Tiga alasan untuk meninggalkan Low-Density Lipoprotein target: Surat terbuka kepada Panel dewasa pengobatan IV dari Institut Kesehatan Nasional

Tiga alasan untuk meninggalkan berdensitas rendahLipoprotein targetSebuah surat terbuka kepada Panel dewasa pengobatan IVdari Institut Kesehatan Nasional

Pedoman klinis diperbarui untuk pengujian kolesterol danManajemen (dewasa pengobatan Panel (ATP) IV) dariPanel ahli deteksi, evaluasi dan perawatanKolesterol darah tinggi pada orang dewasa yang sedang dikembangkan dankarena akan diterbitkan pada tahun 2012. Pedoman ini berpengaruhterorganisir dan didanai oleh National Heart, Lung, dan darahInstitut (NHLBI) dan membawa imprimatur federalpemerintah. Iterasi ini, NHLBI memiliki tujuanmengintegrasikan seperangkat pengurangan risiko kardiovaskularGuidelines.1Fokus utama dari versi sebelumnya dari pedoman,ATP III, adalah strategi memperlakukan pasien untuk target lowdensitylipoprotein (LDL) kolesterol. ATP III menyatakanyang "hari uji klinis bersemangat menunjukkan bahwa menurunkan LDLTerapi mengurangi risiko untuk penyakit jantung koroner. Untuk alasan ini, ATP IIIterus mengidentifikasi kolesterol LDL meningkat sebagai primertarget terapi penurun kolesterol. Sebagai hasilnya, primerTujuan terapi dan cutpoints untuk memulai pengobatandinyatakan dalam hal LDL." Pemikiran ini, namun,menyimpang dari bukti klinis, merekomendasikan pendekatanyang tidak diuji dalam uji klinis apapun.Hasil penelitian mempromosikan perlu menunjukkanmanfaat sebelum membuat rekomendasi untuk intervensi medis.2,3 Dalam Roh yang, kami hadir surat terbuka untuk ATPKomite IV yang memberikan alasan mengapa baruPedoman harus meninggalkan paradigma memperlakukan-untuk-sasaran

Komite IV ATP yang terhormat,Kami menulis untuk mendorong Anda untuk meninggalkan paradigmamengobati pasien LDL target, perubahan yang lebih baik akan menyelaraskan ATP IV dengan bukti klinis yang saat ini. Mengubahlama dipegang keyakinan tidak pernah mudah, bahkan ketika kebutuhanperubahan ini didasarkan pada bukti yang kuat. Perubahan ini terutamasulit ketika sebelumnya keyakinan tegas tertanam dalam budaya,diterima sebagai dogma, dan dikodifikasi dalam buku, artikel, pedoman,Pengumuman pelayanan publik, dan ukuran kinerja.Namun, apa paling penting adalah bahwa pedoman Komitemengikuti proses yang melekat erat ilmiahbukti, khususnya rincian uji klinis — yangberlimpah untuk pengobatan lipid.Bukti-bukti yang mendukung menjauh berbasis targetpendekatan, langkah yang bisa meluncurkan pedoman dalam era barutarget pengobatan yang akan diganti dengan yang lebih disesuaikanpendekatan pengobatan (kadang-kadang dirujuk sebagai "individual""atau"personalisasi"perawatan), yang dapat meningkatkan pasien

hasil sementara mengurangi dampak buruk dan biaya yang disebabkan oleh overtreatingindividuals.4–8 rendah-risiko/rendah-manfaatDi bawah ini, kami menyajikan secara singkat alasan utama yang membenarkanperubahan besar dalam generasi ATP pedoman.

