didistribusi-kan  ke semua jaringan dalam  sel  yang  disebut sel-sel  kromafin. Besarnya pernsentase berbagai  katekolamin  di dalam  sel kromafin tergantung pada lokasi dan speciesnya.  Dalam usus  dopamin terutama ditemukan dalam sel-sel  non-saraf. Dalam medula  adrenal ditemukan sedikit sekali dopamin, tetapi  banyak sekali adrenalin.  Pada organ-organ lain yang mungkin  juga  ada hubungannya  dengan serat saraf, terdapat dopamin  sebanyak  50% dari jumlah total katekolamin dan selebihnya adalah NE dan Epi. Dalam  otak dopamin terdapat terutama dalam  nukleus  kaudatus dan  mungkin berfungsi  sebagai transmiter  ditempat  ini.  Pada penderita  Parkinsonisme,  dalam neulkleus  kaudatusnya  terdapat kadar dopamin yang rendah sekali.

Katekolamin adalah amin simpatomimetik yang berisi gugusan 3,4-dihydroxybenzene (termasuk epinefrin, norepinefrin, isoproterenol dan dopamin), dibentuk  dari  asam  amino  fenilalanin  seperti terlihat dalam Tabel 1.8.

Umumnya   katekolamin   ditemukan   dalam    partikel-partikel subselular yang disebut "granul kromafin" atau "gudang granul", diperkirakan   terdapat   sebanyak 20-40%   yang   bebas   dalam sitoplasma.   Granul  mempunyai  ATP  yang  banyak, yang dalam kombinasi  dengan  katekolamin  terdapat dalam  rasio  1:4.  Juga mengandung suatu protein khusus yang larut ("chromogranin")  dan enzim dopamin-beta-oksidase.

Katekolamin  disimpan dalam partikel subseluler  yang  disebut "storage granule"  dan berfungsi: (1) mengambil  dopamin  dari sitoplasma,  (2) mengoksidasinya menjadi NE,  (3)  mengikat  dan menyimpan NE untuk mencegah difusi ke luar sel dan destruksi oleh enzim-enzim,   dan   (4)  membebaskan   NE setelah   rangsangan fisiologik.

Tabel 1.8. Proses pembentukan katekolamin.---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Substrat Reaksi enzim Inhibitor----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------FENILALANIN Fenilalanin hidroksilase TIROSIN

Tirosin hidroksilase α metil tirosin 3 iodotirosin DOPA

Dopa dekarboksilase metildopa DOPAMIN Dopamin β hidroksilase disulfiram guanoklor NORADRENALIN Feniletanolamin-N-metil

transferase ADRENALIN----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Medula  adrenal.  Disamping epineferin,  medula  adrenal  juga mengandung NE dan disekresi ke dalam sirkulasi. Pada manusia  NE dalam  medulla adrenal kira-kira 20% dari seluruh katekolamin  di dalamnya,  dan  persentasenya lebih tinggi lagi pada  bayi  baru lahir  dan tumor medula adrenal. NE dan E  mempengaruhi  sejumlah fisiologis  target  organ , termasuk otot polos  pembuluh  darah, jantung, hepar, jaringan lemak, dan otot polos uterus.  Fungsi utama  dari NE adalah untuk mempertahankan tonus  simpatis  yang normal dan pengaturan sirkulasi darah.

Pembebasan  katekolamin.  Potensial aksi  yang  sampai  di terminal akson akan membebaskan katekolamin. Tiap-tiap sel  saraf akan membebaskan hanya 1 katekolamin. Katekolamin disimpan  dalam vesikel-vesikel dan dibebaskan oleh proses eksositosis.

Terminasi  kerja dan metabolisme katekolamin.  Terminasi  efek katekolamin adalah dengan beberapa cara. Kebanyakan di  ataranya dikembalikan   ke   granular pool   (re-uptake)   dan   sebagian didegradasi   secara  enzimatik.  Faktor-faktor   lain termasuk redistribusi  dan  reflek-reflek  kompensasi.  "Re-uptake  aktif" sangat

penting dalam terminasi kerja katekolamin (kecuali  untuk katekolamin yang dibebasakan oleh medula adrenal).

