AbstrakDalam rangka meningkatkan bioavailabilitas oral ibuprofen , nanopartikel kubik ibuprofen -loaded disusun sebagai sistem pengiriman untuk formulasi berair . Struktur batin kubik diverifikasi oleh kriogenik mikroskop elektron transmisi . Dengan efisiensi enkapsulasi yang lebih besar dari 85 % , nanopartikel kubik ibuprofen -loaded memiliki distribusi ukuran sempit di sekitar ukuran rata-rata 238 nm. Diferensial kalorimetri pemindaian dan difraksi sinar-X ditentukan bahwa ibuprofen dalam bentuk amorf dan molekul dalam matriks lipid . Pelepasan in vitro ibuprofen dari nanopartikel kubik lebih besar dari 80 % pada 24 jam , menunjukkan karakteristik berkelanjutan . Penelitian farmakokinetik pada anjing beagle menunjukkan peningkatan penyerapan ibuprofen dari nanopartikel kubik dibandingkan dengan ibuprofen murni , dengan bukti lagi setengah - hidup dan bioavailabilitas oral relatif 222 % ( P < 0,05 ) . Nanopartikel kubik ibuprofen -loaded memberikan calon pembawa menjanjikan deng pengantarpendahuluanIbuprofen adalah drug1 anti - inflamasi non-steroid , 2 menghambat sintesis prostaglandin tetapi tidak memiliki efek pada hipofisis axis adrenal . Selain itu, ibuprofen memiliki properti analgesik yang mungkin berhubungan dengan efek anti -inflamasi . Selain itu, ibuprofen telah terbukti efektif dalam pengobatan osteoarthritis arthritis , ankylosing spondylitis , gout , dan syndrome.3 Bartter itu , 4 Namun, seiring dengan keamanan dan kemanjuran menunjukkan , ibuprofen memainkan peran farmasi terbatas , terutama karena yang berair sangat rendah kelarutan , eliminasi sistemik yang cepat dengan serum paruh 1,8 jam , dan penyerapan jaringan yang tidak memadai sehingga bioavailabilitas miskin . Tablet ibuprofen konvensional memiliki rendah efek stimulasi parah pada saluran pencernaan ( GIT ) dan bioavailabilitas . Ketidaknyamanan lambung, mual , dan muntah masih efek samping yang paling umum .

Saat ini trend dalam penelitian ibuprofen telah berkonsentrasi pada pengembangan sistem pengiriman potensi untuk meningkatkan kelarutan dan bioavailabilitas berair nya , serta untuk mencapai pengiriman terkendali ibuprofen . Akibatnya , persiapan pelepasan berkelanjutan dan terkendali ibuprofen dikembangkan secara luas , yang mencakup tablet extended - tindakan, kapsul dimodifikasi -release , tertunda -release pelet , dan berkelanjutan -release microspheres.5 - 9 A dimodifikasi release - kapsul telah lama di pasar .

Banyak perhatian baru-baru ini diberikan kepada bioadhesive sistem pengiriman dengan meningkatkan waktu tinggal di GIT tersebut , kemudian memfasilitasi penyerapan obat melalui adhesi pada permukaan sel . Sistem-sistem pemberian oral tentu merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk meningkatkan bioavailabilitas ibuprofen.10 - 12 Namun , lyotropic nanopartikel kristal cair , seperti terbalik cubics bi -kontinyu , baru-baru ini menerima lebih banyak perhatian untuk rilis berkelanjutan obat disampaikan karena mereka kemampuan untuk melarutkan hidrofilik , hidrofobik , dan amphiphilic obat molecules.13 nanopartikel Cubic sebagai pembawa pemberian oral tampaknya menguntungkan untuk obat yang larut dalam air buruk karena beberapa alasan . Pertama , menjadi lyotropic , nanopartikel kubik dapat menahan obat yang larut dalam air buruk dalam keadaan dilarutkan dalam lipid mereka bilayers.14 Kedua , nanopartikel kubik bioadhesive dapat meningkatkan kesempatan untuk kontak dekat nanopartikel obat-load dengan membranes.15 sel usus Akhirnya , fase kubik dapat meningkatkan stabilitas obat dan mengurangi stimulasi obat pada GIT.16

Kebanyakan penelitian telah berfokus pada gliseril monooleat ( GMO ) sebagai kristal pembentuk lipid cair , tapi lipid gliserida memiliki ikatan ester yang rentan terhadap degradasi oleh enzim lipase di GIT tersebut . Fenomena ini diamati sebelumnya dengan cubosomes GMO di in vitro model pencernaan , 17 menyiratkan kehilangan struktur kristal cair in vivo . Oleh karena itu , phytantriol lipid non - dicerna ( PYT ) telah menarik peningkatan minat karena perilaku fase yang sama sebagai GMO dan meningkatkan stabilitas kimia . Phytantriol ditemukan untuk mempertahankan penyerapan sinarizin selama sekitar 48 jam setelah pemberian oral , sehingga meningkatkan bioavailabilitas . Telah terbukti phytantriol yang dapat dipertahankan dalam perut untuk jangka waktu , sebanding dengan GMO , membangun hubungan antara kecernaan , retensi lambung , dan jangka panjang berkelanjutan release.18

