1

PENGEMBANGAN OBAT

Tujuannya adalah untuk mendapat efek yang optimal dengan efek samping yang minimal.

Langkah – langkah rancangan obat :1. Mencari senyawa penuntun

2. Manipulasi molekul

3. Merumuskan hubungan struktur aktivitas

4. Evaluasi

2

MENCARI SENYAWA PENUNTUN1. Penapisan acak senyawa produk alam

(dikumarol sbg pghmabat sintesis protombin utk pembelkuan darah, efedrin-adrenergik, teofilin-vasodilator)

2. Senyawa aktif dari kejadian yang tidak disengaja ( penisillin, iproniazid tbc-antidepresi)

3. Uji metabolit (protonsil rubrum – sulfanilamid)

4. Studi biomolekul dan endokrinologi (mitomisin C antibiotik dgn mghmbat sintesis DNA)

5. Studi perbandingan biokimia6. Analisis mekanisme aksi senyawa

multipoten (katekolamin, intinya sbg B-adrenergik, rantai samping N sbg a-adrenergik)

7. Efek samping obat (antihistamin-tranzqualizer, klorpromazin)

8. Uji hasil antara proses sintesa obat9. Merancang struktur kimia baru dan

penapisan aktivitas biologis

3

4

PENGEMBANGAN SENYAWA PENUNTUN

1. Pengembangan substitusi (amfetamin-metamfetamin, sufanilamid-sufadiazin sulfaguanidin)

2. Pengubahan spektrum aktivitas

3. Modulasi farmakokinetik

5

PROSEDUR PENGEMBANGAN OBAT

ARIENS dengan perubahan struktur dan sifat kimia fisika :

1. Pembuatan seri senyawa homolog

2. Mengubah jenis atau kedudukan substituen pada rantai samping

3. Mengganti bagian yang kurang penting dengan mempertahankan gugus fungsi spesifik

4. Melakukan penyederhanaan struktur

5. Konversi produk alam

6

6. Modifikasi dengan petunjuk tetapan kimia fisika dari substituen

7. Penggunaan prinsip isostrerik

8. Memisahkan campuran isomer

9. Pembentukan senyawa kembar

10.Modifikasi molekul secara alami

11.Transformasi mikroba

PROSEDUR PENGEMBANGAN OBAT ARIENS ( Lanjutan ) ...................................

7

Pengetahuan untuk rancangan obat :

1. Mekanisme kerja obat

2. Hubungan kuali dan kuanti hubungan struktur aktivitas

3. Reseptor obat

4. Model interaksi obat-reseptor

5. Efek farmakologis dari gugus spesifik

6. Hubungan parameter kimia fisika dan aktivitas

7. Mekanisme reaksi kimia dan biokimia

8. Biosintesa metabolit

9. Perbedaan sitologis dan biokimia antara manusia dan parasit

8

HUBUNGAN STRUKTUR AKTIVITAS DENGAN

ABSORPSI, DISTRIBUSI, metabolisme DAN EKSKRESI

OBAT

9

Proses utama aksi obatPabrikasi

Bentuk sediaan

per oral, rektal

Saluran cerna

(pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif)

Penyerapan (ketersediaan hayati)

Per im Peredaran darah per iv

Jaringan obat bebas reseptor respon biologis

(depo)

obat-protein bioaktivasi

Ekskresi bioinaktivasi metabolisme

Hal –hal yang mempengaruhi kadar obat dalam tubuh

1. Pada awal aksi obat (onset of action)• Kecepatan dan besar absorpsi obat dalam darah• Metabolisme obat (bila obat hrs diaktifkan dahulu)• Distribusi obat pada site of action (bila reseptor terletak

pada jaringan)

2. Akhir aksi obat (terminal of action)• Distribusi obat pd jaringan2 selain jaringan reseptor• Metabolisme senyawa aktif menjadi inaktif• Eskresi obat

10

Perubahan kadar obat bebas karena

• Obat disimpan dalam depot/jaringan• Obat terikat oleh plasma protein(albumin)• Obat aktif langsung berinteraksi dengan site of

action• Obat mengalami metabolisme :

a. menghasilkan metabolit dan diekskresikan

b. menghasilkan senyawa aktif baru berinteraksi

dengan site of action• Obat bebas langsung diekskresikan

11

ABSORPSI

Adalah fenomena perembesan bahan aktif atau metabolitnya melintasi sawar fisiologi tanpa mengalami perubahan struktur molekul.