Degradasi  metabolik katekolamin ialah dengan cara  o-metilasi yang dikatalisasi oleh Catechol-O-methyltransferase (COMT - suatu enzim  mitokondria) merupakan cara utama  yang  paling  penting, disertai  dengan  proses lain  seperti oksidatif-deaminasi  oleh monoamin  oksidase  (MAO - suatu enzim  sitoplamik) atau  dengan konjugasi. Kedua enzim ini terdapat dalam konsentrasi tinggi  di dalam hepar dan ginjal. Metabolit katekolamin yang utama  adalah normetanefrin, metanefrin dan asam  4-hidroksi-3-metoksimandelat (asam fanililmandelat atau FMA).

RESEPTOR ADRENERGIK

Setelah  pembebasan dari terminal saraf,  katekolamin  bekerja pada reseptor-reseptor adrenergik dari sel efektor. Ahlquist pada tahun  1948 membagi reseptor adrenergik menjadi resptor alfa dan beta (α dan β) berdasarkan responnya terhadap beberapa agonis  dan antagonis selektif untuk masing-masing reseptor. Efek yang ditimbulkan melalui resptor α pada otot polos  umumnya  adalah stimulasi seperti pada otot vaskuler  di  kulit  dan mukosa;  dan pada reseptor beta adalah inhibisi seperti  terlihat pada  otot  polos usus, bronkus dan pembuluh  darah otot  rangka (Tabel 1.6). Terdapat pengecualian, yaitu: (1) Pada otot polos usus  yang mempunyai reseptor alfa dan beta, dan  aktivasi  kedua reseptor  tersebut menimbulkan efek inhibisi. Hal  ini terlihat dalam efek epinefrin pada usus yang bekerja pada resptor alfa dan reseptor beta menimbulkan relaksasi usus. Untuk dapat menghambat efeknya  secara total diperlukan penghambatan reseptor  alfa  dan beta. (2) Pada jantung, yang mempunyai reseptor beta yang aktivasinya menimbulkan perangsangan denyut jantung dan kontraksi  otot jantung.

Reseptor  beta dibedakan lagi atas reseptor beta-1 dan  beta-2 berdasarkan selektivitas agonis dan antagonis reseptor beta  pada berbagai  organ. Reseptor beta pada jantung disebut  beta-1;  dan pada  otot  polos  bronkus, pembuluh  darah  otot rangka, usus, uterus, dan kelenjar-kelenjar disebut beta-2 (Tabel 1.6).

Reseptor  alfa juga dibedakan atas α-1 dan  alfa-2.  Alfa-1 terdapat  pada  sel efektor otot  polos  dan  kelenjar.  Alfa-2 terdapat  pada  ujung saraf adrenergik dan kolinergik. Aktivasi α-2  menghambat pembebasan NE dari ujung saraf adrenergik dan ACh  dari ujung saraf kolinergik. Alfa-2 juga terdapat  pada  sel efektor di otak, uterus, kelenjar parotis dan otot polos pembuluh darah tertentu. Efek  obat  adrenergik  dapat  diperkirakan  sebelumnya   bila diketahui  reseptor mana  yang terutama  dipengaruhi  oleh  obat tersebut.

OBAT-OBAT ADRENERGIK

Obat-obat adrenergik ialah obat-obat yang mempunyai  efek sama  dengan efek yang dihasilkan oleh perangsangan sistem  saraf simpatis.

Penggolongan

Agonis adrenergik (agonis adrenoseptor) harus dikelompokkan menurut 2 cara pendekatan:1. Penggolngan berdasarkan spektrum efeknya, yaitu (1) agonis α, (2) agonis β, (3)

campuran α dan β (4) dopamin. 2. Penggolongan berdasarkan mekanisme kerjanya, yaitu:

(1) Agonis yang bekerja langsung, yaitu obat secara langsung mengaktifasi adrenoseptor. Termasuk dalam golongan ini ialah: katekolamin ( dopamin, epinefrin, norepinefrin, isoproterenol, dan dobutamin), albuterol, klonidin, metaproterenol, metoksamin, renilefrin, ritodrin, terbutalin.(2) Agonis kerja tak langsung , yaitu yang menyebabkan pembebasan katekolamin endogen (meningkatkan pembebasan norepinefrin dari vesikel)(3) Agonis campuran (kombinasi kerja langsung dan tidak langsung), termasuk golongan ini ialah: efedrin dan metaraminol.