Ada tidak ada dasar ilmiah untuk mendukung memperlakukan untukLDL targetPertama, uji klinis acak ada utama (RCT) telah diujimanfaat dari mengobati pasien sesuai LDL targets.5uji klinis diuji tetap dosis obat-obatan yang menurunkan lemaktingkat pada populasi pasien tertentu. Dalam beberapa uji coba ini,obat-obatan yang ditampilkan untuk mengurangi risiko (misalnya, statin), tetapi pada orang lain,pengurangan risiko tidak ditunjukkan (misalnya, clofibrate dantorcetrapib). Obat lain, seperti ezetimibe, tetap menjadidiuji. Percobaan tidak menunjukkan bahwa semua obat-obatan yang mengurangitingkat lipid mengurangi risiko pasien. Dengan demikian, dogma yang memperlakukanTarget berdasarkan uji klinis bukti memungkiri fakta yanguji klinis tidak ada namun telah diuji strategi ini.Seperti disebutkan di atas, percobaan menunjukkan bahwa tidak semua obat yang meningkatkanProfil lipid mengurangi risiko pasien. Pada kenyataannya, hampir semua sidangbukti untuk pasien manfaat adalah untuk kelas satu obat-statin — yang dikenal memiliki beberapa kegiatan biologisyang sering disebut sebagai "pleiotropic" efek. Standardosis generasi pertama statin, seperti simvastatin,secara dramatis mengurangi kejadian kardiovaskular dan kematian.Tinggi-potensi statin, seperti atorvastatin, mengurangi mematikanacara tambahan 15-20%. Dengan demikian, bukti-bukti percobaanmenunjukkan bahwa penggunaan statin, dan tidak pengobatan untuk target,dapat mengurangi risiko. Meskipun mechanism(s) oleh statin yangmengerahkan keuntungan mereka kontroversial, salah satu tidak perlumeragukan hipotesis kolesterol untuk mengenali yang berbedaobat-obatan yang menurunkan lemak mungkin bisa memiliki efek yang merugikanyang mengimbangi keuntungan mereka potensi. Lebih jauh, hal ini sangat mungkinyang ukuran pengganti, seperti LDL, mungkin tampakentitas tunggal meskipun secara klinis penting subkomponen(seperti heterogenitas dalam ukuran partikel) atau interaksi (sepertiTotal kolesterol/high-density lipoprotein [HDL] rasio) mungkinada. Dengan demikian, kita tidak bisa berasumsi bahwa menurunkan LDL, olehberarti, akan meningkatkan hasil pasien.Melihat lebih dekat pada bukti lebih lanjut menunjukkan alasanmelawan mendasarkan keputusan pengobatan pada kadar LDL. Dalam mempertimbangkanrekomendasi, sangat berguna untuk mengakui bahwa adahanya 2 faktor yang menentukan manfaat dari pengobatan untukmasing-masing pasien: (1) resiko morbiditas atau kematian ditidak adanya pengobatan dan (2) tingkatan di manapengobatan mengurangi atau meningkatkan tingkat risks.6 LDL ini tidakberguna dalam salah satu daerah-daerah tersebut. Tingkat LDL berkontribusi sedikituntuk memperkirakan risiko kardiovaskular secara keseluruhan dan khususnya dibandingkandengan bebas-HDL9 atau total kolesterol HDL ratio.10–12Selain itu, uji klinis menunjukkan bahwa efek relatifstatin terapi tidak secara substansial berkaitan pasienpretreatment LDL.13,14, itu harus dicatat bahwa meski

C - reaktif protein telah ditunjukkan untuk menjadi independenperamal risiko kardiovaskular, itu tidak sangat terkaitpengurangan risiko relatif statin, meskipun buktiini tidak sepenuhnya consistent.13,15,16 dengan demikian, ada kuat ilmiahbukti bahwa LDL bukanlah faktor yang sangat berguna dalam menentukanyang merupakan risiko untuk penyakit kardiovaskular atau berapa banyak yangrisiko akan berkurang oleh statin (tabel).Kesimpulan bahwa bukti-bukti yang tidak mendukungpendekatan berbasis target mungkin tampaknya berlawanan merekayang bekerja telah difokuskan pada biologi kardiovaskularmekanisme penyakit, tetapi ilmu klinis

