translit an

7/23/2019 Translit An

http://slidepdf.com/reader/full/translit-an 1/7

Abstrak

Setiap tahun, kanker payudara menyumbang lebih dari 400,000 kasus kanker baru

dan lebih dari 130.000 kematian akibat kanker di Eropa. Prognosa

penderita kanker payudara metastatik non berhubungan langsung denganmemperpanjang penyakit, terutama nodal menyebar dan ukuran tumor, dan untuk

profl molekul, terutama HE! berlebih. Pada pasien dengan tumor HE!"

o#ere$pressing, studi yang berbeda telah menunjukkan

respon imun seluler dan % atau humoral terhadap HE! dikaitkan dengan

perkembangan tumor lebih rendah pada tahap a&al penyakit.

'emuan ini telah jadi menyebabkan hipotesis bah&a generasi respon imun anti"

HE! harus melindungi pasien dari

HE!"o#ere$pressing pertumbuhan tumor. (iambil bersama"sama dengan efsiensiklinis trastu)umab berbasis anti"HE! pasi*

+munoterapi pengamatan ini diperbolehkan untuk membayangkan berbagai strategi

#ainal mela&an HE!. +nduksi stabil dan kuat

kekebalan oleh #aksin kanker diperkirakan menyebabkan pembentukan memori

kekebalan tubuh, sehingga menegah kekambuhan tumor.

-amun, toleransi imunologis terhadap antigen HE! eksis me&akili penghalang

untuk #aksinasi e*ekti* terhadap ini

onkoprotein. Sebagai akibatnya, tantangan saat ini untuk #aksin adalah untuk

menemukan kondisi terbaik untuk memeahkan toleransi imunologi ini.

(alam ulasan ini, kita akan membahas strategi #aksin anti"HE! berbeda saat ini

dikembangkan mengingat strategi memiliki

menapai *ase klinis maupun yang masih dalam pengembangan praklinis. /ntigen

yang digunakan dapat berupa terdiri dari tumoral

sel alogenik atau sel autologous atau spesifk HE!. Hal ini dapat disampaikan oleh

sel dendritik atau dalam (-/, bentuk peptidi atau protei.

idang lain penelitian menyangkut penggunaan antibodi anti"idiotypi meniru HE!.

pengantar



eseptor HE! adalah antigen tumor terkait yang biasanya hadir selama

perkembangan embrio dan, dalam kehidupan de&asa, yang

lebih"diungkapkan oleh sel"sel ganas. Seara khusus, 12 kanker payudara in#asi*,

4"1002 dari kanker kolorektal, !2 dari kanker o#arium,

1"!2 dari kanker pankreas dan 342 dari kanker prostat 51 "36 lebih"e$press HE!

dan ftur ini berkorelasi dengan tumor yang lebih besar

agresi#itas, peningkatan risiko kekambuhan dan prognosis yang buruk 546. Sejak

HE! adalah o#er"diekspresikan pada permukaan sel sel tumor, itu

merupakan target yang baik untuk imunoterapi anti"kanker 56.

Selama beberapa tahun terakhir, antibodi monoklonal 5m/bs6 serta tirosin kinase

inhibitor yang menargetkan HE! telah dikembangkan. aru

hasil dengan anti"HE! m/bs, seperti trastu)umab 5Hereptin, ohe, S&iss6,di#alidasi penggunaan imunoterapi pasi* untuk

pengobatan kanker. 'rastu)umab adalah m/b manusia&i ditujukan terhadap

domain ekstraseluler 5E7(6 dari HE! dan penggunaannya, di

kombinasi dengan kemoterapi, telah disetujui oleh 8(/ pada tahun 199 untuk

HE! metastatik lebih"mengungkapkan kanker payudara 5:6.

-amun, batas utama imunoterapi dengan trastu)umab adalah pengembangan

resistensi obat biasanya dalam satu tahun dari

mulai dari pera&atan dalam pengaturan metastatik 5, 6. Selain itu, risikotoksisitas jantung, terutama pada pasien yang sebelumnya

diobati dengan anthraylines, dapat membatasi penggunaan trastu)umab 59, 106.

Sejak tahun 1994, studi yang berbeda telah menunjukkan adanya respon imun

seluler dan % atau humoral terhadap HE! pada pasien dengan

HE! o#er"mengekspresikan tumor 5, 11, 1!6. Seperti ditunjukkan dalam model

praklinis, respon imun tersebut dapat dikaitkan dengan tumor lebih lambat

pengembangan di tahap a&al penyakit 5136. ;bser#asi ini, bersama"sama dengan

laporan tentang efsiensi

berbasis trastu)umab anti"HE! imunoterapi pasi*, memoti#asi pengembangan

berbagai strategi #aksin anti"HE! dengan berbeda

keterbatasan 5'abel 16. <emang, penggunaan pada pasien dari #aksin yang

menginduksi atau merangsang yang sudah ada anti"HE! pena&aran respon imun



beberapa keuntungan 5'abel 16 bila dibandingkan dengan imunoterapi pasi* dengan

trastu)umab= 5i6 suntikan berulang lebih sedikit, 5ii6 berpotensi

penggunaan yang lebih luas pada pasien mengekspresikan berbagai tingkat HE!