Kecepatan absorpsi berperan penting dalam menentukan jumlah obat yang terdistribusi dalam tubuh dan menimbulkan efek biologisnya

Absorpsi terjadi melalui perlintasan suatu membran biologi yang terdiri dari lapisan biomelekular fosfolipid

Absorpsi kebanyakan obat terjadi secara pasif melalui difusi

12

Faktor yang berpengaruh pada penyerapan obat

1. Bentuk sediaan

larutan : lbh cepat diabsorpsi dan lbh singkat mencapai therapeutic Level Concentration (TLC)

tablet : lbh lama mencapai TLC

2. Sifat fisikokimia obat

bentuk garam lbh cepat melarut dibanding base, kristal amorf lebih cepat melarut dibanding betuk kristalnya

3. Rute pemberian

iv : tidak diabsorpsi, obat langsung ke peredaran darah

oral : obat melalui sistem pencernaan melewati mulut, lambung, usus halus dan usus besar

13

14

Absorpsi terjadi melalui :

a. Saluran cerna

b. Mata

c. Paru

d. Kulit

15

ABSORPSI MELALUI SALURAN CERNA

Faktor – faktor yang mempengaruhi :

1. Bentuk sediaan

2. Sifat kimia fisika obat

3. Faktor biologis

4. Faktor laina. Umur

b. Diet

c. Interaksi obat

d. Penyakit

16

1. Bentuk sediaan

Bentuk sediaan :a. Pil, tablet, kapsul, suspensi, emulsi, serbuk,

larutan

b. Ukuran partikel, luas permukaan yang bersinggungan dengan pelarut

c. Bahan tambahan ( pengisi, pelicin, penghancur, pembasah, emulgator

Kecepatan absorpsi obat ditentukan oleh waktu hancur, melarut.

17

2. Sifat kimia fisika obat

a. Asam, basa, garam, ester, kompleks

b. Bentuk kristal atau polimorf

c. Kelarutan dalam lemak/air

d. Derajat ionisasi• Obat asam dalam suasana asam : bentuk

tak terdisosiasi besar, terabsorpsi banyak• Obat asam dalam suasana basa : bentuk

tak terdisosiasi kecil, terabsorpsi sedikit• Obat dalam bentuk ion tidak diabsorpsi

18

3. Faktor biologis

a. Keasaman (pH) saluran cernab. Sekresi cairan lambungc. Gerakan saluran cernad. Luas permukaan saluran cernae. Waktu pengosongan lambungf. Waktu transit dalam ususg. Banyaknya pembuluh darah di

saluran cerna

19

B. ABSORPSI MELALUI MATA

Absorpsi terjadi di membran konjungtiva dan kornea.

Kecepatan penetrasi tergantung pada :1. Derajat ionisasi

2. Koefisien partisi lemak/air

20

• Pemberian secara inhalasi akan diabsorpsi di epitel paru dan membran mukosa saluran napas.

• Absorpsi cepat karena banyak pembuluh darah• Faktor yang mempengaruhi absorpsi :

a. Kadar obat dalam alveoli

b. Koefisien partisi udara/darah

c. Kecepatan aliran darah paru

d. Ukuran partikel obat Ø < 10 μm

C. ABSORPSI MELALUI PARU

21

Pemakaian pada kulit umumnya untuk efek lokal.

