Transmisi GABAergic adalah target sensitif untuk kedua efek akut dan kronis alkohol ( terakhir

di Lovinger dan Homanics 2007; Siggins et al 2005 . ) . Alkohol akut dapat menghasilkan

peningkatan alosterik dari fungsi reseptor GABA , meskipun efek ini tidak diamati pada semua

reseptor GABA , dan ada beberapa perdebatan mengenai mana subtipe reseptor yang paling

sensitif terhadap alkohol ( terakhir di Lovinger dan Homanics 2007) . Para peneliti telah

mengamati efek pada konsentrasi serendah kisaran milimolar rendah ( tingkat dicapai dengan

mengkonsumsi minuman tunggal ) , menunjukkan bahwa bahkan beberapa aspek dosis

rendah keracunan mungkin melibatkan peningkatan fungsi reseptor GABA . Etanol akut juga

meningkatkan pelepasan GABA di sejumlah sinapsis di otak ( Siggins et al . 2005). Mekanisme

peningkatan presynaptic ini baru mulai dieksplorasi . Satu set yang menarik dari studi

menunjukkan bahwa aktivasi reseptor presynaptic GABAB mencegah potensiasi alkohol

pelepasan GABA dan dapat membawa " toleransi " terhadap aksi alkohol ( Ariwodola dan

Weiner 2004) . Potensiasi GABAergic transmisi sinaptik muncul untuk berkontribusi pada

sejumlah aspek dari keracunan alkohol akut , termasuk bermotor inkoordinasi , efek

kecemasan - mengurangi , sedasi , dan isyarat internal yang sinyal intoksikasi ( Lovinger dan

Homanics 2007; . Siggins et al 2005; Vengeliene et al . 2008) . Sistem GABAergic otak juga

menunjukkan perubahan ditandai berikut paparan alkohol kronis . Beberapa perubahan ini

kemungkinan akan adaptasi dengan tindakan alkohol akut yang mempotensiasi transmisi

GABAergic . Perubahan yang paling ditandai melibatkan perubahan dalam subunit yang

membentuk GABAAreceptor ( Kumar et al . 2004) , yang mengubah efektivitas dan waktu

transmisi sinaptik penghambatan . Penelitian juga menunjukkan bahwa paparan alkohol kronis

dapat menghasilkan penurunan dan peningkatan rilis GABA di daerah otak yang berbeda

( ditinjau dalam Weiner dan Valenzuela 2006) . Efek dominan efek alkohol kronis ini adalah

untuk membuat hyperexcitable otak selama penarikan dari paparan alkohol kronis . Hal ini

dapat menghasilkan efek seperti meningkatnya kecemasan dan kejang bahkan terang-

terangan selama penarikan ( Krystal et al 2006; . . Kumar et al 2004) . Benzodiazepin biasanya

digunakan untuk mengobati penarikan alkohol karena efektivitas mereka dalam

mengendalikan aspek-aspek hyperexcitability ( Krystal et al . 2006) . Obat-obatan yang

menargetkan transmisi GABAergic juga telah disebut-sebut sebagai pengobatan

pharmacotherapeutic potensi untuk penyalahgunaan alkohol dan alkoholisme ( Koob 2004; .

Krystal et al 2006) , namun , sampai sekarang belum ada obat yang secara eksplisit dan secara

khusus menargetkan mekanisme GABAergic sedang digunakan klinis untuk tujuan ini .

GLUTAMAT

Glutamat adalah neurotransmitter rangsang utama dalam otak mamalia . Transmisi cepat

dimediasi oleh neurotransmitter ini menyumbang eksitasi sinaptik dari sebagian besar, jika

tidak semua , neuron otak ( Kandel et al . 2000), dan dengan demikian glutamat ditemukan di

seluruh otak . Hal ini tidak mengherankan , karena itu, glutamat yang memiliki peran penting

dalam berbagai fungsi otak .

Paparan alkohol akut umumnya menghambat transmisi glutamatergic sinaptik ( Siggins et al

2005; . Woodward 2000). Pada sebagian besar sinapsis di CNS , fungsi reseptor NMDA adalah

aspek transmisi sinaptik glutamatergic yang paling sensitif terhadap penghambatan alkohol

( Woodward 2000). Alkohol juga menghambat plastisitas sinaptik yang membutuhkan aktivasi

reseptor NMDA , dan efek ini dapat berkontribusi pada efek memori merusak alkohol .

Interaksi alkohol dengan reseptor NMDA juga dapat menyebabkan efek memabukkan nya

( Krystal et al . 2003).

Hasil paparan alkohol kronis pada peningkatan jumlah reseptor NMDA dan fungsi yang

mungkin adalah perubahan kompensasi yang disebabkan oleh efek penghambatan alkohol

akut ( Fadda dan Rossetti 1998) . Fungsi reseptor NMDA ini meningkat diduga berkontribusi

terhadap penarikan hyperexcitability dan mungkin juga kerusakan saraf akibat alkohol .