pengambilan keputusan memerlukan pendekatan yang berbeda. Kritiskomponen pengambilan keputusan klinis yang baik bukanlahbukti ilmiah mengenai patogenesis penyakit atau pengobatanmekanisme tapi agak terbaik empiris prediktorpasien risiko dan faktor-faktor yang mengurangi risiko, 2 elemen yangmembantu menentukan risiko dan manfaat pengobatan dipatients.6,7 individu seperti telah menunjukkan secara meyakinkan,tidak peduli apakah LDL adalah satu-satunya biologismekanisme menengahi manfaat pengobatan statin. Apayang penting adalah bahwa LDL tidak lumayan membantu memprediksirisiko kardiovaskular pasien atau statin's pengurangan risiko relatifdan karena itu memberikan premis yang miskin yang menjadi dasarrekomendasi pengobatan. Luar statin, kita harus memperluasperhatian kita ke pertanyaan apakah perawatan mungkinberbahaya dan tidak hanya Apakah mereka mungkin atau mungkin tidakefektif.Keselamatan mengobati LDL target tidak pernahTelah terbuktiLDL berbasis target pedoman yang digunakan untuktidak langsung mempromosikan perawatan yang belum ditunjukkan untuk menjadiSafe.17 pendekatan berbasis target dapat mengakibatkan rekomendasiuntuk mengobati pasien dengan risiko rendah kardiovaskularhasil. Jika ada keuntungan untuk pasien ini, ada kemungkinan untukditambahkan hanya setelah puluhan tahun pengobatan. Dalam pengaturan ini, bahkanresiko kecil bisa lebih besar daripada manfaat. Meskipun statin dapat memilikiefek samping yang cukup besar dan berpotensi seriusinteraksi obat-obat, mereka telah terbukti menjadi relatifBrankas kelas obat-obatan selama 5 - 7-tahun pengobatanperiode. Keamanan jangka panjang masih belum diketahui dan lainnyaagen penurun lipid memiliki lebih sedikit data keselamatan.

Beberapa advocates18, 19 membenarkan memperlakukan LDL dalam individudengan rendah resiko cardiovascular 10 tahun dengan mencatat bahwa meskipunmungkin tidak ada manfaat cukup berarti selama 10 tahun,individu dengan peningkatan LDL umumnya memiliki tinggi "seumur hidup"resiko Cardiovascular; kebetulan, hal ini juga berlakumereka yang memiliki LDL yang rendah. Baru saja menerbitkan pedoman mempromosikanskrining Semua anak untuk peningkatan kadar LDL dan kemungkinanpenggunaan statin di awal ages.20, merekomendasikan bahwa pasienmengambil risiko potensial ini hanya akan dibenarkan jika awalpengobatan ditunjukkan mempunyai manfaat besar luar itudicapai dengan menunda pengobatan sampai seseorang secara keseluruhan 5-untuk10-tahun risiko kardiovaskular setidaknya cukup tinggi.

Namun, efek ini bermanfaat pengobatan awal memiliki belumtelah dibuktikan. Jika jangka panjang manfaat dalam populasi denganRisiko jangka pendek yang lebih rendah yang aman dan substansial, kemudianketidakpastian tentang pengobatan mungkin kurang merepotkan, tapiitu tidak terjadi.Selain itu, LDL target biasanya digunakan untuk mempromosikanpenggunaan baru perawatan menurunkan lemak, sering dalam kombinasidengan statin. Perawatan ini biasanya lebih mahal daripadastatin pengobatan, dan bukti bahwa mereka mengurangi kardiovaskularperistiwa yang kurang, seperti keselamatan yang cukup data.17 saranRCTs telah menunjukkan pengobatan ini aman danbahwa mereka telah hanya tidak belum terbukti secara substansialmengurangi neglects peristiwa kardiovaskular simetriStatistik kekuasaan. Jika bukti RCT tidak mencukupi untukmenunjukkan pengurangan substansial dalam morbiditas dan mortalitas,kemudian ada juga tidak cukup bukti untuk menentukanApakah pengobatan serius membahayakan pasien, termasuksecara substansial meningkatkan morbiditas dan mortalitas. Lebih lanjut,berdebat bahwa bukti signifikan menurunkan LDL harussebuah alasan yang cukup untuk mempromosikan penggunaan obat lipidmengabaikan contoh bahaya mempercayai pengganti.Dalam beberapa tahun terakhir, RCTs telah menunjukkan bahwa intensifdapat terapi dalam mengejar cita-cita direkomendasikan tekanan darahmengakibatkan pecahnya pasien, 21 yang berjuang untuk direkomendasikantujuan glikemik dapat meningkatkan kematian, 21 dan bahwatorcetrapib dan hormon replacement therapy dapat keduanya "meningkatkanlipid"dan meningkatkan risk.22,23 baru kelas obatharus dievaluasi secara memadai untuk efek mereka, baik positifdan negatif, pada hasil pasien sebelum sedang direkomendasikandalam pedoman, terutama ketika rekomendasi ini seringmenjadi diamanatkan dalam kualitas measures.24 efeknya pada LDLtingkat bukanlah pembenaran untuk rekomendasi kuat,tetapi penekanan pada target dapat cenderung untuk mendorong merekaGunakan.Disesuaikan pengobatan lebih sederhana, lebih aman, lebihPendekatan yang efektif, lebih berbasis buktiSeperti disebutkan di atas, sasaran ATP III LDL berdasarkanjumlah bukti RCT, model yang tidaktelah diuji secara langsung. Baru-baru ini ditemukan formal simulasiLDL-target model untuk kekurangan bahkan di bawah asumsiyang mendukung pendekatan, seperti LDL sebagai satu-satunya mekanismedari statin terapi dan LDL yang andal diukur(yang memang tidak dalam praktek).25 penelitian ini menunjukkanbahwa pedoman berbasis LDL akan merekomendasikan baikundertreating (dengan tidak merekomendasikan terapi statin memadaipada pasien tinggi kardiovaskular risiko/rendah LDL) atau overtreating