Kedua cara penggolongan ini mempunyai arti penting dalam klinis.

Mekanisme kerja molekular

Mekanisme kerja agonis α belum selutuhnya dimengerti. Diduga bawa pada reseptor α 2 mereka agaknya menghambat pembentukan cAMP oleh adenilat siklase. Pengaktifan reseptor α 1 dapat lansung menyebabkan peningkatan influks kalsium ke dalam sel otot polos. Sebaliknya mekanisme akktivasi reseptor β telah dipelajari secara ekstensif, dan komponen sistem reseptor-efektor telah dapat diisolasi dan dibentuk kembali pada suatu membran buatan. Efekutama (pada reseptor β 1 dan β 2) adalah aktivasi adenilsiklase. Hasilnya berupa peningkatan konversi ATP menjadi cAMP. Cyclic AMP merupakan second messanger untuk berbagai interaksi reseptor hormon.

1. DOPAMIN

Sifat-Sifat Fisiologis Dan Farmakologis

Dopamin  disintesa  pada ganglion simpatis,  substansia  nigra otak tengah dan bagian tengah hipotalamus dan retina. Tidak dapat melewati  sawar darah-otak. Efeknya di SSP terjadi karena  adanya produksi  lokal. Prekursor-DOPA dapat

melewati sawar darah-otak, dan  karena  itu  berguna  untuk  pengobatan  Parkinson (secara biokimia dikarakteristikkan dengan hilangnya sel-sel  dopaminergik). Terdapat 2 macam dopamin, yaitu : (1) reseptor  D1,  efek-efeknya   diperantarai oleh adenilat  siklase; reseptor   D2, kerjanya tidak tergantung pada adenilat siklase.Efek-efek  dopamin sebagai agonis β-1 adalah: menghambat pelepasan prolaktin,  stimulasi SSP,  memodifikasi  tonus  otot, merangang chemoreceptor trigger zone (CTZ) di medula oblongata yang

menimbulkan enek dan muntah, pada jantung mempunyai efek inotropik positif dan kronotropik  (β1)  pada  dosis

sedang  sampai  tinggi,    pada pembuluh  arteri  ginjal  (mempunyai  reseptor-reseptor  dopamin)

memberikan efek: (1) vasodilatasi dan peningkatan GFR pada dosis rendah, (2) vasokonstriksi dan penurunan GFR pada dosis tinggi.

INDIKASI KLINIK

Dopamin  secara klinik dapat digunakan untuk:  (1)  Mengatasi shok,  (2) pengobatan  oliguri  sekunder  disebabkan  menurunnya aliran  darah  ginjal, (3) efek dopaminergik  untuk  meningkatkan aliran  darah  ke ginjal tanpa menaikkan tekanan darah  sistemik yang  diperoleh  dengan  pemberian  dopamin  dosis  rendah   (1-4 mcg/kg/menit)   per   infus;  (4)  dosis   kisaran   beta   (4-12 mcg/kg/menit   per infus) meningkatkan  aliran  darah   ginjal, meningkatkan   kontraksi   otot  jantung, kronotropik,   tetapi menyebabkan  vasodilatasi  ringan; (5) dosis  kisaran  alfa  (>12 mcg/kg/menit  per  infus) meningkatkan  tekanan  darah  sistemik, kontraksi otot jantung, kronotropik, yang pada dosis tinggi dapat menurunkan aliran darah ginjal karena efek vasokonstriksi. Toksisitas pada pemberian per infus : (1) dengan dosis  tinggi terjadi  penurunan perfusi  ke ginjal,  (2)  ekstravasasi  dapat menyebabkan  iskemia dan nekrosis lokal, (3) takikardi,  angina, aritmia dan hipertensi.

2. EPINEFRIN

Epinefrin disintesa oleh medula adrenal dan batang otak. Tidak dapat menembus sawar darah-otak.