51"3 oleh imunohistokimia, +H76 dan 5iii6 pembentukan memori

respon imun yang mampu menegah kekambuhan penyakit.

-amun, toleransi imunologis terhadap HE! memang ada dan itu merupakan

kendala utama untuk #aksinasi e*ekti* terhadap ini

onkoprotein. (engan demikian, tantangan saat ini untuk #aksin adalah untuk

menemukan kondisi terbaik untuk memeahkan toleransi kekebalan tersebut tanpa

merangsang reaksi autoimun yang akan merugikan bagi jaringan sehat 5146,

khususnya miokardium.

>aksin die#aluasi dalam uji klinis 5'abel !6 terbuat dari sel"selalogenik atau autologous tumoral atau"HE! spesifk. <ereka bisa

menjadi

disampaikan menggunakan sel dendritik 5(76 atau dalam (-/,

bentuk peptidi atau protei 5'abel !6. Sebuah strategi #aksin

yang lebih baru di&akili oleh

penggunaan antibodi anti"idiotypi 5anti"+d /bs6 yang meniru

HE! dan biasanya disuntikkan dalam kombinasi dengan #aksinatau adju#ant

sitokin kekebalan"merangsang.

<engingat toleransi imunologi yang ada terhadap HE!, kita akan

membahas strategi #aksin anti"HE! berbeda yang

saat ini dikembangkan dan telah atau dinilai dalam uji klinis serta

mereka yang masih pada tahap praklinis. ?ami juga akan

mengomentari bagaimana #aksin anti"HE! dapat

dikombinasikan dengan strategi lain dalam rangka meningkatkan

respon klinis.



Kesimpulan

/ntigen yang digunakan dalam strategi #aksin anti"HE! dapat didasarkan baik

pada sel atau molekul"HE! spesifk 5(-/ HE!"positi*,

peptida, protein atau /bs anti"idiotypi6. <eskipun perbandingan langsung dari

*ormulasi #aksin dalam studi praklinis sangat penting untuk

mengidentifkasi *ormulasi #aksin yang lebih e*ekti* untuk uji klinis, sangat sedikit

in*ormasi yang tersedia saat ini. ?euntungan teoritis

dan kekurangan masing"masing strategi #aksinasi telah diringkas dalam 'abel 1.

Saat ini, #aksin proteinuria dan berbasis peptida adalah

lebih maju dalam hal pengembangan klinis. >aksin"HE! tertentu, yang sekarang

dalam uji klinik, disajikan pada 'abel !. @ntuk

<isalnya, E saat ini sedang dalam tahap +++ uji klinis. -amun, jenis #aksin dibatasi

untuk pasien positi* HA/"/! dan umumnya

memunulkan respon imun humoral atau selular baik. Sebaliknya, #aksin

berdasarkan HE! rekombinan yang imunogenik di semua HA/

jenis, dapat menimbulkan kekebalan pada sebagian besar pasien pada #aksinasi,

merangsang kedua imunitas seluler dan humoral"tumor tertentu,

dan akan menghasilkan pengembangan memori imunologi 5:6. /nti"+d /bs,meskipun masih dalam tahap a&al pengembangan klinis,

juga mena&arkan keuntungan dari penargetan semua pasien 5terlepas dari jenis

HA/6. Elisitasi dari imunitas seluler dan % atau humoral adalah

kadang"kadang dikaitkan dengan e*ek biologis. Sebagai ontoh, dalam studi oleh

7)ernieki et al., 546 #aksin (7 berbasis digunakan sebelum

reseksi bedah untuk menilai e*ek dari penargetan a&al immunotherapeuti dari

HE! pada karsinoma duktal in situ 5(7+S6. +tu

subyek di#aksinasi menunjukkan tingginya tingkat"peptida spesifk sensitisasi sel7(4 dan 7( ' dengan lim*ositik peri"tumoral

