Struktur dari zat aktif merupakan sifat fisika kimia yang berperan dalam menentukan metode studi preformulasi. Dimana zat aktif yang memiliki struktur molekul panjang akan lebih sukar larut daripada yang memiliki struktur molekul pendek. Zat aktif yang memiliki struktur molekul panjang mengandung jumlah rantai karbon yang panjang atau lebih dari lima rantai karbon. Hal ini yang menyebabkan zat aktif obat akan sukar larut.

Berat molekul juga merupakan faktor sifat fisika yang mempengaruhi studi preformulasi karena faktor ini akan mempengaruhi kelarutan, keretakan dan lelehan dari zat aktif obat. Banyak sekali bahan polimer yang tergantung pada berat molekulnya, hal ini dapat dilakukan dengan menghitung jumlah rantai per satuan berat dengan cara analisis kimia langsung (analisisi gugus ujung). Disamping itu juga dapat ditentukan dengan cara pengamatan secara fisik yaitu menggunakan metode hamburan cahaya, ultrasentrifugasi, viskositas dan tekni kromatografi permeasi gel.

3.        Warna dan bauWarna, rasa dan bau juga sangat penting, tergantung dari penerima obat. Jika pasien itu

adalah anak-anak otomatis ada perbedaan rasa, warna maupun bau dengan penerima obat yang lain. Dalam hal ini orang dewasa dan anak-anak akan lebih menyukai obat yang memiliki rasa, warna dan bau khas yang membuat mereka menyukai obat tersebut.

Bau dari zat aktif obat merupakan hal yang penting dalam preformulasi suatu obat karena kebanyakan zat-zat obat yang digunakan sekarang tidak menari keadaan alamiahnya. Preparat-preparat farmasi modern memberikan ke pasien suatu obat yang formulasinya menarik untuk dicium dan dicicipi. Kombinasi pemberi pengharum dan rasa yang tepat dalam suatu produk farmasi mempunyai andil terhadap dapat diterimanya preparat tersebut oleh pasien.

Sedangkan zat pemberi warna dalam preparat farmasi digunakan sebagai pembantu untuk memberi rasa yang digunakan dan untuk tujuan kekhasan suatu produk. Suatu pemberi warna menjadi suatu bagian integral dari suatu formulasi.Untuk jumlah pewarna yang umum ditambahkan ke preparat cairan berkisar antara 0,0005 dan 0,001% tergantung pada pemberi warna dan intensitas warna yang diinginkan.

4.        Ukuran partikel, bentuk, dan kristalinitasSifat-sifat fisika dan kimia tertentu dari zat obat dipengaruhi oleh distribusi ukuran

partikel, termasuk laju disolusi obat, bioavailabilitas, keseragaman isi, rasa, texture. Warna dan kestabilan. Sangatlah penting untuk mengetahui bagaimana ukuran partikel dan zat murni yang dapat mempengaruhi formulasi dan kemanjuran (efikasi) produk. Khususnya yang menarik adalah efek ukuran partikel terhadap absorpsi obat. Ukuran pertikel terbukti secara bermakna mempengaruhi profil absorpsi oral dari obat-obat tertentu seperti griseofulvin, nitrofurantoin, spironolakton, dan prokain penisilin.

Keseragaman  isi yang memuaskan dalam bentuk sediaan padat sangat tergantung kepada ukuran partikel dan distribusi bahan aktif pada seluruh formulasi yang sama. Untuk serbuk-serbuk dalam kisaran kira-kira 44 mikron atau lebih besar, pengayakan atau penyeleksian merupakan metode yang paling luas digunakan dari analisis ukuran. Mikroskopik optis seringkali merupakan tahap pertama dalam penentu ukuran partikel dan bentuk untuk zat obat baru tersebut. Untuk melakukan suatu evaluasi ukuran partikel kuantitatif harus dihitung paling sedikit (minimum) 1.000 partikel.

Kristalinitas juga merupakan salah satu faktor formulasi yang penting. Kebiasaan kristal dan struktur dalam suatu obat dapat mempengaruhi sifat-sifat bulk dan sifat-sifat fisika-kimia, yang mempunyai kisaran dari kemampuan mengalir sampai ke stabilitas kimia. Kebiasaan

(habit) adalah uraian penampilan luar dari suatu kristal, sedangkan struktur dalam (internal structure) adalah susunan molekul dalam zat padat tersebut. Perubahan struktur dalam biasanya mengubah kebiasaan kristal tersebut, sedangkan perubahan-perubahan kimia, misalnya dari konversi dari suatu garam natrium menjadi bentuk asam bebasnya, menghasilkan perubahan dalam struktur dalam dan kebiasaan kristal.

