Cumin Dunia Kedokteran No. 36,1985 57

Transdermal Therapeutic Systems

Drs. T. PurnosuliantoPusat Penelitian dan Pengembangan PT Kalbe Farma, Jakarta

ABSORBSI, DISTRIBUSI, METABOLISME DAN ELIMINASI(ADME)

Dalam menentukan bentuk suatu sediaan obat (dosage form),ADME memegang peranan penting, karena ia mempengaruhikemanjuran dan sekaligus efek samping obat tersebut.Perkembangan dalam dunia farmasi akhir-akhir inimenunjukkan bahwa elemen yang menentukan bukan hanyajumlah total obat seperti yang kita jumpai pada bentuk sediaanobat konvensional, tapi yang tidak kalah pentingnya yaitupengaturan lama dan kecepatan pelepasan obat. Bentuk sediaanobat tersebut dikenal dengan nama ADDS (Advanced DrugDelivery Systems) atau Therapeutic Systems.

ADVANCED DRUG DELIVERY SYSTEMS (ADDS)

ADDS menimbulkan kompetisi teknologi canggffi di antaraperusahaan farmasi, karena ADDS menawarkan masa depan'yang cerah walaupun bukan berarti tanpa risiko. Bagi dokterdan sarjana farmasi, ADDS merupakan pembuka era b a nmenuju bentuk sediaan obat yang lebb efektif dan aman, karenaefek farmakologi obat dapat dioptimalkan sedangkan efeksampingnya dapat diminimalkan. Dengan ADDS, fluktuasikadar obat dalam darah dapat dikurangi, dosis obat dapatditurunkan dan frekuensi pemberian dapat dikurangi ,pula. Bagipasien, ADDS menawarkan cara penggunaan obat yang lebihmenyenangkan di samping efek samping yang minimal.

Salah satu contoh ADDS yang barubaru ini diperkenalkanyaitu TTS (Transdermal Therapeutic Systems). TTS merupakansistem penyampaian obat terkontrol melalui kulit untukpengobatan sistemik dalam jangka waktu yang lama.

KEUNTUNGAN

Selama ini, penyampaian obat melalui kulit untuk peng-obatan sistemik masih jarang digunakan, walaupun mempunyaisejumlah keuntungan dibandingkan bila obat diberikan peroral.

Keuntungan tersebut antara lain :• Meminimalkan variasi absorbsi obat karena perubahan pH,jumlah dan macam makanan serta waktu transit dalam saluranpencernaan.• Tidak mengalami inaktivasi oleh enzim pencernaan.• Tidak mengalami metabolisme di dalam epitel saluran pen-cemaan selama absorbsi, atau di metabolisme oleh hati sebelummencapai sirkulasi penuh. Peristiwa ini disebut First Pass Effect.Jadi hal ini penting untuk obat-obat yang mengalami First PassEffect.

Inilah yang membedakan antara obat yang diberikan per-oraldengan obat yang diberikan melalui kulit, injeksi atau infusiintravena. Adapun mekanisme metabolisme obat ada 2 macam,yaitu: reaksi non sintetik, dan reaksi sintetik. Reaksi ini biasanyamerupakan oksidasi, reduksi, hidrolisis, konyugasi, dan sering-sering suatu obat mengalami reaksi simultan.

Contoh obat yang mengalami First Pass Effect: nitroglise-rin, fenasetin, oksifenbutazon, lidokain, dopamin, propanolol,reserpin.

Contoh obat yang mungkin mengalami metabolisme di epiteldan lumen saluran pencemaan: asetosal, progesteron,testosteron, aldosteron, estrogen, kortison, hidrokortison,deksametason fosfat, sulfonamid, meperidin, meta don.

KESULITANWalaupun penyampaian obat melalui kulit untuk pengobatan

sistemik dalam bentuk krim atau salep bukanlah hal yang baru;seperti penggunaan nitrogliserin, anti-inflammatory danhormon, tetapi penggunaan obat tersebut pada masa lampaudihadang oleh banyak kesulitan yang menyebabkan kecepatanmasuknya obat tidak dapat dikontrol, yaitu :• Variasi ketebalan dan luas daerah kulit yang diolesi salepatau krim oleh pasien.• Kecepatan pelepasan obat dari salep atau krim belum da-pat dikontrol.• Perbedaan permeabilitas kulit yang dapat dipengaruhi jum

lah obat yang masuk dalam sirkulasi darah.