Sebuah negara hyperglutamatergic juga mungkin akibat dari paparan alkohol kronis , dan ada

bukti yang berkembang bahwa mengurangi transmisi glutamatergic berlebihan ini mungkin

bisa membantu dalam mengurangi kambuh minum alkohol ( Vengeliene et al . 2008) .

Memang , beberapa obat yang menargetkan transmisi glutamatergic , baik secara langsung

maupun tidak langsung , telah digunakan untuk pengobatan pecandu alkohol atau saat ini

sedang diuji untuk keberhasilan mereka dalam mengurangi minum dan / atau kambuh pada

pecandu alkohol ( Krystal et al . 2003).

DOPAMIN

The neurotransmitter dopamin telah banyak terlibat dalam berbagai fungsi saraf , termasuk

mekanisme otak pahala , evaluasi rangsangan lingkungan , tingkat aktivitas perilaku umum ,

dan gangguan seperti penyakit Parkinson dan schizophrenia ( Brunton et al 2005; . . Kandel et

al, 2000 ) . Mengingat dopamin yang dibuat oleh sejumlah sel-sel di otak dan bertindak

terutama dalam subset dari daerah otak , neurotransmitter ini tampaknya memiliki dampak

yang sangat besar pada fungsi otak .

Transmisi dopaminergik telah terlibat dalam tindakan hampir semua penyalahgunaan obat ,

dan transmisi dimediasi oleh neurotransmitter ini diubah oleh paparan alkohol di kedua fase

akut dan kronis ( terakhir di Vengeliene et al . 2008) . Peningkatan diinduksi alkohol akut pada

penembakan neuron dopaminergik muncul untuk mendorong peningkatan kadar dopamin

ekstraseluler di daerah otak yang ini proyek neuron ( terakhir di Gonzales et al . 2004) .

Pencitraan reseptor dopamin dalam otak manusia juga menunjukkan bahwa paparan alkohol

akut mengubah tingkat dopamin dalam struktur otak kunci ( terakhir di Wong et al . 2003).

Efek ini dapat berkontribusi pada proses dimana hewan mengkodekan nilai memperkuat

alkohol .

Sebagai hewan belajar untuk mengkonsumsi alkohol di laboratorium , peningkatan kadar

dopamin otak menjadi terkait dengan stimuli yang memprediksi akses ke alkohol ( Gonzales et

al . 2004) . Dengan demikian , dopamin juga berperan dalam belajar tentang konteks

lingkungan yang mendorong minum . Konsumsi alkohol kronis dapat menyebabkan keadaan

hypodopaminergic yang memotivasi peminum untuk mencari alkohol untuk mengembalikan

tingkat yang diinginkan dari neurotransmitter ( Volkow et al . 2007) . Namun, meskipun

temuan ini , farmakoterapi ditujukan pada sistem dopaminergik belum menunjukkan

keberhasilan tertentu dalam mengurangi minum alkohol baik pada model binatang atau

manusia dengan gangguan penyalahgunaan alkohol . Mungkin pengembangan obat dengan

spesifisitas yang lebih besar untuk subtipe tertentu reseptor dopamin akan terbukti lebih

manjur dalam konteks ini .

adenosine

Adenosine adalah nukleosida purin ( senyawa dengan basis yang mengandung nitrogen terkait

dengan molekul gula ) yang dihasilkan selama metabolisme asam nukleat . Senyawa ini juga

berpartisipasi dalam sejumlah jenis komunikasi sel - sel , termasuk transmisi sinaptik di

seluruh wilayah sistem saraf .

Paparan alkohol akut meningkatkan adenosin sinyal dalam baris sel asal neural ( Nagy et al .

1990) . Efek ini tampaknya melibatkan penghambatan transporter nukleosida yang biasanya

menghasilkan penyerapan cepat adenosin dalam sel . Aksi penghambatan ini meningkatkan

kadar adenosin ekstraseluler dan memperpanjang durasi adenosine sinyal ke sel . Peran

perubahan dalam transmisi adenosinergic dalam intoksikasi akut tidak jelas , meskipun

menghapus nukleosida transporter alcoholsensitive pada tikus mengubah intoksikasi alkohol

dan asupan ( Choi et al . 2004) . Paparan alkohol kronis menyebabkan downregulation

kompensasi dari A2a adenosin reseptor dan penurunan signaling adenilat siklase oleh reseptor

tersebut (Diamond et al . 1991) . Reseptor ini terutama ditemukan di daerah otak yang terlibat

dalam proses saraf yang penting untuk hadiah , pembentukan kebiasaan , dan kecanduan

( Jarvis dan Williams 1989) . Dengan demikian , perubahan dalam adenosine sinyal di daerah

otak ini dapat memberikan kontribusi untuk kecanduan alkohol ( Choi et al 2004; . . Naassila et

al, 2002 ) .

