BAB I

PENDAHULUAN

Berbagai faktor dan organ yang terlibat dalam mempengaruhi

disposisi dari racun yang digambarkan dalam (Gambar 1).

Kompleksitas diagram ini dimaksudkan untuk menggambarkan

bahwa, semua proses yang terkait dengan disposisi mungkin terjadi

secara bersamaan. Pada dasarnya, disposisi senyawa apapun

merupakan penyumbang utama untuk potensi toksisitas.

Kulit, paru-paru, dan saluran pencernaan adalah hambatan

utama yang memisahkan organisme yang lebih tinggi dari

lingkungan yang mengandung sejumlah besar bahan kimia. Toksikan

harus menyeberang satu atau beberapa dari hambatan-hambatan

yang tidak lengkap untuk mengerahkan efek merusak,

Penyerapan racun, dihasilkan dari rendahnya tingkat

penyerapan, pembatasan atau pencegahan toksisitas karena bahan

kimia. Demikian pula, jika suatu bahan kimia diserap dengan baik

tapi dengan cepat dihilangkan dari organisme, maka kecil

1

kemungkinan untuk menjadi racun Ini adalah contoh bagaimana

disposisi toksikan berkontribusi pada konsep dasar bahwa dosis

membuat racun.

Gambar 1. Ringkasan diposisi dari toksikan yang ditentukan dari

absorpsi, distribusi dan eksresi didalam tubuh

2

BAB II

ISI

2.1 MEMBRAN SEL

Toksikan melewati sejumlah sel, seperti epitel kulit, lapisan sel

tipis paru-paru atau saluran gastrointestinal (GI), kapiler

endotelium, dan akhirnya sel-sel organ target. Membran plasma

sekitar semua sel-sel ini sangat mirip. Unit dasar dari membran sel

bilayer fosfolipid terutama terdiri dari fosfatidilkolin dan

phosphatidylethanolamine, Ketebalan membran sel adalah sekitar 7-

9 nm.

Gambar 2 : Model skema dari biological membran

3

2.2 TRANSPORTASI PASIF

Toksikan melintasi membran dengan difusi sederhana,

mengikuti prinsip hukum Fick yang menetapkan bahwa bahan kimia

melintasi dari daerah konsentrasi tinggi ke daerah konsentrasi

rendah tanpa pengeluaran energi apapun.

Menurut teori Arrhenius, Bentuk terionisasi biasanya memiliki

kelarutan lemak rendah dan dengan demikian tidak menyerap

mudah melalui domain lipid dari membran. Mungkin ada beberapa

transportasi anion organik dan kation (tergantung pada molekul

mereka berat) melalui pori-pori berair, tapi ini adalah lambat dan

tidak efisien proses. Sebaliknya, bentuk terionisasi dari asam organik

lemah dan basis adalah untuk batas tertentu larut dalam lemak,

sehingga difusi di seluruh domain lipid dari membran. Tingkat

pengangkutan bentuk terionisasi sebanding dengan kelarutan lemak

nya. Rasio molar terionisasi molekul terionisasi dari asam organik

lemah atau basa.

4

Dengan persamaan pKa = 14 - pKb, pKa juga dapat dihitung

untuk basa organik lemah. Asam organik dengan pKa rendah relatif

asam kuat, dan satu dengan pKa tinggi adalah asam lemah.

Sebaliknya benar untuk basa. Nilai numerik dari pKa tidak

menunjukkan apakah suatu bahan kimia yang asam organik atau

basa. Pengetahuan tentang struktur kimia diperlukan untuk

membedakan antara asam organik dan basa. Tingkat ionisasi kimia

tergantung pada yang pKa dan pada pH larutan. Hubungan antara

pKa dan pH dijelaskan oleh persamaan Henderson-Hasselbalch.

2.3 TRANSPORTASI KHUSUS

. Beberapa senyawa terlalu besar untuk melewati pori-pori

berair atau terlalu di- larut dalam lipid berdifusi melintasi domain

lipid membran. Namun demikian, senyawa diangkut dengan sangat

cepat melintasi membran, bahkan melawan gradien konsentrasi.

Transpor aktif ditandai dengan zat aktif diangkut melintasi

membran sel mungkin membentuk kompleks dengan operator

makromolekul membran terikat di salah satu sisi membran.