FARMAKODINAMIK

Epinefrin  umumnya menimbulkan efek mirip prangsangan  sistem saraf simpatis.  Efeknya jelas terutama terhadap  jantung,  otot polos pembuluh darah dan otot polos lain. Jantung:  Epinefrin  memperkuat  kotraksi  dan   mempercepat relaksasi, sehingga waktu sistolik dan diastolik menjadi  pendek. Epinefrin  mengaktivasi

reseptor beta-1 di jantung  menimbulkan efek inotropik dan kronotropik positif. Obat ini merangsang nodus SA  dan sel otomatik lainnya dan mempercepat depolarisasi fase-4 (depolarisasi  lambat pada waktu diatole)  sehingga  mempercepat fing rate pacu jantung dan merangsang pembentukan fokus  ektopik dalam  ventrikel. Dalam nodus Perangsangan nodus  SA menyebabkan perpindahan  pacu  jantung ke sel-sel yang mempunyai  firng  rate lebih cepat;  mempercepat konduksi, mengurangi blokade  AV,  dan memperpendek  periode refrakter nodus AV. Dengan  demikian curah jantung,  kerja jantung dan pemakaian oksigen  bertambah  tidak seusai  dengan kerja  jantung,  sehingga   efisiensi   jantung berkurang. Dosis epinefrin yang berlebihan akan menyebabkan tekanan darah jadi  tinggi sekali, disertai kontraksi prematur pada  ventrikel, taki kardi ventrikel dan akhirnya fibrilasi ventrikel.

   Vaskuler.   Perangsangan    reseptor    α-1 menimbulkan vasokonstriksi pada pembuluh darah kulit,  mukosa,  dan  ginjal. Dosis rendah menimbulkan vasodilatasi pembuluh darah otot  rangka karena aktivasi reseptor β-2 yang lebih dominan karena  afinitasnya  lebih  besar  terhadap reseptor  β-2.  Dosis  tinggi menyebabkan vasokonstriksi (α lebih domonan) dan dapat menimbulkan  peninggian tekanan  darah  yang  jelas   (sistolik   > diastolik). Bila sebelum pemberian epinefrin diberikan penghambat reseptor-α (misalnya dibenamin) maka pemberian epinefrin hanya menimbulkan vasodilatasi dan penurunan tekanan darah. Gejala  ini disebut epinephrine reversal.

Arteri   koroner.  Epinefrin  meningkatkan  aliran  darah   ke koroner,  tetapi karena kompresi jantung  akibat  kerja  jantung bertambah dan karena efek pada reseptor alfa-1 yang dominan  maka aliran  ke koroner dapat berkurang. Akibat peningkatan  kontraksi jantung   menimbukan  hipoksia  relatif  yang  akan membebaskan metabolit vasodilator yang merupakan faktor penentu  yang  lebih dominan maka hasil akhir adalah peningkatan aliran koroner.  Efek epinefrin  yang menambah  aliran  darah  ke  koroner ini  tidak bermanfaat  karena ditiadakan oleh kerja efek  peningkatan  kerja jantung.

Mata:  midriasis  (reseptor  alfa)  menurunkan  tekanan  intra okuler, dapat digunakan untuk "open-angle glaukoma".

Saluran  cerna : Perangsangan reseptor alfa-2 (terdapat  pada membran di terminal saraf kolinergik dan aktivasi reseptor alfa-2 menyebabkan  hambatan pembebasan ACh) dan beta-2  (terdapat  pada membran sel otot polos) pada otot polos saluran cerna menimbulkan relaksasi, penurunan tonus dan motilitas usus dan lambung.

Respirasi : Epi memberikan efek sentral dan efek perifir:  (1) Efek   perifir perangsangan  reseptor   Beta-2   di   paru-paru menimbulkan relaksasi otot polos bronkus (bronkodilatasi). (2)   Efek  sentral  merangsang  pernafasan  sehingga frekwensi pernafasan   meningkat.  Pemberian  epinefrin  secara  IV   dapat menim-

bulkan  apnue selintas sebelum  timbul  perangsangan.  Efek apnue  ini mungkin disebabkan oleh penghambatan pusat  pernafasan melalui   efek   langsung  atau melalui   reflek baroreseptor. Perangsangan α-1 pada pembuluh darah paru menyebabkan vasokon striksi yang menimbulkan kekeringan mukosa saluran nafas.