Bila dikehendaki untuk efek sistemik maka yang berpengaruh adalah kelarutan obat dalam lemak

D. ABSORPSI MELALUI KULIT

22

DISTRIBUSI• Setelah obat diabsorpsi, akan mengalami

distribusi dan eliminasi secara bersamaan dengan kecepatan distribusi lebih cepat daripada eliminasinya.

• Kecepatan dan besarnya distribusi obat dipengaruhi oleh :

1. Sifat kimia fisika obat ( terutama kelarutan dalam lemak )

2. Sifat membran biologis3. Kecepatan aliran darah4. Ikatan obat dengan sisi kehilangan5. Pengangkutan aktif6. Masa atau volume jaringan

Membran biologi

23

• Adalah suatu bagian dari sel, mengandung komponen2 terorganisis dan dapat berinteraksi dengan molekul2 kecil dengan cara yang spesifik

• Membran biologis bersifat semipermeabel yang mengatur keluar masuknya zat ke dalam dan keluar sel.

• Setelah pemberian oral, obat melewati saluran cerna, peredaran darah, menuju sel organ atau reseptor obat.

• Membran biologis mengandung gugus yang non polar dan polar.

1. Protein globular

2. Lapisan lemak

3. Fosfolipid

polar

hidrofob24

Cara penembusan obat melalui membran sel

25

• Obat menembus membran biologis melalui proses difusi.

• Proses difusi dibagi menjadi 2 yaitu :1. Difusi pasif

a. Difusi pasif sederhana ( dufusi pasif melalui pori dan Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak membran)

b. Difusi pasif dengan fasilitas

2. Difusi aktif1. Pengangkutan aktif

2. Pinositosis

Difusi pasif

Melalui pori

• Membran sel mempunyai pori2 dgn diameter 4 A0 , pori tersebut dpt ditembus dgn molekul yg larut air, mempunyai BM <150, molekul dgn diameter < 4 A0

• Kebanyakan obat mempunyai pori dgn diameter > 4 A0 dan BM > 150 sehingga cara ini kurang penting

Melalui penyusun membran

• Obat modern umumya bersifat elektrolit lemah, bentuk molekul yang tak terionisasi mempunyai kelarutan dalam lemak besar sehingga dapat cepat menembus membran barier

26

Difusi berfasilitas

• Transfort ini dapat berlangsung dari daerah tinggi ke daerah dengan konsentrasi rendah (down hill), sehingga terjadi keseimbangan

• Molekul obat dapat menembus membran dengan cara membentuk kompleks dengan suatu molekul carier, kompleks yang terbentuk bersifat lebih mudah larut dalam lemak dibanding molekul obat, sehingga dengan mudah menembus membran sel

• Pada sisi lain membran, kompleks akan terurai kembali melepas obat dan carier yang bebas akan kembali ketempat semula mengikat obat, terus berlanjut samapi terjadi keseimbangan

27

Difusi aktif

Transport aktif• Proses ini hampir sama dengan pasif berfasilitas, yaitu

sama2 memerlukan carier• Perbedaannya ; dapat berlangsung dari daerah rendah ke

daerah konsentrasi tinggi (up fill), membutuhkan energi, reaksi pembentukkan substrat(obat)-carier membutuhkan afinitas

• Bila afinitas S cukup besar, maka akan berikatan dengan C, kompleks SC mudah larut dalam membran menembus sisi 2, disini C akan berubah menjadi C’ dengan afinitas lebih rendah terhadap S, sehingga S akan terlepas dan C’ kembali ke sisi 1 dan berubah menjadi C kembali. Proses ini berulang sepreti suatu siklus

28

• Carier dapat berupa ion sehingga reaksi yang terjadi reaksi antar ion. (S logam valensi 1, C bermuatan 1 maka membentuk kompleks netral)

• Contoh transfort aktif :

sekresi H+ dari lambung

transfort K + dan Na + dari sel darah merah

Pinositosis• Digambarkan spt proses fagositosis pd bakteri, dimana

membran sel membentuk vesikel2 yg akan mengelilingi bahan obat yg sangat kecil membentuk vacuola2 dan bergerak menembus membran sel

29

Interaksi obat dengan biopolimer

• Semua molekul organik asing yang masuk dalam tubuh akan berikatan dengan konstituen jaringan/biopolimer seperti, protein, jaringan, asam nukleat, enzim biotransformasi dan reseptor.

