Respon Imun Dari SLE (Systematic Lupus Erythomatosus)

Bab1

PENDAHULUAN

a. Latar Belakang

Systemic Lupus Erythematosus (SLE) digambarkan pertama kali

oleh Cazenave dan Clausit di tahun 1852. SLE adalah penyakit autoimun

dimana imun tubuh menyerang jaringan tubuh sendiri biasanya jaringan

yang diserang seperti kulit, otak, ginjal dan paru-paru. Pada abad 20,

penyakit ini menjadi penyakit yang banyak diderita manusia dan banyak

menyerang wanita pada usia 15-40 dengan rasio wanita dan laki-laki 10:1

(Agustin, 2013).

SLE memiliki etiologi dan patogenesis yang belum jelas, banyak

penelitian yang menyebutkan penyakit ini sebagai penyakit yang

melibatkan banyak faktor seperti faktor genetik, faktor lingkungan, dan

homoral. Terganggunya mekanisme pengaturan imun seperti eliminasi

dari sel-sel yang mengalami apoptosis dan kompleks imun berperan

penting terhadap terjadinya SLE. Hilangnya toleransi imun, banyaknya

antigen, meningkatnya sel Th, terganggunya supresi sel B dan perubahan

respon imun dari Th1 ke Th2 menyebabkan hiperreaktivitas sel B dan

terbentuknya autoantibodi yang berlebihan (Munoz, 2005).

Pada umumnya penderita lupus terus meningkat tiap tahunnya.

Menurut Yayasan Lupus Indonesa (YLI) menyatakan bahwa jumlah

penderita lupus di Indonesia tahun 2006 sebesar 7.693 jiwa dan tahun

2010 sebesar 10.314 jiwa, hal ini sedikit mengkhawatirkan karena

minimnya pengetahuan baik praktisi dan penderita sendiri terkait gejala

dan terapi dari lupus (Agustin 2007).

b. Tujuan

Menjelaskan mekanisme respon imun SLE dengan berbagai faktor

yang terlibat yaitu genetik, lingkungan, dan hormonal serta mekanisme

terapinya.

Bab 2

ISI

a. Mekanisme Respon Imun SLE

Mekanisme terjadinya SLE dapat terjadi oleh banyak faktor

sedikitnya 4 faktor yang dapat dikaitkan berdasarkan pendekatan etiologi,

patofisiologi serta immunologi, faktor tersebut diantaranya faktor genetik,

faktor lingkungan, faktor regulasi epigenetik dan ekspresi gen serta faktor

immunitas selular (George, 2011).

1) Faktor Genetik

Faktor genetik memberikan suatu kecenderungan bahwa SLE yang

jarang terjadi memungkinkan disebabkan oleh perubahan suatu gen,

namun yang lebih umum dihasilkan dari efek gabungan dari varian dalam

sejumlah besar gen. Kurangnya kompleks gen C4 (suatu protein

komplemen) telah terkait dengan penghilangan penurunan sel B self-

reaktif (seleksi negatif ).

Selain itu banyak polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) yang

berhubungan dengan SLE berada dalam daerah noncoding DNA dari

respon kekebalan terkait genes. Beberapa gen telah dikaitkan dengan

beberapa penyakit autoimun (misalnya, STAT4 dan PTPN22 yang

dikaitkan dengan arthritis dan diabetes). SNP tertentu terkait dengan SLE

telah diidentifikasi untuk gen yang produknya dapat berkontribusi untuk

fungsi sel T abnormal pada SLE (CD3 - ζ9 dan PP2Ac10). Sebuah studi

replikasi baru-baru ini menkonfirmasikan beberapa keterkaitan yang

mengidentifikasi TNIP1, PRDM1, JAZF1, UHRF1BP1, dan IL10 sebagai

lokus yang berisiko SLE. Meskipun temuan ini menjanjikan, lokus

diidentifikasi sejauh ini hanya dapat menjelaskan sekitar 15/100 dari

heritabilitas SLE (Niederer, 2010). Selain itu, jumlah salinan berubah dari

gen tertentu, seperti C4, FCGR3B, dan TLR7 telah dikaitkan dengan

ekspresi penyakit ini (Kelley et al, 2007).

