Tinjauan

Kanker Tiroid: beban penyakit dan penanganannya.

Abstrak

Objektif : Artikel ini meninjau dengan pendekatan standar pada terapi kanker tiroid sebaik novel

terapi dibawah penyelidikan. Kami juga mengarahkan perhatian pada biaya potensial pada

penanganan kanker tiroid.

Desain penelitian: menampilkan pencarian menyeluruh pada literatur

Metode : artikel peninjauan

Hasil: angka penderita kanker tiroid yang tinggi dan ketersediaan dari terapi novel dengan

penyakit metastatic memiliki potensi ekonomi dan berdampak pada mudahnya mempelajari.

Karena banyak pasien menginginkan penderitaan yang sedikit dari penyakit kanker mereka.

peralatan terbaik untuk mengidentifikasi pasien dengan resiko rendah, dibutuhkan untuk

mencegah terapi yang berlebih. Untuk membuktikan resiko stratifikasi, dapat termasuk

menemukan pasien yang tidak menyukai keuntungan dari iodine radioterapi pasca bedah

ytertentu dan mengidentifikasi mana yang menderita penyakit metastase dan mana yang tidak

yang tidak menyukai keuntungan dari novel terapi. Pada pasien dengan penyakit stadium anjut

yang tidak dapat lagi disembuhkan, dilakukan studi control secara acak untuk menunjukan

bahwa novel terapi dibutuhkan untuk menekan biaya yang berhubungan dengan terapi lainnya.

kesimpulan : biaya perawatan kesehatan berhubungan dengan peningkatan diagnosis dari kanker

tiroid

Kata kunci : perbedaan kanker tiroid. Iodine radioaktif, target terapi, uji klinis, farmakoekonomi.

1

Latar belakang/epidemiologi kanker tiroid di Amerika Serikat

Kanker tiroid adalah kasus terbesar dari keganasan endokrin, dengan 44.670 kasus baru

terdiagnosa di Amerika Serikat pada 2010. Angka kejadiannya terus meningkat, pada 2008

menjadi urutan keenam dari kanker yang terdiagnosa pada wanita. Dengan alasan yang kurang

jelas, kanker tiroid pada umumnya 2-3 kali pada wanita disbanding pria. puncak kejadian dari

kanker tiroid, didiagnosis 45-49 tahun pada wanita dan 65-69 pada pria, juga menyerang orang

muda. Angka kejadian kanker tiroid mendekati 10% dari keganasan didiagnosis pada usia 15-29

tahun.

Karsinoma tiroid dapat muncul dari sel folikular maupun nonfolikuler tiroid. Kanker

folikuler, termasuk kanker papilari tiroid (PTC 80%), kanker tiroid folikuler (FTC, mendekati

11%), kanker sel Hurtle (HCC, 3%), dan kanker tiroid anaplastik (ATC, 2%). PTC dan FTC

keduanya mengisi posisi kanker major dan umumnya bersama dalam deferensial kanker tiroid.

(DTC). HCC subtipe dari FTC, lebih tersembunyi karena memiliki penampakan histological dan

lebih tidak merespon pada standar terapi. Sama dengan HCC, kebanyakan subtype dari DTC

termasuk sel tall, kanker tiroid columnar dan insular, cenderung menjadi agresif. Berbeda dengan

DTC, ATC menampilkan kanker tiroid yang tidak berbeda.kanker tiroid medulla (MTC) muncul

dari sel tiroid nonfolikular hyang disebut sel penghasil kalsitonin dan berjumlah 4% dari kanker

tiroid.