• Terbagi atas 1. interaksi tidak khas

2. interaksi khas

30

Interaksi khas1. Interaksi obat dengan enzim biotransformasi

secara tipe interaksi tidak khas, tetapi akibat interaksinya khas yaitu menimbulkan respon biologis,

a. asetozolamid, berinteraksi dengan enzim karbonik anhidrase yg dpt mghmbat pembentukan asam bikarbonat shg jml H+ yg digunakan sbg penganti Na+ dlam tubulus renalis berkurang. Na+ yg tidak di reabsorbsi dikeluarkan bersama dgn molekul air dan menimbulkan diuresis

31

b. alopurinol, mghmbat kerja xantin oksidase (enzim yg mgoksidasi trurunan xantin menjadi asam urat), sbg obat pirai

2. Interaksi obat dengan reseptor

reseptor ad makromolekul jaringan sel hidup, bukan suatu enzim tetapi sifatnya mirif dengan enzim, yg mampu berinteraksi dengan molekul obat yang khas mghslkan respon biologis.

interaksi obat reseptor melalui tahap afinitas dan efikasi

32

Metabolisme

• Proses perubahan obat dalam tubuh terutama terjadi dalam hati, sebagian kecil diubah diusus,, limpa, otot kulit dan dalam darah

• Enzim yang terlibat terikat pada struktur, terletak terutama pada membran retikulum endoplasma dan sebagian pada mitokondria.

33

34

TUJUAN METABOLISME

• Mengubah obat menjadi metabolit yang tidak aktif dan tidak toksik ( bioinaktivasi atau detoksifikasi )

• Mengubah senyawa yang relatif non polar menjadi lebih polar sehingga mudah diekskresi

• Efek metabolisme obat :– Aktivitas biologis ( aktivasi, inaktivasi )

– Toksisitas ( toksifikasi, detoksifikasi )

– Masa kerja obat

35

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME

1. Faktor genetik/keturunan– Proses asetilasi INH– Jepang dan eskimo asetilator cepat, inaktivasi

2. Perbedaan spesies dan galur– Fenil asetat : manusia dg konjugasi glisin dan glutamin,

kelinci dan tikus dg konjugasi glisin

3. Perbedaan jenis kelamin– Nikotin, asetosal, hormon dimetabolisme berbeda

4. Perbedaan umur– Bayi: enzim mikrosomal hati relatif sedikit shg sangat

peka– Contoh : tolbutamid, kloramfenikol

36

5. Penghambat enzim metabolisme–Dikumarol, kloramfenikol, sulfonamida,

fenilbutazon akan menghambat metabolisme tolbutamid dan klorpropamid sehingga terjadi hipoglikemi

6. Induksi enzim metabolisme–Fenobarbital meningkatkan metabolisme

warfarin sehingga efek antikoagulan menurun–Rokok akan meningkatkan oksidasi teofilin

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME

37

7. Faktor lain-lain :a. Makanan

b. Kehamilan

c. Fungsi hati

d. Pengikatan obat oleh protein plasma

e. Kekurangan gizi

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI METABOLISME

38

TAHAPAN REAKSI METABOLISME

1. FASE 1– Reaksi fungsionalisasi– Berupa oksidasi, reduksi, hidrolisis– Tujuan : memasukkan gugus fungsi yang bersifat

polar seperti –OH, -COOH, -NH2

2. FASE 2– Reaksi konjugasi– Berupa konjugasi, asetilasi, metilasi– Tujuan : mengikat gugus fungsional hasil

metabolisme fase 1 dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar seperti asam glukoronat, sulfat, glisin, glutamin

Fase 1• Reaksi oksidasi

oksidasi gugus aromatis, ikatan rangkap, atom C benzil, atom C dari gugus karbonil dan imin, atom C alifatik dan alisiklik, oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S