5.        Suhu leburSuhu lebur atau titik lebur  juga diperlukan, karena pada permukaan suatu informasi

biasanya digunakan suhu tinggi dan suhu rendah. Suhu sangat berpengaruh dalam melakukan stabilitas suatu bahan obat. Suhu yang terlalu rendah mungkin bisa membuat zat-zat aktif yang terkandung dalam obat  menjadi terurai.

Suhu lebur adalah suhu dimana suatu zat berubah dari keadaan padat menjadi agregat. Didalam bidang farmasi suatu senyawa obat murni dapat ditentukan kemurniannya dengan salah satunya jalan melalui titik leburnya. Selain itu penentuan titik lebur dari suatu bahan obat juga digunakan dalam pembuatan sediaan obat (terutama untuk obat yang diberikan secara rectal) dan diperlukan pada penentuan cara penyimpanan suatu sediaan obat agar tidak dapat atau mudah rusak pada suhu kamar tertentu. Dengan menentukan titik lebur dari suatu sample maka akan dapat diketahui apakah zat tersebut murni ataukah sudah terkontaminasi dengan pengotoran zat-zat lainnya. Contohnya penentuan titik lebur aspirin dengan menggunakan labu tile. Pada prinsipnya titik lebur suatu kristal adaalh temperatur dimana zat padat tersebut mulai melebur dibawah tekanan satu atmosfer. Dari hasil percobaan ini diperoleh titik lebur aspirin sebesar 141o C.Profil analitik termal. Selama sintesis dan isolasi, sampel kemungkinan diekspose terhadap perubahan suhu lingkungan proses yang dapat menunjukkan profil termal apabila sampel dipanaskan antara suhu kamar dan suhu leburnya. Apabila tidak ada masalah karena panas, sampel tidak akan mengabsorbsi atau melepas panas sebelum mencapai suhu leburnya.

6.        HigroskopisitasBanyak bahan-bahan obat, terutama bentuk-bentuk garam yang larut dalam air

mempunyai kecenderungan unutk mengadsorbsi kelembapan atmosfer adsorpsi dan kesetimbangan lembap (uap air) dapat tergantung pada humiditas atmosfer (kelembapan udara), temperatur, luas permukaan, paparan, dan mekanisme pengambilan lembap. Bahan-bahan yang mudah mencair mengadsorpsi air dalam jumlah cukup untuk melarut dengan sempurna, sebagaimana pengamatan dengan natrium klorida pada suatu hari yang lembap.

Zat-zat higroskopis lain mengadsorpsi air karena pembentukan hidrat atau tempat adsorpsi spesifik. Pada sebagian besar bahan higroskopis, perubahan level lembap dapat sangat mempengaruhi tolak ukur yang penting seperti stabilitas kimia, kemampuan alir (flowability), dan kemampuan untuk bercampur (kompatibilitas).

KelarutanSuatu sifat fisika-kimia yang penting dari suatu zat obat adalah kelarutan, terutama

kelarutan sistem dalam air. Suatu obat harus mempunyai kelarutan dalam air agar manjur secara terapi. Agar suatu obat masuk ke sistem sirkulasi dan menghasilkan suatu efek terapeutik, ia pertama-tama harus berada dalam larutan.

Senyawa-senyawa yang tidak larut seringkali menunjukkan absorpsi yang tidak sempurna atau tidak menentu. Jika kelarutan dari obat kurang dari yang diinginkan, pertimbangan harus diberikan untuk memperbaiki kelarutannya. Kelarutan obat biasanya ditentukan dengan metode kelarutan kesetimbangan, dengan mana kelebihan obat

ditempatkan dalam suatu pelarut dan diaduk pada suatu temperatur konstan selama periode waktu yang diperpanjang sampai kesetimbangan diperoleh.

Pengkajian kelarutan prafoemulasi terpusat pada sistem-sistem obat-pelarut yang dapat terjadi selama penyampaian suatu kandidat obat. Sebagai contoh, suatu obat untuk pemberian oral harus diuji kelarutannya dalam media yang mempunyai konsentrasi ion klorida isotonis dan pH asam. Walaupun rute pemberian mungkin tidak secara nyata ditentukan pada waktu itu, pengertian profil kelarutan obat dan mekanisme penglarutan yang memungkunkan, memberi suatu dasar bagi penelitian formulasi selanjutnya. Pengkajian kelarutan praformulasi biasanya meliputi penentuan pKa, ketergantungan temperatur, profil pH-kelarutan, produk-produk kelarutan, mekanisme penglarutan (solubilisasi), dan laju disolusi.