58 Cermin Dunia Kedokteran No. 36,1985

Faktor faktor inl antara lain :— Lokasi kulit yang berbeda (walaupun pada satu individu)— Lokasi kulit yang sama (tetapi pada individu lain)— Jenis kelamin— Umut— Suku bangsa— Perubahan keadaan lingkungan, variasi aliran darah di

kulit dan fungsi kelenjar keringat dapat mempengaruhi per-me ab flit as kulit sementara.

TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEMS (TTS)Dengan TTS, obat dilepaskan dari drug reservoir dengan

kecepatan konstan secara terus menerus, kemudian diabsorbsimelalui kulit paling luar (stratum komeum), masuk ke lapisan dibawahnya (dermis), kemudian masuk ke sirkulasi darah untukmenimbulkan efek terapi sistemik selama 24 jam sampai 1minggu (Gambar 1).

Gambar 1. Diagram skematis kulit pada terapi sistemik denganTrans-dermal Therapeutic Systems.Keterangan : A. Backing membrane

B. Drug reservoirC. Rate controlling microporous membraneD. Skin contact adhesive

1. Stratum komeum2. Epidermis3. Dermis4. Kelenjar lemak

Bentuk sediaan TTS menyerupai plester adhesit , berbentukbulat, dengan ukuran antara 2 — 50 cm2. Ia merupakan bentuksediaan obat yang mendekati persyaratan bagi suatu sistem terapiyang ideal. Ini karena pelepasan obat dapat diatur oleh sistempada kecepatan konstan secara terus menerus, dan lamanyaobat bekerja dengan sederhana dapat dikontrol berdasarkankenyataan bahwa sistem dapat dipindahkan setiap saat.Sayangnya penerapan teknologi baru ini terbatas pada beberapaobat tertentu saja, mengingat obat tersebut hams memenuhibeberapa persyaratan berikut :• Efek farmakologi hams dapat dicapai pada kadar rendah.

• Mempunyai sifat-sifat fisikokimia sedemikian rupa,sehingga dapat mengadakan penetrasi ke dalam kulitdengan mudah dan cepat.

• Relatif stabtl terhadap enzim dalam epidermis.

STRUKTUR TTSDalam struktumya, bentuk sediaan TTS terdiri dari beberapa

lapisan (Gambar 2), yaitu :

Gambar 2. Diagram penampang melintang dari 2 macam membranecontrolled transdermal systems yang berbeda.

Keterangan . 1. Backing membrane2. Drug reservoir3. Rate controlling microporous membrane4. Skin contact adhesive5. Protective release liner6. Opening tab

1. Backing membrane Suatu memb ran impermeabel yangberhubungan langsungdengan drug reservoir.

2. Drug reservoir Lapisan yang terletak di antara backingmembrane danrate controlling microporous membrane, tempat obat di-simpan .

3. Rate controlling microporous membrane Merupakan membranyang berpori-pori kecil dengan per-meabilitas yang spesifik untuk mengatur kecepatan pele-pasan obat.

4. Skin Contact adhesive Merupakan lapisan adhesif yang pekatekanan untuk melekatkan sistem pada kulit.

5. Protection release liner Merupakan lapisan pelindung yanghams dilepaskan sebelum digunakan.Perbedaan utama dari macam-macam sistem yang digunakan

TTS terletak pada drug reservoir, mekanisme pengaturan pelepasan obat, dan lapisan adhesif.

Pada sistem matriks atau monolith, obat dilekatkan padalapisan polimer, dan obat dilepaskan dengan proses difusi.