Jumlah PTC meningkat dari diagnose baru dari karsinoma tiroid. Alasan dari peningkatan

jumlah kejadian dan kasus baru tidak jelas, tapi kebanyakan percaya berhubungan dengan

luasnya penyebaran penggunaan dari tes pemeriksaan radiologi, untuk alasan lain yang

mendeteksi kanker tiroid. Bertahan pada teori ini angka kematian dari kanker tiroid tetap stabil

dengan peningkatan kasus. Sebagaimana, analisis terbaru menunjukan semua stadium dari

kanker tiroid menigkat, penemuannya tidak dapat menjelaskan dengan survey sendiri. Karena

angka PTC untuk peningkatan beban karsinoma tiroid ini ditinjau dan berfokus pada

penatalaksanaannya. Sejak PTC dan FTC diobati dengan terapi yang sama, kami dapat

mengumpulkan merujuk pada kelompok ini, dari kanker sebagai DTC.

DTC adalah tipe agresif dari kanker tiroid yang mendapat perhatian selanjutnya, dan pada

umumnya memiliki prognosis yang baik.secara keseluruhan lebih dari 90% pasien dengan

2

kanker tiroid tetap hidup 10 tahun setelah diagnosis. Angka itu ditujukan sebagai bukti bahwa

kebanyakan orang dengan kanker tiroid memiliki resiko penyakit yang rendah. Sebagaimana

sebagian kecil presentase dari pasien dengan DTC mengalami penyakit yang lebih agresif. 1.690

orang yang meninggal betrtahun-tahun karena kanker tiroid di Amerika Serikat, 70% membawa

diagnosis DTC. Prognosis pasien dengan DTC sulit diprediksi. Beberapa pasien dengan DTC

metastasis memiliki penyakit yang stabil atau yang bertumbuh dengan lambat dan menjalani

hidup berkualitas tanpa terapi. Lainnya menangani penyakit yang progresif dengan terapi

tradisional dan haislnya, meningkatnya angka penderitaan dan kematian pada kasus kanker

tersebut. Bertahan selam 5 tahun lebih rendah pada wilayah yang jauh (56%), local (99,7%),

regional (96,9%). Jadi sulit untuk memprediksi siapa yang akan memiliki penyakit yang

progresif. Banyak faktor yang mempengaruhi progresifitas penyakit, sebagai contoh : usia diatas

45 tahun, jenis kelamin, resistensi iodine radioaktif, dan hasil yang positif dari PET scan dapat

berhubungan dengan buruknya diagnosis dari DTC.

Pilihan terapi terkini pada kanker tiroid

Terapi inisial untuk DTC termasuk pembedahan, terapi iodine radioaktif dan terapi

penekanan hormon tiroid. Rekomendasi standar penanganan sebagain besar berdasarkan pada

data retrospekstif. Studi prospektif secara random untuk mendapatkan terapi uyang optimal

kemungkinan memakan waktu lama dan biaya yang mahal karena angka bertahan hidup sangat

baik. Kekurangan data prospektif memungkina terapi yang berlebih dengan penyakit yang

beresiko rendah, yang mungkin saja tidak memiliki penderitaan dan kematian dari kanker

mereka walaupun tidak diterapi. Kanker tiroid yang tidak terdeteksi secara klinis dapat terlihat 4-

35,6% dari otopsi, dimana jauh lebih besar dari angka kanker yang terdiagnosa, tetap, karena

sampai dengan 35% dari pasien termasuk mereka dengan tumor resiko rendah dapat kambuh,

kebanyakan akibat saran terapi secara klinis.

Tiroidektomi total adalah terapi pembedahan pilihan untuk DTC. Lobektomi lebih khusus

ditujukan pada tumor yang terisolasi (kurang dari 1cm) tanpa adanya bukti penyebaran lokal.

Pada studi retrospektif, tiroidektomi total dapat dilakukan untuk membuktikan, ketidakmampuan

bertahan hidup pada kasus kanker tiroid, dan mengurangi angka kekambuhan. Tiroidektomi total

memungkinkan pada stadium lanjut, dan ketika muncul gejala klinis, kemungkinan kedua

3

diterapi dengan iodine radioaktif. Sebagai tambahan sebanyak 30-85% dari pasien memiliki

penyakit multifocal. Ini tidak selalu dapat ditemukan sampai specimen bedah dievaluasi.