Uterus : Pada uterus manusia terdapat reseptor alfa dn β-2. Responya terhadap epinefrin tergantung pada dosis yang  diberikan dan fase kehamilan. Pada kehamilan bulan terakhir dan pada  waktu partus  epinefrin menghambat tonus dan kontraksi uterus melalui resptor  β-2.  Efek ini tidak begitu jelas.  Pemberian  β-2 agonis seperti ritodrin atau terbutalin ternyata  efektif  untuk menunda kelahiran prematur.

Kandung  kemih:  Reseptor  beta-2  menyebabkan  relaksasi  dan reseptor  alfa menyebabkan kontraksi otot trigon  dan  spingter, sehingga dapat menimbulkan kesulitan miksi dan retensi urin.

SSP:  Epinefrin dosis terapi tidak menimbulkan efek  stimualsi yang kuat karena obat inmi relatif polar sehingga sukar  melewati sawar darah-otak. Akibat dari efek perifirnya pada beberapa orang dapat menimbul kegelisahan, kekawatiran, sakit kepala dan tremor.

Efek metabolik. Perangsangan reseptor beta-2 di hati dan  otot rangka menstimulasi glikogenolisis. Dalam hati glikogen  dirubah menjadi  glukosa oleh glukosa-6-fosfatae, sedangkan  otot  rangka tidak  mempunyai  enzim  ini,  tetapi melepaskan  asam   laktat. Epinefrin juga menghambat sekresi insulin (dominasi reseptor alfa terhadap  beta-2)  dan menurunkan ambilan glukosa  oleh  jaringan perifir.

FARMAKOKINETIK

Pemberian oral epinefrin dirusak oleh enzim COMT dan MAO  yang banyak terdapat dalam dinding usus dan hati.  Suntikan  subkutan absorpsinya lambat karena terjadi vasokonstriksi lokal. Pemberian I.M. absorpsi lebih cepat. Pemberian lokal melalui semprot hidung dan  inhalasi, efeknya terbatas pada saluran nafas,  namun dapat terjadi efek sistemik.

EFEK SAMPING DAN INTOKSIKASI

Efek  samping dapat berupa : rasa takut, kawatir,  kegelisahan ketegangan,  sakit kepala berdenyut, tremor, rasa lemas,  pusing, pucat,  palpitasi  dan sukar bernafas. Gejala  ini  cepat  mereda setelah istirahat. Dosis  epinefrin  yang  berlebihan  atau  pemberian  IV  dapat menimbulkan perdarahan otak akibat kenaikan tekanan  darah  yang hebat  secara  mendadak.

Untuk mengatasi  ini  dapat  diberikan vasodilator  kerja cepat seperti Na-nitroprusid atau suatu alfa-bloker. Penderita hipertiroidi dan hipertensi lebih peka terhadap efek samping dan efek pada sistem kardiovaskuler. Pada  penderita  penyakit jantung organik atau  pada  anestesi dengan hidrokarbon berhalogen,  epinefrin  dapat   menimbulkan aritmia  ventrikel  dan dapat melanjut jadi fibrilasi  ventrikel yang biasanya fatal.

KONTRAINDIKASI

Epinefrin   tidak  boleh  diberikan  pada  penderita   :   (1) hipertensi, (2) hipertiroidi, (3) aritmia dan (4) angina pektoris karena  memperberat kerja jantung dan memperberat kekurangan  O2 yang dapat menimbulkan serangan angina.

INDIKASI KLINIS

Epinefrin  sering digunakan untuk: (1) bronkospasme  diberikan secara subkutan, (2) anafilaktik, diberikan  secara  parenteral ,(3)  dengan infiltrasi anestesi untuk memperpanjang  masa  kerja anestesi lokal (efek vasokonstriksi lokal pada tempat suntikan), (4)  henti  jantung, untuk merangsang kontraksi jantung  dan  (5) secara lokal untuk menghentikan perdarahan kapiler.