Cubic cair partikel kristal berstrukturnano , seperti liposom , adalah dispersi termodinamika tidak stabil , memerlukan masukan energi yang sering melalui homogenisasi tekanan tinggi atau ultrasonication untuk membentuk dispersi dengan adanya stabilizers.19 stabilisator Perwakilan termasuk blok non - ionik pluronics co-polymer ( F127 ) , polivinil alkohol ( PVA ) , dan polipeptida . Ini menarik , karena mereka dapat memberikan stabilitas dan kimia fungsionalisasi untuk nanopartikel sebagai systems.20 pengiriman obat , 21

Kemampuan fase kubik untuk memasukkan obat-obatan untuk pelepasan terkontrol dan bioavailabilitas obat ditingkatkan membuat sistem pengiriman obat yang menarik untuk oral, topikal ( atau mukosa ) , dan pemberian intravena , dengan aplikasi yang luas dalam banyak dosis forms.18 ,22 - 26 Namun, beberapa studi telah menilai penerapan fase kubik dalam ibuprofen pemberian obat oral.

Oleh karena itu , tujuan dari penelitian ini adalah untuk mengembangkan sistem pengiriman nanoparticulate dengan menggunakan PYT dan F127 , yang bisa melarutkan ibuprofen dalam media air , mencapai konsentrasi yang relevan secara klinis dan memberikan ibuprofen secara terkendali . Mengambil keuntungan dari efek perembesan - meningkatkan mereka , nanopartikel kubik dievaluasi in vivo sebagai kendaraan potensi untuk meningkatkan bioavailabilitas oral ibuprofen hidrofobik . Sebuah metode persiapan dilaporkan sebelumnya sedikit dimodifikasi untuk menghasilkan partikel dengan ukuran yang cocok , biaya , dan stabilitas properties.27 Differential scanning kalorimetri ( DSC ) dan bubuk difraksi sinar-X ( XRD ) yang bekerja untuk mengidentifikasi keadaan fisik ibuprofen dalam matriks lipid . Akhirnya , profil farmakokinetik ibuprofen oral dikemas dalam nanopartikel kubik diselidiki .

Pergi ke :Bahan dan metodebahan

Ibuprofen diperoleh dari Beijing Huafeng United Technology Co , Ltd ( Beijing , Republik Rakyat Cina) . Phytantriol dibeli dari DSM ( Basel , Swiss ) . Poloxamer 407 ( PEO98POP67PEO98 ) adalah hadiah dari BASF ( Ludwigshafen , Jerman ) . Semua bahan kimia yang digunakan sebagai diterima tanpa pemurnian lebih lanjut . Air Milli - Q - kelas dimurnikan melalui sistem Millipore ( Elga LabWater , Sartorius , Inggris ) digunakan selama penelitian ini .

Persiapan nanopartikel kubik

Nanopartikel kubik disiapkan melalui fragmentasi PYT / poloxamer 407 gel.28 kubik massal Phytantriol ( 750 mg ) dan poloxamer 407 ( 75 mg ) , dengan rasio 10:01 ( b / b ) , yang pertama mencair pada suhu 60 C dalam bak air panas sampai mereka homogen , setelah ibuprofen ditambahkan untuk melarutkan dengan pengadukan terus menerus . Air deionisasi ( 0,25 mL ) kemudian ditambahkan secara bertahap dan campuran adalah pusaran - diramu untuk mencapai keadaan homogen . Setelah imbang selama 48 jam pada suhu kamar , sebuah optik isotropik fase kubik gel dibentuk . Dengan menambahkan 10 ml air deionisasi , gel kubik terganggu oleh pengadukan mekanik . Selanjutnya , dispersi kasar terfragmentasi selama 10 menit dengan intermiten pemeriksaan sonikasi ( JYD - 650 , Shanghai , Republik Rakyat Cina) di 200 W energi input menggunakan mode pulse ( pulsa 9 detik terganggu oleh istirahat 18 detik ) di bawah pendinginan di bak air 20 C . Mengakibatkan dispersi kasar The susu dihomogenisasi menggunakan homogenizer bertekanan tinggi ( Avestin Em - C3 , Ottawa , Kanada ) pada tekanan tinggi tertentu dan siklus untuk memperoleh dispersi opalescent dari nanopartikel kubik . Dispersi akhir nanopartikel kubik disimpan pada suhu kamar untuk studi lebih lanjut .