5

Kompleks kemudian melintasi ke sisi lain dari membran, di mana

substansi yang dilepaskan. Setelah itu, kembali pembawa ke

permukaan asli untuk mengulang siklus transportasi.

Pengangkut xenobiotik. Transporter menengahi dalam fluks

(serapan) atau ef fluks dari xenobiotik dan dapat dibagi menjadi dua

kategori, ditentukan oleh apakah mereka menengahi pengalihan

aktif atau difasilitasi senyawa. tergantung energi transporter

xenobiotik diidentifikasi adalah phosphoglycoprotein berlebihan

disajikan dalam sel-sel tumor yang menunjukkan resistensi terhadap

obat antikanker. Gen resistensi multidrug diberikan (MDR) pada sel-

sel, dan juga disebut P-glikoprotein (P-gp).

Difusi terfasilitasi, difusi berlaku untuk transportasi carrier-

dimediasi yang menunjukkan sifat-sifat transpor aktif kecuali bahwa

substrat tidak bergerak melawan gradien elektrokimia atau

konsentrasi, dan proses transportasi tidak memerlukan input energi;

yaitu, racun metabolik tidak mengganggu transportasi ini.

Pengangkutan glukosa dari saluran pencernaan melewati membran

basolateral dari epitel usus, dari plasma ke dalam sel darah merah,

6

dan dari darah ke dalam sistem saraf pusat (SSP) terjadi dengan

difasilitasi difusi.

2.4 PENYERAPAN

Proses di mana racun memasuki aliran darah disebut sebagai

penyerapan. Tidak ada sistem yang spesifik atau jalur untuk tujuan

tunggal menyerap racun. Xenobiotik menembus membran selama

penyerapan oleh proses yang sama seperti halnya zat biologis

penting seperti oksigen, bahan makanan, dan nutrisi lainnya. Situs

utama penyerapan adalah saluran pencernaan, paru-paru, dan kulit.

Namun, penyerapan juga dapat terjadi dari situs lain, seperti

subkutis, peritoneum, atau otot, jika suatu bahan kimia yang dikelola

oleh rute khusus. Eksperimentalis dan profesional medis sering

membedakan antara pemberian parenteral dan enteral obat dan

xenobiotik lainnya. Pemberian enteral mencakup semua rute yang

berkaitan dengan saluran pencernaan (sublingual, oral, dan dubur),

sedangkan pemberian parenteral melibatkan semua rute lain

(intravena, intraperitoneal, intramuskular, subkutan, dll).

7

2.5 DISTRIBUSI

Setelah memasuki darah dengan penyerapan atau intravena,

racun yang didistribusikan ke seluruh jaringan tubuh. Distribusi

biasanya terjadi dengan cepat. Tingkat distribusi ke organ atau

jaringan ditentukan terutama oleh aliran darah dan laju difusi dari

kapiler ke dalam sel organ tertentu atau jaringan. Distribusi fi nal

tergantung pada afinitas dari xenobiotik untuk berbagai jaringan.

Secara umum, tahap awal distribusi didominasi oleh aliran darah,

sedangkan distribusi akhirnya ditentukan terutama oleh afinitas.

Penetrasi racun ke dalam sel terjadi dengan difusi atau transportasi

khusus proses pasif, seperti yang dibahas sebelumnya. Larut dalam

air molekul kecil dan ion tampaknya menyebar melalui saluran air

atau pori-pori di membran sel. Molekul lemak-larut mudah

menembus membran itu sendiri. Molekul yang sangat polar dan ion

bahkan ukuran sedang (berat molekul 50 atau lebih) tidak bisa

masuk sel dengan mudah kecuali dengan mekanisme transportasi

khusus karena mereka dikelilingi oleh shell hidrasi, membuat ukuran

sebenarnya mereka jauh lebih besar.

8

2.6 EKSKRESI

Toxicants dikeluarkan dari tubuh dengan beberapa rute. Ginjal

mungkin organ yang paling penting bagi ekskresi Biotransformasi

untuk lebih banyak produk yang larut dalam air biasanya prasyarat

untuk ekskresi xenobiotik melalui urine. Rute penting kedua

eliminasi banyak xenobiotik adalah melalui kotoran, dan yang ketiga,

terutama untuk gas, adalah melalui paru-paru. Semua sekresi tubuh

tampaknya memiliki kemampuan untuk mengeluarkan bahan kimia;

toxicants telah ditemukan di keringat, air liur, air mata, dan susu.