2) Faktor Lingkungan

Faktor cahaya ultraviolet dan merokok telah dikatikan dengan

pengaruhnya terhadap imunitas selular terkait penyakit autoimun SLE. Hal

ini dikaitkan pada pengaruh cahaya dan merokok dalam perkembangan

virus Epstein Barr (EBV) yang dapat meningkatkan resiko SLE karena

ketidakmampuan sel T CD8 untuk mengendalikan sel B yang terkena virus

ini sehingga terjadinya autoimun yang disebabkan sel T CD8 yang diluar

kendali (George, 2011).

3) Faktor Regulasi Epigenetic dan Ekspresi Gen

Aksesibilitas DNA oleh faktor transkripsi gen diatur oleh metilasi

DNA dan modifikasi histon (asetilasi dan metilasi). Regulasi dari beberapa

daerah gen diketahui terlibat dalam patogenesis penyakit ini (ITGAL,

CD40LG, CD70, dan PPP2CA) telah dilaporkan dapat menekan ekpresi

SLE. Perubahan pada protein histon karena deasetilasi menyebabkan

ekspresi regulasi gen tersebut yang meningkatkan risiko ekspresi SLE

(Tenbrock et al, 2006).

4) Faktor Imunitas Selular

Pensinyalan yang berlebihan dilakukan oleh sel T dan sel B

ditemukan pada pasien SLE kondisi ini disebabkan perubahan fungsional

dan tempat dimana rantai CD3-ζ digantikan fungsinya oleh rantai FcR-γ

pada sel T yang terikat pada spleen tyrosine kinase dan dapat

meningkatkan ikatan antigen atau autoantigen. Agregasi dari lemak

transport dan kolesterol pada jaringan epitel juga menyebabkan

abnormalnya pensinyalan yang meningkatkan ekspresi dari SLE. CD44

suatu kemokin yang bertugas menghantarkan sel Th aktif ke daerah infeksi

mengalami over ekspresi pada pasien SLE hal ini disebabkan fosforilasi

oleh Rho Kinase pada CD44. Meningkatnya jumlah kalsium/kalmodulin

yang kemudian menjadi CaMK4 (calmodulin dependent protein kinase)

bergerak menuju nukleus, molekul ini berperan dalam transkripsi IL-2

yang diperantai faktor transkripsi CREM-α. Namun pada pasien SLE

mekanisme ini ditekan dimana CREM-α seperti kehilangan

kemampuannya untuk menghasilkan IL-2. Kekurangan IL-2

mengakibatkan aktivitas sel T sitotoksik menjadi rendah, meningkatkan

risiko infeksi, meningkatkan mekanisme kematian sel, dan menigkatkan

autorekatif dari sel T pada pasien SLE. Pada SLE pun ditemukan

peningkatan dari produksi IL-17 yang berperan utama dalam pengaktifan

sel T dalam membunuh jamur dan terjadi peningkatan pada CD4+ serta

CD8-, namun kekurangan CD8+ di dalam darah (Gambar 1). Hal ini yang

menyebabkan terjadinya pembunuhan oleh autoantibodi terhadap jaringan

kulit, darah, phospolipid, ginjal hingga terjadinya mekanisme pembunuhan

total sel otak, hal ini yang membuat pasien SLE yang menderita sejak

lama dan tidak terbantu dengan peran medis dapat menyebabkan kematian

(George, 2011).

Pada pasien SLE pun ditemukan peningkatan IL-10 yang menekan

produksi Th1 dan meningkatkan produksi Th2. Hal ini menyebabkan

rendahnya cell mediated immunity karena fungsi Th1 ditekan, dan

meningkatkan reaktivitas sel plasma (sel B aktif) untuk menghasilkan

antibodi yang merupakan fungsi dari sel Th2. Mekanisme autoantibodi ini

dalam merusak jaringan terdapat 3 cara yaitu pertama kompleks imun

(misalnya DNA-anti DNA) terjebak dalam membran jaringan dan

mengaktifkan komplemen yang menyebabkan kerusakan jaringan. Kedua,

autoantibodi tersebut mengikat komponen jaringan atau antigen yang

terjebak di dalam jaringan, komplemen akan teraktivasi dan terjadi

kerusakan jaringan. Mekanisme yang terakhir adalah autoantibodi

menempel pada membran dan menyebabkan aktivasi komplemen yang

berperan dalan kematian sel atau autoantibodi masuk ke dalam sel dan

berikatan dengan inti sel dan menyebabkan menurunnya fungsi sel tetapi

belum diketahui mekanismenya terhadap kerusakan jaringan.