serotonin

The neurotransmitter serotonin ( juga dikenal sebagai 5 - hydroxytryptamine atau 5 - HT )

adalah kerabat dekat molekul dopamin yang dimiliki keluarga neurotransmitter yang dikenal

sebagai monoamina ( Kandel et al . 2000). Seperti dopamin , serotonin dibuat oleh kelompok

diskrit kecil neuron yang terletak di dasar otak ( lihat gambar 5B ) . Neuron serotonergik

terhubung ke neuron lain di seluruh SSP , termasuk neuron di korteks serebral dan struktur

otak depan lain . Dengan demikian , serotonin memiliki kapasitas untuk mempengaruhi

berbagai fungsi otak termasuk sensasi yang berkaitan dengan rangsangan lingkungan ,

persepsi rasa sakit , pembelajaran dan memori , dan tidur dan suasana hati ( Kandel et al .

2000).

Alkohol akut memiliki efek dicampur pada transmisi serotonergik ( terakhir di Lovinger 1997) .

Melambatnya reuptake serotonergik diamati ( Daws et al . 2006) , namun hal ini tidak tampak

karena penurunan transporter serotonin ditargetkan oleh SSRI . Alkohol juga mempotensiasi

fungsi reseptor 5 - HT3 ( Lovinger 1999) .

Paparan alkohol kronis telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan berbagai aspek transmisi

serotonergik yang dapat mengubah dan mempengaruhi kecemasan ( terakhir di Lovinger

1997) . Berdasarkan peran terkenal serotonin dalam mekanisme saraf yang mendasari respon

mood dan stres , farmakoterapi ditujukan pada sistem serotonergik telah lama disebut-sebut

sebagai perawatan potensial untuk alkoholisme ( terakhir di Ait - Daoud et al . 2006) .

Pengobatan dengan SSRI yang berkhasiat dalam mengurangi asupan alkohol pada hewan

laboratorium ( LeMarquand et al 1994; . . Pettinati et al 1996 ) tetapi telah sukses campuran

pada manusia ( Ait - Daoud et al 2006; . Naranjo dan Kadlec 1991) . Ada kemungkinan bahwa

obat ini mungkin bekerja terbaik pada pasien dengan komorbiditas depresi . The 5 - HT3

antagonis ondansetron mengurangi kekambuhan pada pecandu alkohol , terutama pada

mereka dengan onset awal ( terakhir di Ait - Daoud et al . 2006) .

Opioid dan Peptides Lain

Alkohol akut mengubah peptida endogen opioid dan reseptor opiat ( Charness 1989;

Gianoulakis 1989) . Namun, kontribusi dari tindakan ini untuk keracunan masih belum jelas .

Paparan alkohol kronis juga mengubah sistem opiatergic otak ( Charness 1989; Gianoulakis

1989) . Menariknya , reseptor opiat telah muncul sebagai target berguna untuk pengobatan

pharmacotherapeutic gangguan penggunaan alkohol ( terakhir di O'Brien 2005; O'Malley dan

Froehlich 2003). Penggunaan candu umum antagonis reseptor naltrexone disetujui untuk

pengobatan pecandu alkohol . Senyawa ini juga mengurangi minum alkohol pada hewan

pengerat , tampaknya melalui blokade reseptor opiat μ - tipe ( Altshuler et al 1980; . Gonzales

dan Weiss 1998; . Krishnan - Sarin et al 1998) . Mekanisme kerja mungkin melibatkan

pengurangan tindakan peptida opioid endogen yang biasanya mempromosikan peningkatan

dopamin rilis ( Gonzales dan Weiss 1998) .

Banyak neuropeptida lain awalnya ditemukan untuk bertindak sebagai hormon juga telah

ditemukan untuk bertindak sebagai neurotransmitter . Corticotrophin - releasing hormone

( CRH ) awalnya dikenal karena perannya dalam kelenjar hipofisis , di mana ia merangsang

kaskade proses molekuler yang akhirnya mengarah pada pelepasan hormon kortison seperti

steroid ( misalnya , kortikosteroid ) ( Brunton et al . 2005 ) . Dalam otak , CRH dapat

berkomunikasi sinyal yang berhubungan dengan stres , suasana hati , dan perubahan dalam

fungsi-fungsi tubuh lainnya ( Reul dan Holsboer 2002) . Rilis seluler neuropeptida ini

dirangsang oleh alkohol ( Nie et al . 2004) serta oleh paparan terhadap rangsangan stres .

Bukti menunjukkan bahwa CRH dan reseptor yang berpartisipasi dalam interaksi antara stres

dan alkohol , termasuk peningkatan minum atau kambuh untuk minum setelah peristiwa stres

( Heilig dan Koob 2007) .