Sebagian kecil dari lapisan tiroid yang disebut remnant tiroid, sebaiknya dibiarkan setelah

tiroidektomi total. RAI dapat dilakukan pasca operasi untuk menghancurkan sel tiroid yang

tersisa, baik yang normal maupun yang ganas. RAI meningkatkan spesifitas dari pencitraan

untuk mendeteksi kekambuhan penyakit. Itu juga memungkinkan pemeriksan untuk memonitor

serum tiroglobulin, sebuah protein yang diproduksi oleh sel folikuler tiroid, sebagai penanda dari

penyakit. Karena stimulasi TSH meningkatkan uptake pada sel tiroid. Pasien ditarik kembali dari

terapi hormone tiroid atau yang diterapi dengan menggunakan recombinant human TSH.

Kebanyakan terapi diberikan dalam dosis tetap dengan kanker kecil secara terbatas untuk tiroid

menerima dosis (30 mCi) dan lebih banyak kanker stadium lanjut lainnya menerima dosis yang

lebih tinggi (biasanya sampai 200 mCi ketika didapatkan metastase pada paru).

Data menunjukan pasien dengan resiko tinggi (stadium III atau IV) mendapatkan

keuntungan dari RAI dalam penggunaannya untuk menurunkan progresifitas penyakit dan

kematian. Pada kontras keuntungan dari RAI pada pasien dengan resiko rendah pada tumor

dengan ukuran lebih besar dari 1,5 cm, tapi pembuktian penyebab spesifik dari penyebab

bertahan hidup, tetap tidak jelas. Penanganan RAI tidak ditujukan untuk menurunkan angka

kekambuhan maupun kematian pada pasien dengan tumor terisolasi kurang dari 1,5 cm.

meninjau kembali penanganan kasus PTC di klinik Mayo antara 1940-1999. Seiring dengan

peningkatan penggunaan RAI selama periode ini tidak ada pembuktian yang signifikan pada

penyebab spesifik kematian atau kambuhnya tumor yang diobservasi pada pasien resiko rendah.

Saran yang dapat diberikan adalah RAI tidak dapat diberikan secara rutin kepada pasien resiko

rendah. Penelitian lain menyarankan, berdasarkan keputusan pemberian RAI pada pasien resiko

rendah, dengan perangsangan Tg yang dideteksi pada 3 bulan pasca operasi, menemukan bahwa

104 pasien, 56,7% peningkatan Tg yang tidak terdeteksi, hanya satu yang ditangani dengan RAI.

Jika secara luas dipakai, kurangnya penggunaan RAI mengurangi menghabiskan biaya

kesehatan. Dalam pembiayaan RAI memiliki efek samping yang potensial, termasuk kerusakan

kelenjar saliva, sumsum tulang dan gonad, terutama bila diberikan dalam dosis yang tinggi dan

komulatif. Seharusnya penggunaan RAI hanya ditujukan pada pasien yang menyukai kelebihan

dari terapi.

4

Bagian ketiga dari standar terapi DTC adalah terapi penekanan hormone tiroid. Karena

TSH merangsang tiroid pertumbuhan, tujuan dari terapi penekanan hormon adalah

mempertahankan level TSH tetap rendah. kadar penekanan TSH bergantung pada besarnya

resiko kanker, dengan hanya kanker resiko tinggi memungkinkan kadar TSH yang rendah namun

agresif. Beberapa seri menunjukan menurunnya kadar kekambuhan dan kematian akibat kanker

dengan terapi penekanan hormon tiroid pada pasien resiko tinggi. Tidak ada bukti yang

menunjukan bahwa pasien resiko rendah dapat menggunakan penekanan hormon, pada

kenyataannya itu meningkatkan resiko dari atrial fibrilasi, dan keroposnya tulang oleh karena

penekanan TSH menjadikan kadar TSH rendah namun agresif pada pasien resiko rendah.