Ukuran partikel dan pengukuran potensial zeta

Ukuran partikel dan distribusi ukuran nanopartikel kubik ditentukan menggunakan Zetasizer Nano ZS90 ( Malvern Instruments , Malvern , UK ) , berdasarkan spektroskopi korelasi foton . Dispersi nanopartikel kubik ibuprofen -loaded diencerkan dalam air suling ganda pada 25 C ( 100 sampel uL diencerkan sampai 6 mL ) untuk analisis . Diameter dan polidispersitas indeks - Z rata -rata diperoleh dengan analisis mengumpul menggunakan software MALVERN . Suspensi yang sama digunakan untuk mengukur potensi zeta nanopartikel . Semua pengukuran dilakukan dalam rangkap tiga .

Kekuatan atom mikroskop

Bentuk dan morfologi permukaan nanopartikel kubik ibuprofen -loaded yang diperiksa oleh mikroskop kekuatan atom ( AFM ) ( Nanoscope III A , Vecco , Plainview , NY , USA ) . Setetes sebuah kubik dispersi nanopartikel ibuprofen -loaded ditempatkan pada baru dibelah mika untuk menetaskan selama 5 menit , dan kemudian permukaan sampel dibilas dengan air deionisasi untuk menghilangkan nanopartikel terikat . Selanjutnya , sampel dikeringkan di udara dan dipasang pada scanner mikroskop untuk melihat dan pencitraan dalam modus non -kontak pada frekuensi 312 kHz dan kecepatan scan 2 Hz .

Transmisi Cryogenic mikroskop elektron

Struktur kubik batin dari nanopartikel diperiksa oleh kriogenik mikroskop elektron transmisi ( Cryo- TEM ) ( JOEL JEM - 2010, Tokyo , Jepang ) . Sebuah film cair tipis nanopartikel disiapkan pada film berlubang kotak - dilapisi karbon . Segera setelah blotting , grid itu terjun ke precooled etana cair untuk flash pembekuan . The cryo -grid kemudian ditahan di sebuah Gatan 626 Cryo - Holder ( Gatan Inc , Pleasanton , CA , USA ) dan sampel dipindahkan ke dalam cryo - TEM pada suhu konstan -172 C. Sampel dilihat dalam kondisi dosis rendah dan semua gambar yang direkam secara digital oleh charge coupled device ( CCD ) kamera ( Gatan Inc , 832 ) pada defocus dari 3,000-5,464 pM .

Diferensial kalorimetri pemindaian

Status fisik ibuprofen dikemas dalam nanopartikel kubik ditandai dengan analisis termogram DSC (STA 6000 analyzer simultan termal , Perkin Elmer , Waltham , MA , USA ) . Setiap sampel 5 mg ( ibuprofen murni , nanopartikel kubik kekosongan , campuran fisik nanopartikel kubik dan ibuprofen , dan nanopartikel kubik ibuprofen -loaded ) ditempatkan dalam panci aluminium standar dan kemudian dibersihkan dengan gas nitrogen kering murni pada kecepatan aliran dari 10 mL / menit sebelum analisis . Suhu meningkat dengan laju 10 C / menit dan aliran panas tercatat dari 30 C sampai 140 C.

Difraksi sinar-X

Analisis XRD dilakukan untuk menentukan kristalinitas formulasi nanopartikel dengan menggunakan sinar-X serbuk difraksi ( Bruker AXS , Madison , WI , USA ) pada 40 kV dan 25 mA , dengan sudut scan dari 3 2 40 pada tingkat scan 0,9 min - 1 . Pola XRD ditentukan untuk ibuprofen murni , nanopartikel kubik kekosongan , campuran fisik nanopartikel kubik dan ibuprofen , dan nanopartikel kubik ibuprofen -loaded .

efisiensi enkapsulasi

Untuk mengukur konten ibuprofen dikemas dalam nanopartikel kubik setelah persiapan , 0,5 mL nanopartikel kubik ibuprofen -loaded ditambahkan ke dalam centricon ( YM - 100 , Amicon , Millipore , Bedford , Mass , USA ) reservoir untuk pemusingan pada 4000 rpm selama 15 minutes.29 filtrat yang mengandung ibuprofen bebas telah dihapus , dan dispersi disaring diencerkan dengan metanol dan dianalisis untuk konten ibuprofen terperangkap menggunakan kromatografi cair kinerja tinggi ( HPLC ) .