3. NOREPINEFRIN (LEVATERENOL)

FISIOLOGIS  DAN  FARMAKOLOGINorepinefrin (NE)  yang  disebut juga sebagai  noradrenalin  atau  levarterenol adalah sebagai berikut : (1) disintesa oleh serat simpatis pascaganglion dan sel di  "locus cereleus" dan pon. (2) tidak  dapat  melewati sawar darah-otak;  (3) reseptor alfa memberikan efek fisiologis  (lihat Tabel 1.6) :

a) alfa-1 - terutama pada membran  pasca-sinaptik, sensitivitas  terhadap  Epi  = NE, > isoproterenol

b) alfa  2  - terutama  pada membran prasinaptik; snsitivitas Epi = NE  >  iso-proterenol (tidak ada aktivitas); (4) reseptor beta - untuk efek fisiologis, lihat TAbel 1.6 ; NE lebih poten pada reseptor beta-1  daripada beta-2. Beta-1 bekerja terutama pada  jaringan  jantung;  sensitivitas  terhadap isoproterenol > Epi  =  NE;  beta-2 terutama terdapat pada otot polos dan kelenjar-kelenjar; sensitivitas terhadap isoproterenol > Epi > NE.

4. ISOPROTERENOL

Isoproterenol (= isopropilnorepinefrin = isoprenalin = isopro- pilarterenol) mempunyai efek yang paling kuat terhadap  reseptor beta-1 dan beta-2, umunya tidak mempunyai efek pada reseptor alfa (efenya relatif murni terhadap reseptor beta). Aktivasi reseptor beta-2 oleh isoproterenol merelaksasi hampir semua  jenis otot polos. Efek ini terutama jelas bila tonus  otot polos  sebelumnya  tinggi, dan paling jelas terlihat  pada  otot polos bronkus dan saluran cerna.

Otot  polos pembuluh darah. Pemberian isoproterenol per  infus pada manusia menurunkan tekanan darah diastolik, karena relaksasi otot  polos  pembuluh  darah terutama  otot  rangka,  dan  juga mesenterium  dan ginjal. Efek inotrpoik dan kronotropik  positif meyebabkan curah jantung bertambah.

Otot  polos bronkus. Isoproterenol bekerja  sebagai  antagonis fisiologik terhadap obat-obat atau terhadap penyebab  asma  yang menyebabkan bronkokonstriksi. Toleransi dapat timbul  bila  obat ini  digunakan  secara berlebihan. Pada asma  isoproterenol  juga menghambat pembebasan histamin pada reaksi antigen-antibodi. Efek ini juga dimiliki oleh antagonis beta-2 yang selektif.

Otot polos saluran cerna dan uterus. Isoproterenol  menurunkan tonus dan motilitas usus dan juga motilitas uterus.

SSP.Isoproterenol menstimulasi SSP. Efek ini tidak jelas  pada dosis terapi.

INDIKASI  KLINIK.  Isoproterenol  diindikasikan  untuk  :  (1) mengatasi bronkospasme, diberikan secara ihalasi; (2)  perangsang jantung, diberikan IV untuk pengobatan shok (jarang  digunkanan); (3) mengatasi bradikardi yang disertai hipotensi dan/atau angina.

5. DOBUTAMIN EFEK FARMAKOLOGI

Secara kimia ada kaitannya dengan dopamin. Merupakan  stimulan beta-1  yang selektif.  Efeknya  lebih  sedikit  pada  reseptor-reseptor beta-2, alfa atau dopamin.

Kardiovaskuler.  Dobutamin  mempunyai efek  inotropik  positif sama seperti dopamin, tetapi efek kronotropik kurang kuat,  lebih sedikit menyebabkan aritmia dan iskemia kardiak daripada dopamin; tidak  menghasilkan  vasodilatasi  pada  dosis rendah   (dopamin menimbulkan vasodilatasi pada dosis rendah); efek  vasokonstriksi minimal.