2.7 Ekskresi urin

Ginjal adalah organ yang sangat efesien untuk penghapusan

racun dari tubuh. Ginjal menerima sekitar 25% dari cardiac output,

sekitar 20% dari yang disaring di glomeruli.

Dalam ginjal, transporter peptida, terlokalisasi pada membran

perbatasan sikat tubulus proksimal penting bagi reuptake dari di-

dan tripeptides. Dua transporter, Pept1 dan 2 telah diidentifikasi

dalam ginjal manusia dan hewan pengerat, dengan Pept1 lokal di

9

daerah atas tubulus proksimal (pars convoluta) dan Pept2 disajikan

dalam wilayah yang lebih rendah (pars recta) dari tubulus berbelit-

belit. P-gp, MRP2, dan MRP4 juga ditemukan di perbatasan sikat

luminal tubulus proksimal, di mana mereka berkontribusi pada ef

fluks dari xenobiotik keluar dari sel dan masuk ke cairan tubular,

sehingga meningkatkan ekskresi. Mrp1 juga dinyatakan dalam ginjal

tikus, tetapi terutama ditemukan dalam sel-sel epitel lengkung Henle

dan saluran pengumpul, sedangkan pada manusia, MRP1 telah de-

dideteksi di glomerulus. VP-16 menyebabkan poliuria indikasi

kerusakan pada saluran pengumpulan, menunjukkan bahwa Mrp1

kemungkinan akan terlibat dalam pembersihan senyawa dari ginjal

(Wijnholds et al., 1998). Akhirnya, BCRP diekspresikan pada tingkat

tinggi dalam tikus dan mouse ginjal, di mana ia diterjemahkan ke

sikat perbatasan apikal tubulus proksimal ithelium EP-. Transporter

ini tampaknya memainkan peran penting dalam ef fluks konjugat

sulfat tertentu xenobiotik. Sebaliknya, BCRP belum terdeteksi di

ginjal manusia, menunjukkan bahwa perbedaan spesies dalam

ekskresi senyawa sulfat bisa terjadi.

10

Seperti dalam semua sistem transpor aktif, ada persaingan

untuk sekresi ginjal xenobiotik. Fakta ini dimanfaatkan selama

Perang Dunia II, ketika penisilin adalah dalam pasokan pendek.

Penisilin ac-tively disekresikan oleh sistem asam organik (gandum)

dari ginjal. Untuk memperpanjang nya paruh dan durasi kerja, asam

lain sedang berusaha untuk bersaing dengan penisilin untuk sekresi

ginjal, dan probenesid berhasil diperkenalkan untuk tujuan ini. Asam

urat juga disekresikan secara aktif oleh tubulus ginjal, dan anggota

yang unik dari keluarga OAT, transporter urat (URAT1) dinyatakan

hanya dalam ginjal dimana fungsi khusus lagi sebagai mekanisme

untuk reabsorpsi urat.

. Memetabolisme griseofulvin untuk 6-

demethylgriseofulvin ( fase-I metabolit ), spesies berat molekul

rendah yang didominasi diekskresikan dalam urin. Sebaliknya, tikus

memetabolisme griseofulvin banyak konjugat (lites fase-II metabo)

yang merupakan spesies dengan berat molekul tinggi (> 350) yang

istimewa diekskresikan dalam empedu. Dalam contoh ini, perbedaan

11

spesies dalam biotransformasi akhirnya menentukan rute ekskresi

griseofulvin.

2.8 Ekskresi tinja

Ekskresi tinja bahan kimia adalah proses yang kompleks yang

tidak juga dipahami sebagai ekskresi urin. Beberapa sumber penting

dan banyak sumber lebih kecil berkontribusi pada ekskresi racun

melalui feses.