Pada membrane-controlled systems, digunakan suatu mem-bran semipermeabel atau berpori-pori kecil yang memisahkan drugreservoir dengan kulit untuk mengatur kecepatan difusi danpelepasan obat. Bila obat berupa cairan, maka rate con-trollingmicroporous membrane disatukan dengan backing membranepada tepinya.PELEPASAN DAN ABSORBSI

Pada penggunaan bentuk sediaan ITS, obat akan dilepaskandengan kecepatan konstan secara terus menerus dari drugreservoir ke aliran darah. Kecepatan pelepasan obat yangkonstan (merupakan syarat utama dari TTS), leblh mudahdicapai dengan sistem yang menggunikan pengaturan denganmembran (membrane-controlled systems) daripada bila diguna-kan dengan sistem matriks. Dengan adanya jumlah obat yangberleblh pada reservoir (drug reservoir), di antara sistem TTSdan aliran darah terdapat gradien konsentrasi yang konstan,akibatnya konsentrasi obat dalam plasma yang uniform dapat

Cermin Dunia Kedokteran No. 36, 1985 59

dicapai. Hal ini serupa dengan pemberian melalui infusi intra-vena dan dapat dipertahankan selama beberapa hari.

MTROGLISERIN

Sebagai contoh yaitu penyampaian obat terkontrol nitro-gliserin. Fluktuasi kadar nitrogliserin dalam plasma dapatditekan, sehingga tidak ada kadar obat dalam plasma yangterlalu tinggi maupun yang terlalu rendah, sekaligus efek sam-ping yang disebabkan oleh kadar obat yang tinggi dapat di-hindari. Adapun cara pemberian nitrogliserin secara klasik yaitudengan tablet sublingual yang harus digunakan berkalikalidalam sehari, atau dalam bentuk salep tiap 4—6 jam. Contohpreparat nitrogliserin yang diberikan sebagai TTS: Nitro-Dur (Key Pharmaceuticals); Nitrodisc (G.D. Searle); Transderm-Nitro (Alza & Ciba Geigy); Nitrong (Wharton Laboratories).Dengan menggunakan preparat tersebut di atas, keluhanpenyakit kardiovaskular (angina pektoris) dapat diatasi denganpemberian cukup satu kali sehari. Penggunaannya cukupditempelkan pada daerah kulit yang tidak berambut, termasuklengan bagian bawah, punggung, dada atau bahu.

Gambar 3 . Konsentrasi Nitrogliserin dalam p l a s m a setelah pemberiantunggal Nitroderm TTS ( 2 0 cm2 )

Drug Delivery Systemfor Nitroglycerin

SKOPOLAMIN

Skopolamin sebagai antiemetik yang tangguh belum diguna

kan secara luas untuk mabuk perjalanan, sehubungan efeksamping yang mengganggu; terutama mulut kering dan me-ngantuk. Penggunaan Transderm-V yang menerapkan penggu-naan skopolamin secara TTS, cukup ditempelkan pada kulit tipistak berambut di belakang telinga. Ia dapat menyampaikan 0,5mg skopolamin secara teratur dan terus menerus se-lama 3 hari.Penggunaan Transderm-V dapat mengurangi efek samping yangmengganggu itu dengan drastis, sehingga dapat digunakan untukmencegah mual dan muntah karena mabuk perjalanan. Carapemakaian ini jauh leblh menyenangkan dibandingkanpemakaian tablet atau injeksi.

Dengan TTS, kecepatan absorbsi obat persatuan waktu ter-gantung dari luas kulit yang kontak dengan drug reservoir.

Obat-obat yang cocok untuk digunakan dalam TTS dilihatdari dosis dan permeabilitasnya terhadap kulit, meliputi:nitrogliserin, natural oestradiol, klonidin dan skopolamin.Transderm terutama cocok bagi obat-obat dengan waktu paruhbiologis pendek, indeks terapi kecil dan efek samping yangmengganggu.