INDIKASI KLINIK Dobutamin  digunakan  untuk kelemahan jantung  kongestif  pada periode pasca-insufisiensi  mitral,  dengan  miokarditis   atau kardiomiografi  dan  setelah "open heart  surgery".  Meningkatkan curah jantung dengan sedikit perubahan pada O2 miokard. EFEK SAMPING Efek  samping  dapat  berupa :  enek,  muntah,  sakit  kepala, palpitasi, angina dan aritmia.

4. ADRENEGIK NON-KATEKOLAMIN

Termasuk obat golongan adrenergik-nonkatekolamin adalah : efendrin, fenilefrin, amfetamin,  metamfetamin,   mefentermin, hidroksiamfe-tamin, metaraminol, metoksamin,   agonis   beta-2 (orsiprenalin,   salbutamol,  terbutalin,  fenoterol, ritodrin, isoetarin, kuintere- nol, soterenol), dan lain-lain. Aktivitas  agonis simpatetik dapat dihasilkan dari  pembebasan simpanan   NE atau stimulasi  langsung   reseptor   adrenergik. Kebanyakan  obat  adrenergik nonkatekolamin dapat  diberikan  per oral,  dan  banyak di antaranya mempunyai masa kerja  yang  lama, karena  resistensi  obat-obat  ini  terhadap  COMT  dan MAO dan dosisnya  relatif besar. Efek sentral relatif kuat  karena  dapat melewati sawar-darah otak. 4.1. TIRAMIN

Tiramin  banyak  ditemukan  dalam  anggur  merah,  bir,  keju, coklat,  dan  banyak makanan lain.  Diambil  oleh  neuron-neuron simpatis  dan bekerja sebagai transmiter palsu untuk  membebaskan katekol-katekol.  Dalam  keadaan normal senyawa  ini didegradasi oleh MAO. Tidak digunakan dalam terapi.

TOKSISITAS.  Bila  tiramin  dimakan  oleh  orang  yang  sedang mengunakan MAO inhibitor akan terjadi penurunan metabolisme  MAO inhibitor,  dan  kadar tiramin  dalam  serum  yang  tinggi  akan menimbulkan  pembebasan  katekolamin secara  mendadak  yang  akan menginduksi terjadinya hipertensi krisis dan aritmia berat.

4.2. AMFETAMIN

EFEK FARMAKOLOGIK

(1) Amfetamin menimbulkan pembebasan NE (efek-efek  alfa  dan beta  yang kuat) dan dopamin. Ekskresinya adalah  melalui  urin, umumnya dalam bentuk tidak berobah.

(2) SSP : Stimulasi SSP menimbulkan  iritabilitas,  takipnue, efori, penekanan nafsu makan, peningkatan aktivitas mototrik, dan dosis tinggi dapat menimbulkan psikosis yang dapat diobati dengan obat-obat blokade dopamin.

(3) Kardiovaskuler : meningkatkan tekanan  darah,  menurunkan reflek  denyut jantung (bervariasi); dan  merupakan  aritmogenik pada dosis tinggi.

INDIKASI KLINIK1. penyakit kurang  perhatian pada anak-anak (disfungsi otak yang minimal,

hiperaktivitas); 2. sebagai  narkolepsi;  3. penekan nafsu  makan,  hanya  digunakan untuk  jangka  pendek (beberapa

minggu)  karena  efek  adiksinya. Adanya rebound weight gain menghilangkan manfaat obat ini.

EFEK SAMPING

Efek  samping amfetamin dapat berupa :1. kelemahan,  pusing, insomnia, disfori, tremor, sakit  kepala, reaksi psikotik

(jarang);  2. palpitasi, takikardi, hipertensi; 3. diare  atau konstipasi;  4. impoten; 5. dosis berlebih  dapat  menimbulkan konfusi,   delirium,   paranoia,  psikosis,

aritimia   jantung, hipertensi   atau  hipotensi,  nyeri  abdomen  (pengasaman urin mempercepat   ekskresi  obat  ini);  

6. penyalahgunaan   dapat menimbulkan ketergantungan obat.

4.3. Metaraminol EFEK FARMAKOLOGIMetaraminol mempunyai efek-efek farmakologi sebagai berikut : (1) bekerja  sebagai  "false  neurotransmitter"  dan  sebagai  agonis adrenergik;  (2) stimulasi reseptor α -1 dan α-2 (efek  langsung  dan tidak  langsung);  (3) meningkatkan tekanan darah  saistolik  dan diastolik dan sering menimbulkan reflek bradikardi.