Konstanta ionisasiIonisasi sangat penting dalam hubungannya dengan proses penembusan obat ke dalam

membrane biologis dan interaksi obat-reseptor. Untuk dapat menimbulkan aktivitas biologis, pada umamnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk ionnya. Kebanyakan senyawa obat berupa asam atau basah lemah dan memiliki karakter ionik dan mempengaruhi proses transfer melalui sel membran. Diketahui bahwa pada umunya membran biologi  bersifat liofilik dan obat berpenetrasi melewati barier membran dalam bentukmolekul merupakan parameter absorpsiobat memegang peranan penting, sehingga dibutuhkan penelitian stabilitas dibutuhkan penelitian stabilitas dan solubilitas mobat dalam larutan. Contoh : Fenobarbital, turunan asam barbiturate yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar darah otak dan menimbulkan efek penekan fungsi system saraf pusat dan pernapasan.

Aktivitas optikalAktivitas optik bisa terjadi karena ketidaksimetrisan molekul zat, atau karena sifat kristal

secara keseluruhan. Larutan gula merupakan pemutar kanan (dextrorotatory), aktivitas optisnya merupakan pengaruh dari sifat molekul gulanya, atau pada kristal kuarsa optis yang aktivitas optisnya berhubungan dengan susunan kristalnya.

Aktivitas optis kristal kuarsa ini akan hilang jika kuarsa yag berrsangkutan dilebur atau dibiarkan membeku. Contohnya Gula memiliki dua kelompok yang didenotasikan dengan l dan d. Kelompok ini dipengaruhi oleh Glyceraldihide CH2OHCHOHCHO, isomer dari glyceraldehide inilah yang memutar bidang cahaya polarisasi. Bentuk spiral pada molekul gula mengakibatkan larutan gula mempunyai indeks bias yang berbeda. Hal ini berarti bahwa kedua komponen ini mempunyai cepat rambat yang berbeda. Sehingga jika suatu cahaya dilewatkan, setelah menempuh jarak tertentu didalam larutan gula, komponen polarisasi lingkaran ini akan mempunyai fasa yang berbeda. Karena perbedaan fase tersebut maka arah getar cahaya bidang berubah.

Polimerfisme

Suatu formulasi yang penting adalah bentuk kristal atau bentuk amorf dari zat obat

tersebut. Bentuk-bentuk polimorfisme biasanya menunjukkan sifat fisika kimia yang berbeda

termasuk titik leleh dan kelarutan. Bentuk polimorfisme ditunjukkan oleh paling sedikit

sepertiga dari senua senyawa-senyawa organik.

Kestabilan

Salah satu aktivitas yang paling penting dalam praformulasi adalah evaluasi

kestabilan fisika dari zat obat murni. Pengkajian awal dimulai dengan menggunakan sampel

obat dengan kemurnian yang diketahui. Adanya pengotoran akan menyebabkan kesimpulan

yang salah dalam evaluasi tersebut.

Pengkajian praformulasi yang dihubungkan dengan fase praformulasi termasuk

kestabilan obat itu sendiri dalam keadaan padat, kestabilan fase larutan dan kestabilan dengan

adanya bahan penambah.

Ketidak stabilan kimia dari zat obat dapat mengambil banyak bentuk, karena obat-

obat yang digunakan sekarang adalah dari konstituen kimia yang beraneka ragam. Secara

kimia, zat obat adalah alcohol, fenol, aldehid, keton, ester-ester, asam-asam, garam-garam,

alkaloid, glikosida, dan lain-lain. Masing-masing dengan gugus kimia relative yang

mempunyai kecenderungan berbeda terhadap ketidak stabilan kimia. Secara kimia proses

kerusakan yang paling sering meliputi hidrolisis dan oksidasi.pH Stabilita. pH Stabilita adalah pH dimana penguraian zat aktif paling minimal, sehingga diharapkan kerja farmakologinya optimal. pH stabilita dicapai dengan menambahkan asam encer, basa lemah atau dapar.

Untuk Menjaga Kestabilan Obat; ditambahkan antioksidan

Antioksidan dapat digolongkan ke dalam 3 golongan :

a. Antioksidan sejati ;

contoh : Alkil galat, BHA (Butil Hidroksi Anol), BHT (Butil Hidroksi Toluen), tokoferol.

b. Zat Pereduksi ;

contoh : Asam askorbat

c. Antioksidan pereduksi

contoh : Asam tartrat, asam sitrat, asam edetat, garam edetat, lechitin.