PENGGUNAANSeperti telah disinggung di atas, permeabilitas dari salah satu

bagian tubuh berbeda dengan bagian tubuh yang lain. Olehkarena itu, TTS hams digunakan pada daerah kulit yang sehat,kering, dan tidak berambut pada lokasi yang telah ditentukan.Mula-rnula lapisan pelindung sistem (lapisan palinglvar/protective release liner) dilepaskan, kemudian sistemdilekatkan pada kulit dengan tekanan tapak tangan. Jari jaritangan pasien sedapat mungkin harus menghindari menyentuhlapisan adhesif (skin contact adhesive), karena selain akanmengurangi daya lekat lapisan tersebut terhadap kulit, juga adakemungkinan obat melekat pada ujung jari pasien yang dapatmasuk ke mata bilamana pasien tanpa menyadari meng-gosokkan jari jarinya ke mata. Hal tersebut tentunya harusdihindari, misalnya pada penggunaan skopolamin. Karena itu,setelah menggunakan bentuk sediaan dengan TTS tangan liarusselalu dicucibersih.

Bila pengobatan akan diteruskan, TTS hams diganti denganyang baru setelah waktu yang ditentukan habis. TTS yang baruharus ditempelkan di bagian kulit lain yang mast' baru, misalnyadi lokasi• sama tapi dari bagian tubuh yang berlawanan. Tempatyang lama boleh kembali dipakai setelah beberapa harikemudian.

Sistem yang sudah tidak terpakai hendaklah dibuang se-demikian rupa; karena masih mengandung sisa obat, sehinggakemungkinan penyalahgunaan dapat dihindari (misalnya olehanak-anak).

Dengan TTS sistem, dosis obat tergantung dari ukuran sis-tern tersebut. Karen itu preparat TTS biasanya tersedia denganukuran leblh dari satu. Dengan menggunakan 2 sistem kadarobat yang masuk ke dalam sirkulasi darah dapat menjadi 2 kalilipat. Tetapi dengan memotong sistem menjadi dua, tidakmungkin untuk mengurangi dosis bila adhesive coating hanya disekeliling tepi sistem, atau bila drug reservoir mengandung obatdalam bentuk cair atau setengah padat.

KESIMPULANDemikianlah perkenalan sejenak dengan TTS yang me-

60 Cermin Dunia Kedokteran No. 36,1985

rupakan salah satu contoh dari ADDS yang memerlukanteknologi canggih. Selama ini bentuk sediaan TTS yang cukupsukses di pasaran yaitu yang mengandung nitrogliserin danskopolamin. Suksesnya kedua obat tersebut bukan hanya di-dukung oleh pemakaian yang lebth menyenangkan bagi pasien (frekuensi pemakaian jauh berkurang dan efek samping yangminimal dibandingkan pemakaian secara klasik), tapi jugaoleh kenyataan bahwa titik akhir terapeutik ke dua obat tersebutdapat dideteksi dengan mudah dan cepat oleh pasien. Misalnyapenggunaan nitrogliserin dengan TTS pada penderita anginapektoris, di man rasa nyeri akan reda dengan cepat. Hal serupaterjadi pula pada pemakaian skopolamin. Karena itu, untukobat-obat yang titik akhir terapeutik tidak begitu mudah ataucepat terdeteksi oleh pasien, keberhasilan masuknya obat kepasaran mungkin memerlukan waktu yang lebih lama . Hal yangtidak boleh dilupakan yaitu adanya penerangan yang intensifkepada masyarakat tentang ADDS, sehingga tidak sampaitimbul komentar dari masyarakat: "Dengan me-

makai obat 3 kali sehari saja lama sembuhnya, apalagi kalaumemakai 3 hari sekali!" Hal yang perlu dipikirkan pula yaitupenggunaan TTS bagi hewan, karena menurut penelitiandomba Merino di Australia permeabilitas kulitnya 400 kali lebthbesar dibandingkan permeabilitas kulit orang Australia.

KEPUSTAKAAN

1. Hadgraft J. Percutaneous Absorbtion: Possibilities and Problems.Int J Pharmaceutics. 1983; 16: 255-270.

2. Hess H. Advanced System for Drug Delivery. Asian Medical News6: 10, May 22,1984; 11-37.

3. Inhorn MC. New Dimensions in Drug Delivery. Drug Topics, August7,1981;4150 .

4. Pitman I. New Topical Drug Delivery Systems Described. TheAustralian J Pharm, June 1982;397-398.

5. Shaw J, Urquhart J. Programmed, Systemic Drug Delivery by TheTransdermal Route. Trends in Pharmacological Sciences, April1980;208-211.