Dalam pelepasan obat in vitro

Tes pelepasan nanopartikel kubik ibuprofen - dimuat dalam cairan pencernaan buatan pada pH 1,2 dan pH 7,4 dilakukan dengan menggunakan membran dialisis tubing.30 , 31 The dispersi nanopartikel kubik ibuprofen -loaded ( setara dengan 4 mg ibuprofen ) adalah dibungkus dalam sebuah tas dialisis ( MWCO 14000 , Millipore , Boston , MA , USA ) dan kemudian dicelupkan ke dalam pH 1,2 dan pH 7,4 - media rilis ( 250 mL ) yang termostatik dipertahankan pada 37 C 0,5 C dan diaduk pada kecepatan 100 rpm . Sebagai perbandingan , 4 mg ibuprofen murni akurat ditimbang ke pH 1,2 dan pH 7,4 - media rilis . Pada interval waktu 0,5 , 1,0 , 2,0 , 3,0 , 4,0 , 5,0 , 6,0 , 8,0 , 12,0 , dan 24,0 jam, 2 mL medium diambil dan disaring melalui film 0,45 m , sedangkan volume yang sama dari media segar ditambahkan ke media rilis . Konsentrasi dirilis ibuprofen kemudian ditentukan oleh HPLC .

Mekanisme pelepasan ibuprofen dari fase kubik ditentukan dengan pas data laju pelepasan ke dalam persamaan berikut :

- Nol -order model persamaan y = k1t + a1 , ( 1 )- Orde pertama model persamaan ln ( 100 - y ) = K2T + a2 , ( 2 )dan

- Higuchi itu persamaan akar kuadrat , y = k3t0.5 + a3 , ( 3 )di mana y adalah persentase rilis akumulatif , t adalah waktu sampling , k1 , k2 , dan k3 adalah konstanta laju pelepasan untuk Persamaan ( 1 ) , ( 2 ) , dan ( 3 ) , masing-masing , dan a1 , a2 , a3 dan yang konstanta untuk Persamaan ( 1 ) , ( 2 ) , dan ( 3 ) .

Dalam studi farmakokinetik vivo

Tujuan utama dari penelitian ini adalah untuk membandingkan farmakokinetik nanopartikel kubik ibuprofen -loaded dengan orang-orang dari ibuprofen murni setelah pemberian oral . Percobaan hewan dilakukan dengan izin dari Komite Etik dari Sun Yat - sen University ( Guangzhou , Republik Rakyat Cina) dan dilakukan sesuai dengan Institut Kesehatan Nasional dan Pedoman Gizi untuk Perawatan dan Penggunaan Laboratorium Hewan . Enam anjing beagle betina sehat ( 1,2-2,0 tahun ) dengan berat 12-14 kg disimpan di ruang pemuliaan dikendalikan lingkungan dan diberikan standar chow laboratorium dan air selama 1 minggu , sebelum puasa semalam sebelum percobaan . Anjing ini secara acak dibagi menjadi dua kelompok ( n = 3 untuk masing-masing ) : anjing di satu kelompok diberikan ibuprofen murni dengan dosis 15 mg / kg dilarutkan dalam Milli Q air yang mengandung 0,3 % ( v / v ) CMC - Na , sementara anjing dalam kelompok dua diberi nanopartikel kubik ibuprofen -loaded dilarutkan dalam air suling pada dosis ibuprofen setara dengan 15 mg / kg secara gavage oral. Setelah administrasi , sekitar 3 mL darah dikumpulkan dari kaki vena belakang ke tabung heparinized pada interval waktu 0,17 , 0,33 , 0,67 , 1,0 , 1,5 , 2,0 , 3,0 , 4,0 , 5,0 , 6,0 , 8,0 , 12,0 , dan 24,0 jam . Serum dipisahkan dan sampel plasma yang disimpan pada suhu -20 C sampai analisis .

Analisis sampel plasma

Sampel kalibrasi dibuat dengan menambahkan volume yang tepat dari larutan ibuprofen standar dalam metanol plasma obat bebas , menghasilkan kurva kalibrasi selama rentang konsentrasi obat dari 0,50-75,00 mg / mL ( R2 > 0.99 ) . Metode deteksi divalidasi dengan mengevaluasi akurasi , presisi , pemulihan , dan batas kuantifikasi dan terbukti dapat diandalkan . Untuk analisis sampel , 200 - uL sampel plasma aliquot dicampur dengan 100 uL larutan ibuprofen standar , maka metanol agen protein - pengendap ( 500 uL ) ditambahkan dan vortexed selama 2 menit . Setelah 15 menit dari sentrifugasi pada 15.000 rpm , supernatan dipindahkan ke botol auto - sampler , tertutup , dan ditempatkan ke dalam HPLC auto - sampler . Pemisahan ibuprofen dilakukan dengan menginjeksikan aliquot ( 80 uL ) dari sampel ke kolom HPLC ( kolom Odyssil C18 , 4,6 250 mm , 5 mm) dilengkapi dengan kolom penjaga ( 4,6 12,5 mm , 5 mm) , menggunakan fase gerak yang terdiri dari metanol , 0,01 mol / L kalium dihidrogen fosfat , dan asam fosfat ( 400:100:0.05 , v / v ) dengan laju alir 1,0 mL / menit . Deteksi panjang gelombang yang ditetapkan sebesar 263 nm.