Untuk Menjaga Kesterilan Obat; ditambahkan bahan pengawet

contoh pengawet yang sering digunakan :

- Benzalkonium klorida; benzethonium klorida

- Benzil alkohol; klorbutanol

- Fenol; kresol; p-kloro-m-kresol

- Fenil Merkuri nitrat

- Timerosal; nitromersol

- Metil paraben; propil paraben (lebih efektif bila dikombinasi)

nb : penggunaan pengawet pada sediaan injeksi selain dibatasi juga tidak boleh pada :

- infus, injeksi intraspinal, injeksi intrasistenal, injeksi sub dural

Persyaratan pengawet yang ideal :

a. Efektif pada konsentrasi rendah terhadap berbagai jenis mikroorganisme secara luas,

b. Larut pada konsentrasi yang diinginkan,

c. Tidak toksik dan tidak sensitif secara eksternal maupun internal pada konsentrasi yang diinginkan,

d. Dapat bercampur dengan berbagai bahan obat, pelarut, dan pendispersi,

e. Tidak berbau, tidak berasa, dan tidak berwarna,

f. Aktif dan stabil untuk jangka waktu lama pada rentang pH yang luas dan terhadap suhu, dan

g. Murah dan mudah diperoleh

Larutan penyangga, larutan dapar, atau buffer adalah larutan yang digunakan untuk mempertahankan nilai pH tertentu agar tidak banyak berubah selama reaksi kimia berlangsung. Sifat yang khas dari larutan penyangga ini adalah pH-nya hanya berubah sedikit dengan pemberian sedikit asam kuat atau basa kuat. Sehingga pH akhirnya tidak jauh berbeda dengan pH awal.

Larutan penyangga tersusun dari asam lemah dengan basa konjugatnya atau oleh basa lemah dengan asam konjugatnya. Reaksi di antara kedua komponen penyusun ini disebut sebagai reaksi asam-basa konjugasi.

Gas inert seperti nitrogen dan karbondioksida sering digunakan untuk meningkatkan kestabilan produk dengan mencegah reaksi kimia antara oksigen dalam udara dengan obat . Nitrogen dan Argon.

Chelating agentBertujuan untuk mencegah basis dan zat yang sensitive  terhadap logam berat. Contohnya EDTA Chelating agent adalah senyawa yang dapat bergabungdengan radioisotop tak larut dalam air membentuk senyawa baru yang larutdalam air sehingga dapat dinbawa keluar tubuh. Chelating agent yang berasaladalah EDTA (ethylene diamine tetracetic acid).

Surfaktan merupakan molekul yang memiliki gugus polar yang suka air (hidrofilik) dan gugus non polar yang suka minyak (lipofilik) sekaligus, sehingga dapat mempersatukan campuran yang terdiri dari minyak dan air. Surfaktan adalah bahan aktif permukaan, yang bekerja menurunkan tegangan permukaan cairan, sifat aktif ini diperoleh dari sifat ganda molekulnya. Bagian polar molekulnya dapat bermuatan positif, negatif ataupun netral, bagian polar mempunyai gugus hidroksil semetara bagian non polar biasanya merupakan rantai alkil yang panjang. Surfaktan pada umumnya disintesis dari turunan minyak bumi dan limbahnya dapat mencemarkan lingkungan, karena sifatnya yang sukarterdegradasi, selain itu minyak bumi merupakan sumber bahan baku yang tidak dapat diperbarui.

1. Surfaktan anionik, surfaktan yang bagian alkilnya terikat suatu anion. Contohnya garam alkana sulfonat, garam olefin sulfonat

2. Surfaktan kationik, surfaktan yang bagian alkilnya terikat suatu kation. Contohnya garam alkil trimethil amonium, garam dialkil-dimethil amonium, garam alkil dimethil benzil amonium.

3. Surfaktan nonionik, surfaktan yang bagian alkilnya tidak bermuatan. Contohnya ester gliserin, ester sorbitan, ester sukrosa, polietilena alkil amina, glukamina, alkil poliglukosida, mono alkanol amina, dialkanol amina dan alkil amina oksida.

4. Surfaktan amfoter, surfaktan yang bagian alkilnya mempunyai muatan positif dan negatif. Contohnya asam amino, betain, fosfobetain.

Untuk Menjaga Kelarutan Obat; ditambahkan bahan pelarut

Contoh bahan pelarut : PEG 300 atau 400, propilenglikol, gliserol, etanol

Contoh obat yang menggunakan pelarut tersebut antara lain : barbiturat, antihistamin, glikosida

jantung.

Bahan tambahan (selain pelarut) yang dapat menambah kelarutan obat, antara lain :

Nisinamid —> riboflavin

Na Benzoat —> kofein

Kelebihan etilen diamin —> dalam injeksi aminofilin

SOLUBILIZING AGENT • Contoh : PEG 300, Propilenglikol

Tonicity Adjusting AgentsTonicity adjusting agents dapat berupa elektrolit atau non-elektrolit. Jenistonicity adjusting agents yang digunakan tergantung pada pengaruh kekuatanion pada settling properties pada suspensi. Natrium klorida umumnya digunakanuntuk penambah tonisitas dan menambah kekuatan ion. Sorbitol dan manitoladalah contoh non-elektrolit yang digunakan untuk penyesuaian tonisitas.