akumulasi 5' dan lim*osit6 dan induksi antibodi tumor"litik tergantung pelengkap

terkait dalam setengah dari kasus dengan

pengurangan terukur dalam sisa (7+S, menunjukkan proses akti* immuno"editing

pada sel tumor HE!"mengekspresikan



>aksin kanker dikembangkan untuk seara khusus menargetkan sel"sel tumor hanya

sambil menjaga jaringan normal dari toksisitas non"spesifk. egitu

jauh data dari uji klinis telah menunjukkan bah&a #aksin kanker menginduksi

toksisitas rendah. +ni merupakan keuntungan besar atas kon#ensional

terapi seperti kemoterapi atau radioterapi. 'erutama, potensi risiko

mengembangkan penyakit auto"imun menggunakan kanker

#aksin belum dilaporkan dalam uji klinis yang dilakukan sejauh ini. -amun, Baob et

al., 'elah menunjukkan bah&a regresi tumor pada tikus

setelah #aksinasi anti"HE! (-/ dan 'reg deplesi dapat memperburuk

autoimunitas, yang menjamin penga&asan ketat selama

perobaan imunoterapi 56. <emang, harus diingat bah&a risiko ardioto$iity

terkait dengan pengobatan dengan trastu)umab pasien

dengan kanker payudara HE!"positi* adalah nyata tetapi rendah. Bika risiko terkait

dengan penggunaan #aksin berada di kisaran yang sama besarnya 5sangat rendah

persentase pasien6, data arus dari #aksin uji klinis tidak akan mampu memba&anya

ke ahaya karena terbatasnya jumlah

subyek yang terda*tar. Selain itu, #aksin anti"HE! menyajikan potensi kerugian

yang dalam kasus gangguan #aksinasi

Skema karena toksisitas penting terkait dengan penargetan HE!, e*ek ini akan

bertahan, sedangkan ardioto$iity trastu)umab umumnya

re#ersibel pada akhir administrasi dari /b. Pertunjukan toksikologi klinis yang luas

dan studi praklinis tetap demikian penting.

<eskipun #aksin anti"HE! dapat menginduksi respon imun spesifk, man*aat klinis

yang diamati tetap dipertanyakan. eberapa

hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan hasil yang negati*= 5i6 dampak

merugikan pada sistem kekebalan tubuh pera&atan seperti

kemoterapi dan radioterapi sebelum #aksinasi, 5ii6 kesulitan untuk memeahkan

toleransi kekebalan terhadap antigen HE!, 5iii6

kemampuan tumor untuk melarikan diri dari sistem kekebalan tubuh dan 5i#6 tahap

terlalu maju penyakit pasien yang dipilih untuk imunisasi. (i

sisi lain, juga penting untuk diingat bah&a banyak uji #aksin telah menargetkan

populasi pasien dalam pengaturan aju#an, yang



memiliki massa tumor minimal, dan di antaranya, sebagai konsekuensinya, lebih

sulit untuk menge#aluasi sejauh mana man*aat klinis seperti

terapi.

?anker +mmunol +mmunother. Penulis naskah

Halaman 11%1

@ntuk mem#alidasi strategi #aksinasi, sehingga ia adalah penting untuk

menentukan populasi yang paling mungkin untuk mendapatkan keuntungan dari

#aksin oleh

mempertimbangkan terapi standar saat ini digunakan untuk pasien dan untuk

menggabungkan mereka dengan #aksin.

;leh karena itu uji klinis masa depan harus menargetkan populasi dengan

peningkatan risiko kekambuhan, misalnya, pasien dengan node"positi* HE!

lebih"mengungkapkan tumor. (alam populasi ini, uji oba tersebut harus menilai

apakah peningkatan kadar respon imun terhadap target

antigen adalah penanda predikti* man*aat klinis. Poin penting lainnya untuk menjadi

menyelidiki dalam uji #aksinasi masa depan menakup tidak adanya

toksisitas klinis 5termasuk toksisitas jantung6, dosis optimal, jad&al imunisasi, rute

injeksi, durasi dan imunisasi

meningkatkan dosis untuk menginduksi respon imun primer dan memori yang

optimal

@ntuk pengembangan strategi #aksinasi yang e*ekti* tantangan tetap untuk

menentukan 5i6 penanda molekuler prediksi dari

respon terhadap #aksin, 5ii6 jad&al terapi terbaik dan 5iii6 yang terbaik #aksin

adju#ant mampu menghasilkan paling efsien

respon imun.

/khirnya, pengembangan generasi baru protokol imunoterapi bergantung padaidentifkasi ara untuk mengganggu

Peraturan negati* dari respon imun. eberapa pendekatan telah diusulkan,

termasuk #aksin ditambah dengan molekul inhibitor,

antibodi monoklonal, bakteri atau senya&a bakteri, radioterapi dan kemoterapi.

Caktu dan dosis administrasi



protokol gabungan dan data korelasi pada respon imunologi % klinis adalah sangat

penting untuk keberhasilan ini

terapi.

translit an

Documents