Farmakokinetik dan analisis statistik

Analisis farmakokinetik dilakukan dengan model metode independen dengan menggunakan program komputer 3P87 ( dikeluarkan oleh Food and Drug Administration Negara Cina untuk studi farmakokinetik ) . The Cmax (konsentrasi tertinggi yang diamati selama masa studi ) dan Tmax ( waktu di mana terjadi Cmax ) secara langsung diperoleh dari kurva waktu konsentrasi obat . The AUC0 - t ( daerah di bawah kurva dengan konsentrasi terukur terakhir) dihitung dengan aturan trapezoidal linear , dan AUC0 - ( daerah di bawah kurva ekstrapolasi hingga tak terbatas ) dihitung sebagai ( AUC0 - t + Ct / k ) , di mana Ct dan k adalah konsentrasi terukur terakhir dan konstan eliminasi , masing-masing. The Mann - Whitney U -test dilakukan untuk analisis statistik . Data dilaporkan sebagai nilai rata-rata SD (standar deviasi ) , dan P < 0,05 dianggap perbedaan yang signifikan secara statistik .an pemberian obat yang efisien untuk terapi pengobatan .

hasilefisiensi enkapsulasi

Efisiensi enkapsulasi nanopartikel kubik ibuprofen -loaded dievaluasi dengan menambahkan berbagai jumlah ibuprofen ( 2,7 % , 5,5 % , 8,3 % , dan 11,03 % berat ) ke fase terdispersi selama persiapan . Efisiensi enkapsulasi ibuprofen semua lebih dari 85% ( 87,9 % 2,9 % , 88,9 % 1,5 % , 89,6 % 1,4 % , dan 86,6 % 3,1 % , masing-masing) , menunjukkan tidak ada pengaruh yang signifikan dari jumlah ibuprofen asli pada efisiensi enkapsulasi . Hasil ini menunjukkan bahwa difusi ibuprofen ke dalam medium dispersi diabaikan karena lipophilicity tinggi . Oleh karena itu , nanopartikel kubik dengan tingkat obat - beban tertinggi 8,3 % dipilih untuk studi berikut .

Ukuran partikel dan morfologi nanopartikel kubik

Nanopartikel kubik ibuprofen -loaded berair tersebar disiapkan berhasil , dengan ukuran partikel rata-rata 238,1 2,8 nm dan indeks polidispersitas 0,096 0,002 , sebagaimana ditentukan oleh hamburan cahaya dinamis ( Gambar 1A dan Tabel 1 ) . Distribusi ukuran dan sifat morfologi nanopartikel kubik ibuprofen -loaded yang diteliti lebih lanjut oleh AFM . Gambar-gambar AFM menegaskan bahwa ukuran partikel rata-rata adalah 230 nm ( Gambar 1B ) , dan bahwa partikel dipisahkan dalam bentuk bola dengan distribusi ukuran monodispersed . Selain itu , potensi zeta rata-rata nanopartikel adalah -24,8 2,1 mv , yang tentunya dapat meningkatkan stabilitas nanopartikel dalam dispersi ( Tabel 1 ) .

Gambar 1Gambar 1( A) Ukuran rata-rata partikel nanopartikel kubik ibuprofen -loaded ditentukan oleh ukuran partikel analyzer ( n = 3 ) . ( B ) Distribusi Ukuran dan morfologi permukaan nanopartikel kubik ibuprofen -loaded diperiksa oleh kekuatan atom mikroskop .tabel 1tabel 1Perumusan dan sifat nanopartikel kubik ibuprofen -loaded ( n = 3 )Struktur bagian dalam nanopartikel kubik

Sebuah gambar cryo - TEM dari nanopartikel kubik ibuprofen -loaded ( Gambar 2 ) mengungkapkan struktur batin khas kubik dengan ukuran partikel rata-rata sekitar 230 nm, sejalan dengan hasil di atas .

Gambar 2Gambar 2Cryogenic transmisi elektron mikroskop citra nanopartikel kubik ibuprofen -loaded .Karakterisasi fisikokimia nanopartikel kubik obat-load

Status fisik ibuprofen dikemas dalam nanopartikel kubik dibandingkan dengan ibuprofen murni dengan analisis DSC . The thermograms DSC ibuprofen murni , nanopartikel kubik kekosongan , campuran fisik nanopartikel kubik dan ibuprofen , dan nanopartikel kubik ibuprofen -loaded ditunjukkan pada Gambar 3A . Ibuprofen dalam keadaan alami ada sebagai kristal , yang ditandai dengan puncak yang tajam pada titik lebur ( 78,1 C ) . Namun, ketika dikemas dalam nanopartikel kubik , puncak pada titik leleh ini asli menghilang . XRD dipekerjakan untuk menyelidiki lebih lanjut status ibuprofen dalam formulasi nanopartikel kubik . Puncak karakteristik dari ibuprofen murni ( Gambar 3B ) menunjukkan fitur dari struktur kristal yang sangat , namun , tidak ada puncak ibuprofen karakteristik diamati ketika obat itu terperangkap dalam nanopartikel . Baik DSC dan hasil XRD menunjukkan bahwa obat itu tersebar molekuler atau dalam keadaan amorf dalam nanopartikel kubik , yang menguntungkan untuk mudah difusi molekul obat melalui matriks polimer , mengakibatkan laju disolusi ditingkatkan untuk obat larut buruk dan berkelanjutan melepaskan dari nanoparticles.32 yang