2.9 Pernafasan

Untuk ekskresi zat beracun oleh paru-paru. transponder

xenobiotik, termasuk Mrp1 dan P-gp, telah diidentifikasi di paru-

paru, tapi secara keseluruhan, senyawa diekskresikan melalui

pernafasan di paru-paru yang paling mungkin untuk dihilangkan

dengan difusi sederhana. Penghapusan gas kira-kira berbanding

terbalik dengan tingkat penyerapan senyawa. Oleh karena itu, gas

dengan kelarutan yang rendah dalam darah, seperti etilena, dengan

cepat diekskresikan, sedangkan kloroform, yang memiliki kelarutan

yang lebih tinggi dalam darah, dihilangkan sangat lambat oleh paru-

12

paru. Konsentrasi jejak gas anestesi yang sangat larut dalam lemak

seperti halotan dan metoksi fl URANE mungkin ada di udara

kedaluwarsa selama 2-3 minggu setelah beberapa jam anestesi.

Tidak diragukan lagi, retensi berkepanjangan ini karena

pengendapan di dan lambat mobilisasi dari jaringan adiposa agen ini

sangat lipid-larut. Tingkat penghapusan gas dengan kelarutan yang

rendah dalam darah perfusion- terbatas, sedangkan untuk gas

dengan kelarutan yang tinggi dalam darah adalah ventilasi terbatas.

2.10 Rute lain Eliminasi

Senyawa beracun dalam susu dengan difusi sederhana. Karena

susu memiliki pH asam (sekitar 6,5), senyawa dasar dapat

terkonsentrasi dalam susu, sedangkan senyawa asam dapat

mencapai konsentrasi yang lebih rendah dalam susu daripada di

plasma (Findlay, 1983; Wilson, 1983). Lebih penting, sekitar 3-4%

dari susu terdiri dari lipid, dan kadar lemak kolostrum setelah

kelahiran bahkan lebih tinggi. Xenobiotik Lipid-larut menyebar

bersama dengan lemak dari plasma ke dalam kelenjar susu dan

diekskresikan dengan susu selama menyusui. Banyak senyawa yang

13

sama yang dapat terakumulasi dalam lemak seperti aldrin,

chlordane, DDT, dan polychlori- biphenyls terkontaminasi dan

bifenil, dibenzo- p-dioksin, dan furan (Van den Berg et al, 1987;.. Li et

al, 1995 ) telah ditemukan dalam ASI manusia, dan susu bisa menjadi

rute utama ekskresi mereka. Baru-baru ini, senyawa persisten

lainnya seperti nitromusk parfum gredients in telah diidentifikasi

dalam susu, tetapi tidak jelas apakah keberadaan senyawa ini secara

langsung bertanggung jawab atas efek samping yang mungkin (Leibl

et al., 2000). Perbedaan spesies dalam tion excre- dari xenobiotik

dengan susu yang diharapkan, sebagai proporsi dari lemak susu yang

berasal dari sirkulasi dibandingkan yang disintesis de novo dalam

kelenjar susu berbeda secara luas di antara spesies. Logam kimia

mirip dengan kalsium, seperti timbal, dan agen chelating yang

membentuk kompleks dengan kalsium juga dapat diekskresikan ke

dalam susu hingga batas tertentu, Senyawa beracun diekskresikan ke

dalam keringat dapat menghasilkan dermatitis.

14

BAB III

KESIMPULAN

Manusia berada dalam kontak terus-menerus dengan bahan

kimia beracun. Racun yang berada dalam makanan yang kita makan,

air yang kita minum, dan udara yang kita hirup. Bahan kimia

beracun dapat diserap oleh saluran pencernaan, paru-paru, atau

kulit. Tubuh memiliki kemampuan untuk biotransformasi dan

mengeluarkan senyawa ini ke dalam urin, feses, dan udara. bahan

kimia yang muncul diserap, didistribusikan, dan dihilangkan.

Bahan kimia memiliki toksisitas yang rendah, tetapi dapat dimetabolik

menjadi metabolit toksik, dan toksisitas dapat ditentukan oleh laju

pembentukan metabolit toksik. Konsep dasar bahwa efek samping terkait

dengan konsentrasi terikat dari bahan kimia beracun di organ target, apakah

bahan kimia yang dikelola atau dihasilkan oleh biotransformasi dalam

jaringan target. Dengan demikian, respon beracun yang diberikan

oleh bahan kimia secara kritis dipengaruhi oleh tingkat penyerapan,

distribusi, biotransformasi, dan ekskresi.

15