INDIKASI   KLINIK.  Metaraminol  digunakan   untuk   mengatasi hipotensi.

EFEK SAMPING : sama dengan NE.

4.4. EFEDRIN

FARMAKODINAMIK. Efedrin adalah alkaloid yang diperoleh  dari tumbuhan Efedra. Farmakodinamik efedrin sama seperti  amfetamin (tetapi  efek  sentralnya lebih  lemah)  atau  mirip  epinefrin. Dibanding  dengan  epinefrin, efedrin dapat diberikan  per  oral, masa  kerjanya jauh lebih lama, efek sentralnya kuat,  dan  untuk terapi  diperlukan  dosis  yang  jauh  lebih  besar  dari   dosis epinefrin.  Bekerja merangsang  reseptor α, β1 dan β2. Efek perifir, bekerja langsung dan tidak langsung (melalui  pembebasan NE endogen) pada efektor sel. Seperti epinefrin , efedrin menimbulkan bronkodilatasi, tetapi efeknya lebih lemah dan berlangsung lama. Hal ini digunakan untuk terapi  asma  bronkial. Penetesan lokal  pada  mata  menimbulkan midriasis.  Pada  uterus dapat mengurangi aktivitas  uterus,  dan efek ini daapat dimanfaatkan untuk dismenore.

INDIKASI KLINIK

Dalam klinik efedrin dapat digunakan  untuk :1) sebagai dekongestan diberikan  peroral  atau  intranasal. Penggunaan yang

terus menerus menimbulkan toleran. 2) Pencegahan enuresis,  karena  efeknya  meningkatkan  tonus  spingter  vesica

urinaria.  3) Sebagai midriatika untuk  pemeriksaan  mata.  4) Pengobatan bronkospasme (asma bronkial).

EFEK  SAMPING: sama seperti pada  amfetamin,  tetapi  efek samping pada SSP lebih ringan.

4.5. METOKSAMIN

Metoksamin  adalah  suatu agonis α-1  relatif  murni,  bekerja langsung  pada efektor sel. Efek sentral hampir tidak  ada.  Efek vasokonstriksi  cukup  kuat, menimbulkan kenaikan  tekanan  darah sistolik dan diastolik, disertai dengan efek bradikardi yang kuat dan perlambatan   konduksi  AV.   TOKSISITASNYA:   sama dengan fenilefrin. PENGGUNAAN : untuk hipotensi.

5. AGONIS BETA-2 SELEKTIF

Termasuk  golongan ini ialah : orsiprenalin (metaproterenol - inhalasi), salbutamol  (albuterol - agonis beta-2  paling  kuat, pemberian inhalasi atau per oral), terbutalin (inhalasi, subkutan atau  per oral), fenoterol, ritodrin, isoetarin (dibanding obat-obat  lain : onsetnya cepat, masa kerja pendek,  pemberian  hanya per inhalasi), kuinterenol, soterenol, dan lain-lain. Dalam dosis kecil  efeknya  pada reseptor β-2 jauh lebih  kuat  dari  pada β-1. Bila dosis dinaikkan selektivitas ini dapat hilang. Efek perangsangan  β-2 pada paru menimbulkan  bronkodilatasi,  pada uterus  dan pembuluh darah otot rangka menimbulkan  vasodilatasi. Setiap  obat agonis β-2 mempunyai selektivitas  yang  berbeda-beda .

EFEK  SAMPING.  Dapat  berupa  :  (1)  enek  dan  muntah,  (2) takikardi, palpitasi, hipertensi, dan disritmia, dan  (3)  sakit kepala dan tremor.

INDIKASI  KLINIK.  Agonis beta-2 selektif  terutama  digunakan untuk  terapi simtomatis  bronkospasme  (asma  bronkial).  Untuk serangan  akut asma bronkial dapat digunakan  epinefrin  subkutan 0,2-0,5 mg atau secara inhalasi ("metered aerosol").

-.-