Gambar 3Gambar 3( A ) scanning Diferensial kalorimetri thermograms dan ( B ) X - ray pola difraksi dari (a ) ibuprofen murni , ( b ) campuran fisik nanopartikel kubik dan ibuprofen , ( c ) ibuprofen -loaded nanopartikel kubik , dan ( d ) batal kubik nanopartikel .Dalam rilis vitro

Rilis berkelanjutan obat dari nanopartikel merupakan faktor penting bagi keberhasilan pengembangan formulasi nanopartikel . Profil pelepasan ibuprofen dari ibuprofen murni dan nanopartikel kubik ( Gambar 4 ) menunjukkan rilis lambat jelas dari yang kedua. Pada pH 1,2 , ibuprofen murni dirilis 34,24 % dalam waktu 2 jam , sedangkan nanopartikel kubik ibuprofen -loaded dirilis hanya 4,46 % ( Gambar 4A ) . Pada pH 7,4 , ibuprofen murni dirilis 95 % dalam waktu 6 jam , sedangkan nanopartikel kubik ibuprofen -loaded dirilis 56,46 % ( Gambar 4B ) . Profil pelepasan ibuprofen dari nanopartikel kubik menunjukkan rilis meledak awalnya diikuti oleh rilis berkelanjutan selama periode eksperimental . Sekitar 85 % dari ibuprofen terperangkap dirilis dalam 24 jam dari nanopartikel , bertepatan dengan efisiensi enkapsulasi tinggi ibuprofen dalam nanopartikel kubik . Rilis ledakan awal yang diamati bisa disebabkan oleh pelarutan obat terserap terletak hanya pada atau di bawah permukaan nanopartikel . The ibuprofen terperangkap di dalam nanopartikel kemudian berkontribusi pada pelepasan berkelanjutan berikut , dikaitkan dengan struktur unik dari nanopartikel kubik .

Gambar 4Gambar 4( A ) Obat pelepasan dari nanopartikel kubik ibuprofen -loaded dan ibuprofen murni pada pH 1,2 ( n = 3 ) . ( B ) Obat rilis dari nanopartikel kubik ibuprofen -loaded dan ibuprofen murni pada pH 7,4 ( n = 3 ) .Hal ini diketahui bahwa ibuprofen hidrofobik sebagian besar didistribusikan di bilayers lipid , dan bahwa perembesan ibuprofen dari bilayers PYT ke saluran air adalah proses tingkat terbatas . Tabel 2 merangkum hasil menurut pas data pelepasan nanopartikel kubik ibuprofen -load ke dalam model mekanisme rilis yang berbeda . Sebuah hubungan linear yang ditemukan antara laju pelepasan ibuprofen dan akar kuadrat dari waktu ( R2 > 0,99 ) , menunjukkan kinetika pelepasan dapat dijelaskan oleh persamaan Higuchi ini . Dalam studi ini , rilis ibuprofen dari nanopartikel kubik berada di bawah difusi control.33

tabel 2tabel 2Fitting data rilis ibuprofen dari nanopartikel kubik menjadi berbagai model mekanisme ( n = 3 )In vivo farmakokinetik

Bioavailabilitas oral nanopartikel kubik ibuprofen -loaded diselidiki pada anjing beagle dan dibandingkan dengan ibuprofen murni . Parameter farmakokinetik kunci dirangkum dalam Tabel 3 dan konsentrasi ibuprofen berarti dalam serum anjing pada interval waktu yang berbeda diplot pada Gambar 5 . Setelah pemberian oral , nanopartikel kubik ibuprofen diserap jauh lebih lambat dibandingkan ibuprofen murni , dengan nilai Tmax menjadi 1,82 0,31 jam dan 0,84 0,19 jam ( P < 0,05 ) , masing-masing. Perlu dicatat bahwa tingkat ibuprofen plasma nanopartikel kubik dipertahankan selama lebih dari 24 jam , sedangkan tingkat obat ibuprofen murni turun di bawah batas deteksi pada 8 jam . Hasil ini menyiratkan bahwa bioavailabilitas yang disempurnakan ibuprofen dicapai melalui penggabungan obat ke nanopartikel kubik .