(dengan merekomendasikan statin perawatan di rendah kardiovaskularpasien risiko/tinggi LDL).Sebaliknya, model untuk pengobatan dirancang sederhanapendekatan, di mana statin intensitas pengobatan didasarkan padakeseluruhan 5-10-tahun kardiovaskular risiko seseorang terlepastingkat LDL, diperkirakan untuk menghemat sekitar 100 000 lebihtahun hidup kualitas-disesuaikan setiap tahunnya sementara memiliki lebih sedikit orangpada dosis tinggi statin daripada pendekatan memperlakukan-untuk-target.

Lebih jauh lagi, model pengobatan dirancang didasarkan lebih langsungpada sidang bukti klinis. Namun, itu tidak mungkin untukmenunjukkan situasi di mana memperlakukan-untuk-sasaran bisa perkiraanefektivitas atau efisiensi lebih disesuaikanpendekatan, bahkan menggunakan asumsi-asumsi yang sangat mendukung LDLtarget. Pada kenyataannya, ketika 10 ahli internasional lipid, sebagian besaryang sebelumnya telah menganjurkan untuk pendekatan berbasis LDL,diminta untuk memberikan argumen ilmiah yang wajaritu akan menghasilkan pendekatan memperlakukan-untuk-target yang menjadi sebagai baiksebagai pendekatan pengobatan disesuaikan, tidak mampu melakukan so.6Ini adalah tidak mengejutkan, mengingat bahwa RCT bukti jelasmenunjukkan bahwa LDL tidak membantu mengidentifikasi pasien yanglebih mungkin untuk mendapatkan keuntungan dari statin.Kesimpulannya, paradigma memperlakukan-untuk-target telah banyak yang menarikaspek. Tampaknya muncul dari pemahamanmekanisme dan memiliki daya tarik intuitif yang besar. Sayangnya,rekomendasi ini tidak didasarkan pada terkuat klinisbukti. ATP IV menyajikan kesempatan untuk menyelaraskan rekomendasidengan bukti-bukti klinis yang kuat mengenai pasienrisiko dan pengurangan risiko dengan agen penurun lipid. Sepertiperubahan memiliki potensi untuk memastikan pengurangan undertreatmentdan overtreatment- dan mempromosikan pengobatan tepatdengan statin. Untuk intervensi dengan sedikit bukti, kita harusmembuat jelas ketidakpastian, menguraikan cara terbaik untuk membuat keputusanmengingat bahwa bukti-bukti yang memadai tidak ada, dan menolakgodaan untuk membuat rekomendasi kuat yang tidakdidukung oleh bukti. Dengan pendekatan tersebut,Komite akan menetapkan standar yang tinggi untuk semua masa depan kelompok untukIkuti dan akan memberikan layanan yang sangat besar kepada publik.Sumber-sumber pendanaanKarya ini didukung sebagian oleh VA pelayanan kesehatan penelitiandan inisiatif penelitian peningkatan kualitas layanan pengembangan(QUERI DIB 98-001) dan oleh inti pengukuranMichigan Diabetes penelitian dan pusat pelatihan (NIDDK dariInstitut Kesehatan Nasional [P60 DK-20572]). Dr Krumholz adalahdidukung oleh grant U01 HL105270-02 (Pusat kardiovaskularHasil penelitian di Universitas Yale) dari jantung nasional,Paru-paru, dan darah Institut.PengungkapanDr Krumholz mengungkapkan bahwa ia adalah Penerima hibah penelitiandari Medrotonic, Inc, melalui Universitas Yale dan Ketuajantung Dewan Penasehat ilmiah untuk UnitedHealth.