Gambar 1. Pengalihan fungsi dari CD3 oleh FcR-γ yang terikat dengan spleen tyrosin kinase yang berperan dalam penyampaian sinyal terikatnya antigen oleh limfosit (panel A) agregasi lipid karena kolesterol menumpuk pada permukaan membuat abnormalnya pensinyalan ikatan antigen(Panel B dan C) dan fosforilasi CD44 oleh ROCK yang menyebabkan over ekspresi berlangsung lama(George, 2011).

b. Mekanisme Obat dan Terapi

1. Terapi farmakologi

Pasien SLE efektif diterapi dengan NSAID, antimalaria, dan

pemberian antibodi monoklonal. Penggunaan NSAID terbukti efektif

dengan menginhibisi COX akan mengurangi inflamasi karena kerusakan

jaringan yang ditimbulkan oleh SLE ini. Penggunaan antimalaria dapat

mengurangi produksi dari antibodi ini dengan bekerja pada Toll-Like

Receptor (TLR) serta dapat mengurangi reaktivitas dari sel T dan

mengurangi pelepasan sitokin TNF- α dan IL-1. Penggunaan antibodi

monoklonal juga terbukti efektif pada penderita SLE yang bersifat halus

dan moderat, contohnya adalah belimumab yang baru-baru ini diteliti

dengan menghambat aktifitas B-lymphosit stimulator (BlyS). BlyS ini

berperan aktif dalam differensiasi sel B naife menjadi sel plasma setelah

dapat respon dari sel T. Pengurangan level Blys dipercaya dapat

mengurangi produksi sel plasma yang mengeluarkan antibodi secara

berlebih. (Davidson, 2010).

2. Terapi non farmakologi

Pasien SLE hindari dari merokok, terkena sinar UV langsung,

hindari obat-obatan yang dapat mengakibatkan SLE seperti fenitoin, dan

perbanyak memakan ikan karena omega 3 dan omega 6 terbukti dapat

mengurangi penyakit autoimmuniti (George, 2011)

Bab III. Penutup

SLE merupakan penyakit autoantibody yang menyerang jaringan

sendiri karena over ekspresi dari sel-sel limfosit. Hal ini diperantai dari

sitokin, kemokin, dan banyak faktor yang mendorong penyakit ini. Terapi

SLE dapat menggunakan NSAID, immunosupressan, dan antibody

monoklonal atau dengan terapi non farmakologi seperti menghindari

merokok.

Daftar Pustaka

Agustin W dan Endang R. 2013. Kesejahteraan Psikologis pada Orang

dengan Lupus (Odapus) Wanita Usia Dewasa Awal Berstatus

Menikah. Jurnal Psikologi Klinis dan Kesehatan Mental. 02; 01-02.

Davidson A. 2011. Targeting BAFF in autoimmunity. Curr Opin

Immunol.22:732-9.

George C. Tsokos, M.D. 2011. Mechanisms of Disease of Systhematic

Lupus Erythematosus. England Journal Medical. 365:2110-21.

Kelley J, Johnson MR, Alarćon GS,Kimberly RP, Edberg JC. 2007.

Variation in the relative copy number of the TLR7 gene in patients with

systemic lupus erythematosus and healthy control subjects. Arthritis

Rheum. 56:3375-8.

Munoz LE, Gaipl US, Franz S, Sheriff A, Voll RE, Kalden JR, Herrmann

M. 2005. SLE-a disease of clearance deficiency Rheumatology.

Rheumatology Oxford (England) 44:1101-07.

Niederer HA, Clatworthy MR, Willcocks LC, Smith KG. 2010.

FcgammaRIIE, FcgammaRIIIB, and systemic lupus erythematosus.

Ann N Y Acad Sci.1183:69-88.

Tenbrock K, Juang YT, Leukert N, Roth J, Tsokos GC. 2006. The

transcriptional repressor cAMP response element modulator alpha

interacts with histone deacetylase 1 to repress promoter activity. J

Immunol;177:6159-64.