Gambar 5Gambar 5Berarti plasma konsentrasi ibuprofen setelah dosis oral tunggal 15 mg / kg ibuprofen setara atau nanopartikel kubik ibuprofen -loaded ( n = 3 ) .tabel 3tabel 3Parameter farmakokinetik ( rata-rata SD ) dari ibuprofen dalam serum setelah pemberian oral ( n = 3 )Nilai rata-rata AUC0 - t dan AUC0 - ditemukan meningkat secara signifikan untuk nanopartikel kubik ibuprofen -loaded ( Tabel 3 ) . Selain itu, paruh nanopartikel kubik ibuprofen -loaded meningkat sebesar 3,09 kali lipat dibandingkan dengan ibuprofen murni , menunjukkan bahwa waktu tinggal maksimum ibuprofen dalam sirkulasi sistemik diperpanjang sampai 5,39 kali untuk nanopartikel kubik ibuprofen -loaded setelah pemberian oral . Memang , berdasarkan nilai-nilai AUC0 - , dihitung bioavailabilitas oral relatif nanopartikel kubik ibuprofen -loaded sekitar 222 % ( P < 0,05 ) bila dibandingkan dengan ibuprofen murni .

Pergi ke :diskusiKarya ini bertujuan untuk mengembangkan sistem nanoparticulate kubik ibuprofen -loaded untuk memecahkan masalah saat ini yang berkaitan dengan pengiriman ibuprofen , yang dapat memungkinkan aplikasi klinis dari sistem pengiriman obat yang potensial ini sebagai formulasi berair . Pertama-tama , seragam dan gel transparan disusun menggunakan PYT/F127 di kelebihan air dan dianalisa dengan mikroskop cahaya terpolarisasi untuk mengkonfirmasi pembentukan fase kristal cair sebagai difraksi dari isotropi gelap diamati . Sebagian kubik - fase gel yang mudah hancur menjadi nanopartikel kubik melalui fragmentasi , dan ukuran partikel adalah sebagian besar tergantung pada tekanan homogenisasi dan cycles.19 Hal ini terkenal ukuran partikel dan distribusi ukuran nanopartikel memainkan peran penting dalam menentukan obat melepaskan kinetika , serapan seluler , dan biodistribusi dari nanopartikel obat-load , sehingga mempengaruhi bioavailabilitas keseluruhan formulation.34 - 37 dalam studi ini , nanopartikel kubik dengan diameter mulai 100-500 nm khas log normal distribusi ( Gambar 1A ) telah disusun .

Studi yang dilakukan oleh Feng et al melaporkan bahwa nanopartikel di bawah 500 nm dalam ukuran dengan potensi zeta tinggi dapat efisien diambil melalui sistem limfatik ( sel M Peyer patch ) dan melintasi membran sel epitel melalui endocytosis.35 Namun , Costanzo et al baru-baru ini melaporkan bahwa nanopartikel dengan ukuran sekitar atau di bawah 100 nm menunjukkan serapan seluler dan nuklir optimal dalam epitel dan cells.38 otot polos dalam terang ini , kami mengantisipasi bahwa nanopartikel dengan ukuran kecil dan biaya permukaan yang tinggi akan menguntungkan bagi penyerapan usus dan sirkulasi diperpanjang paruh , serta yang dihindari oleh sistem retikuloendotelial . Pada kenyataannya , nanopartikel kubik ibuprofen -loaded dengan ukuran partikel rata-rata 238 nm dan distribusi ukuran seragam disusun dalam penelitian ini dengan tekanan homogenisasi 1200 bar dan sembilan siklus .

Hasil mikroskop cahaya terpolarisasi dan cryo- TEM menggambarkan struktur nano kubik dalam formulasi nanoparticulate , namun , itu tidak jelas apakah formulasi adalah campuran sederhana ibuprofen dan nanopartikel kubik batal atau jika ibuprofen memang dikemas dalam nanopartikel kubik . Oleh karena itu , evaluasi efisiensi enkapsulasi , DSC , dan studi XRD dilakukan untuk mengkonfirmasi penggabungan obat dalam nanopartikel kubik . Efisiensi enkapsulasi yang terdeteksi dari 89,65 % menunjukkan bahwa mayoritas ibuprofen itu memang dikemas dalam nanopartikel kubik . Secara konsisten , studi DSC dan XRD diverifikasi hilangnya kristalinitas obat nanopartikel , tanpa puncak khas dalam profil DSC dan tidak adanya puncak difraksi yang berbeda dalam pola XRD , karena amorphization atau solvasi obat dalam pembawa amorf . Hal ini semakin menunjukkan bahwa ibuprofen yang dikemas dalam nanopartikel kubik .