• Reaksi reduksi

reduksi aldehid dan keton, senyawa azo dan nitro

• Reaksi hidrolisis

hidrolisis ester dan amida, hidrolisis epoksida

39

Fase 2• Reaksi konjugasi

konjugasi asam glukoronat, sulfat

• Reaksi asetilasi (gugus amin, sulfonamida, hidrazin)

• Reaksi metilasi

40

41

Skema metabolismeREAKSI FASE 1 REAKSI FASE 2

Lifofil Hidrofil

sangat OBAThidrofil sangat sangat

lifofil hidrofil

Jaringan

(depo) tidak dapat

diserap sal cerna

konjugat hidrofil

feses

hidrolisis urine

seny lifofil

Hati Ginjal

Empedu (filtrasi glomerulus)

Eliminasi obat• Merupakan proses akhir dari metabolime obat yang

dapat menyebabkan penurunan kadar obat dalam tubuh• Penurunan kadar obat dalam tubuh dapat berpengaruh

thdp efek farmakologi dan toksikologi obat• Molekul polar larut air akan mudah dikeluarkan

sedangkan yang lifofil harus diubah dahulu dalam bentuk kurang larut dalam lemak

• Fenomena difusi pasif pada membran merupakan proses penting dalam eliminasi obat (tergantung rute dan konsentrasinya)

• Eliminasi dapat melalui ginjal, paru, feses, urine empedu dll

42

Eliminasi melalui ginjal• Merupakan rute yang paling banyak untuk obat• Bagian ginjal yang berfungsi adalah nefron yg

terdiri dari kapsul Bowmen, bagian terdekat dari tuboli, yang bergulung pada Henle dan bagian distal tuboli yang bergulung

• Untuk Obat yang larut air, bermolekul kecil (BM<500) atau yang mengalmi biotransformasi lambat dihati9

• Mekanisme yang terjadi : filtrasi glomerulus, sekresi tubular aktif dan reabsorpsi tubular

43

Eliminasi melalui empedu

• Untuk obat-obat dengan BM >500

• Obat dengan BM 300-500 akan diekskresi melalui urine dan empedu, sedang yang <300 hampir semuanya melalui urine dan ginjal

• Obat yang diekskresikan melalui empedu adalah metabolit yang berupa konjugat glukoronida, spt; glikosida jantung, kolesterol, steroid, indometasin

• Akan diekskresikan kedalam duodenum lewat kandung empedu lalu melalui fases atau direabsorepsi (siklus enterohepati)

44

• Siklus entero hepatik : senyawa hidrofil dari usus oleh hati dikonjugat glukoronida (hidrofil), diusus senyawa hidrofil ini dihidrolisis oleh enzim beta glukoronidase menghasilkan obat bebas (lifofil). Obat yang lifofil ini diserap secara difusi pasif oleh dinding usus masuk keperedaran darah, kembali kehati.

• Metabolisme menurun : memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan toksik

• Metabolisme meningkat : memperpendek kerja obat, menurunkan toksik

45

Eliminasi melalui fases

• Eleminasi melalui fases dialami oleh obat yang dikeluarkan oleh saluran cerna dan tidak diserap kembali oleh mukosa usus

• Diantata obat yang memberikan efek terapi setempat pada sistem pencernaan, misalnya sulfaguanidin

46

Eliminasi melalui paru-paru

• Untuk senyawa-senyawa obat berbentuk gas atau zat mudah menguap pada suhu tubuh, spt obat2 inhalasi

• Gradien tekanan parsial capilioalveoreli yang positif dapat mendorong terjadinya pengeluaran gas tersebut

• Kecepatan ekskresi dipengaruhi oleh koefisien partisi darah/udara

47

Eliminasi jalur lain

• Misalnya melalui saliva, air susu ibu, keringat, rambut, air mata

• Obat yang diekskresi melalui ini sangat jarang

48