The in vitro rilis percobaan menunjukkan bahwa pelepasan obat dari nanopartikel kubik ibuprofen - dimuat dalam cairan gastrointestinal buatan jauh lebih lambat daripada dari ibuprofen murni . Secara konsisten , rilis sangat berkelanjutan diamati dalam in vivo tingkat ibuprofen plasma nanopartikel kubik ibuprofen -loaded setelah pemberian oral . Hasil yang sama juga dilaporkan di literature.17 sebelumnya , 23

Dalam studi saat ini, rilis meledak awal ibuprofen dari nanopartikel kubik mungkin dikaitkan baik gugus permukaan - terikat atau lingkungan berair yang memungkinkan peningkatan penetrasi air . Setelah itu , nanopartikel kubik diwujudkan karakteristik pelepasan berkelanjutan yang tampaknya tergantung pada hidrofobisitas ibuprofen tergabung dalam nanopartikel kubik . Perilaku rilis sesuai persamaan Higuchi dan dapat dijelaskan oleh mekanisme kontrol difusi . Sebagai ibuprofen didispersikan atau dilarutkan dalam matriks yang dibentuk oleh fase kubik dan stabil selama studi rilis , pelepasan obat terjadi secara menyebar melalui saluran air dari phase.39 kubik

Dalam rangka meningkatkan bioavailabilitas oral ibuprofen hidrofobik , pembawa berukuran nano muco - perekat siap untuk mengembangkan formulasi nanopartikel berair . Seperti yang diharapkan , hasil farmakokinetik tentu mengindikasikan bioavailabilitas yang disempurnakan ibuprofen , sebagai nanopartikel kubik ibuprofen -loaded adalah 2.22 kali lipat lebih bioavailable daripada ibuprofen murni setelah pemberian oral . Perlu disebutkan bahwa obat dilepaskan dari nanopartikel masih terdeteksi dalam plasma 24 jam setelah pemberian oral ( Gambar 5 ) . Oleh karena itu, hasil menunjukkan farmakokinetik disposisi unggul nanopartikel kubik ibuprofen -loaded lebih ibuprofen murni .

Secara konsisten , rilis berkelanjutan dan meningkatkan bioavailabilitas dari sinarizin obat tidak larut dalam air diperoleh setelah konsumsi oral dari PYT cairan kristal matriks . Fase penyerapan kedua obat dari GIT itu diusulkan untuk menafsirkan fenomena penghapusan tertunda . Penyerapan berkelanjutan sinarizin dari cubosomes PHY menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam bioavailabilitas oral bila dibandingkan dengan suspension.18 sinarizin

Kemampuan nanopartikel kubik untuk meningkatkan bioavailabilitas oral obat dapat disebabkan oleh beberapa faktor . Nanopartikel kubik dapat diangkut melintasi membran sel endotel untuk meningkatkan penyerapan obat dimasukkan . Nanopartikel kubik juga memiliki properti lyotropic yang membuatnya lebih mudah untuk nanopartikel untuk menembus " lapisan air unstirred " dan erat menghubungi membranes.15 sel , 40,41 Secara keseluruhan , nanopartikel kubik menunjukkan potensi untuk meningkatkan bioavailabilitas oral obat yang sangat lipofilik . Mekanisme yang mendasari peningkatan , namun masih belum jelas dan memprovokasi kepentingan penelitian masa depan .

Pergi ke :kesimpulanPenelitian ini dijelaskan gagasan bahwa formulasi nanopartikel kubik ibuprofen -loaded disiapkan melalui homogenisasi massal kubik fase gel ke dalam dispersi kubik bisa meningkatkan karakteristik fisikokimia obat . Nanopartikel kubik berukuran nanometer dengan distribusi ukuran yang sempit yang diperoleh di bawah kondisi homogenisasi optimal , dan struktur perumusan tersebar dikonfirmasi sebagai kubik fase kristal cair bicontinuous . Nanopartikel kubik menyediakan sistem berkelanjutan untuk ibuprofen dan , lebih penting lagi, pelepasan berkelanjutan terperangkap ibuprofen mengakibatkan berkelanjutan plasma kadar ibuprofen dan meningkatkan bioavailabilitas sistemik . Dengan demikian , nanopartikel kubik ibuprofen -loaded memberikan calon pembawa menjanjikan dengan pengiriman yang efisien dari ibuprofen untuk terapi pengobatan dalam waktu dekat .

Pergi ke :Ucapan Terima KasihPara penulis mengucapkan terima kasih atas National Natural Science Foundation of China (No 81173002 ) , Program Dukungan Sains dan Teknologi Nasional ( ada 2012BAI35B02 ) , dan International Sains dan Teknologi Kerjasama and Exchange Proyek (No 2008DFA31080 ) untuk dukungan keuangan mereka . Karya ini didukung sebagian oleh Departemen Ilmu dan Teknologi Zhanjiang (No 2012C3105017 ) dan Mahasiswa Inovasi Proyek Teknologi Guangdong (No 1057112043 )