Karena kekambuhan dilaporkan terjadi pada beberapa dekade dari terapi inisial, pasien

dengan kanker tiroid harus mendapatkan monitoring seumur hidup. Tes dilakukan pada sebuah

survey, termasuk kadar Tg selama dan tanpa hormon tiroid (distimulasi dengan rhTSH), USG

leher, dan scan seluruh tubuh (TSG), pada pasien yng terdeteksi Tg dan negative pada TBS,

FDG-PET umumnya dilakukan. Saat tes telah dilakukan dan interval waktu antar tes harus

dicatat pada resiko kekambuhan pasien secara individual.

Pilihan Terapi untuk DTC Stadium Lanjut

Pasien dengan DTC progresif, tidak responsive pada pengobatan standar. Pengobatan

harus focus pada keuntungan local dari kontrol penyakit pada leher sebaik penatalaksanaan pada

penyakit sistemik. Operasi pada daerah leher dapat dilakukan pada penyakit metastasis, terutama

bila sudah menyerang struktur vital dari leher. External Beam Radiation (EBRT) untuk

mengontrol penyakit pada leher pada DTC tidak disarankan. Tetap EBRT dapat menolong

control local. Kemoterapi sitotoksik digunakan untuk mengobati penyakit sistemik namun

kegunaannya sedikit. Doxorubicin adalah terapi yang disetujui pada pengobatan kanker tiroid

FDA, tapi nilai rendah. kemoterapi kombinasi seperti doxorubicin dan agen seperti cisplatin

hubungkan dengan meningkatnya toxisitas tanpa adanya bukti response terapi atau sebab jelas

dari pasien bisa bertahan hidup.

Pada beberapa tahun terakhir, agen target baru dibutuhkan segera untuk pengobatan

kanker tiroid stadium lanjut. Secara rasional untuk agen ini adalah target dan menghambat

karsinoma tiroid dinamakan aktifasi dari MAPK dan/atau jalur P13 dan reseptor faktor

5

pertumbuhan vascular endothelial (VEGFR) (gambar 1). Aktivasi dari reseptor RET via

RET/PTC diatur kembali dan bermutasi aktif dari BRAF biasanya dilaporkan pada PTC dimana

mutasi RAS biasanya pada FTC. VEGF stimulator dari angiogenesis, memberika kontribusi pada

pertumbuhan tumor. Penting, tumor dengan mutasi BRAF dapat dihubungkan dengan

meningkatnya tingkat kekambuhan.

Hari ini, ada beberapa fase II study mengevaluasi agen target pada kanker tiroid stadium lanjut.

(table 1). Kebanyakan dari agen ini adalah tyrosine kinase inhibitor (TKIs) yang meiliki jalur

aktifitas melawan DTC. Kebanyakan agen memiliki multi target, pada beberapa studi meliputi

semua subtype dari kanker tiroid.

Axitinib dan motesanib difosfat adalah dua agen oral dgn aktifitas melawan VEGFRs.

Sebuah studi fase II dari axitinib pada kanker tiroid stadium lanjut diantara 60 pasien (30 PTC,

15 FTC, 12 MTC, 2 ATC, 1 lainnya) yang menggagalkan standar terapi. Dokumentasi dari

penyakit yang progresif pada analisis pengobatan, 30% dari pasien (7PTC, 7 FTC, 3 MTC, 1

ATC) memiliki respon parsial dan 38% dari pasien memiliki penyakit yang stabil lebih dari 16

minggu. Sebuah studi fase II dari motesanib pada 93 pasien dengan DTC progresif dengan

adanya bukti progresifitas. Dari 92 pasien yang tersedia untuk dievaluasi 14% memiliki respon

parsial dengan RECIST dan 35% memiliki durasi stabilnya penyakit lebih dari 24 minggu.

6

Gambar 1. Skema dari jalur kunci pada penanganan dan progresifitas kanker tiroid

Tabel 1. Agen target dibawah evaluasi klinis untuk nterapi pada kanker tiroid stadium lanjut

Compound Class Thyroid cancers

Axitinib Tyrosine Kinase

Inhibitor (TKI)

DTC, MTC, ATC

Motesanib Diphosphate TKI DTC

Pazopanib TKI DTC

Sorafenib TKI DTC

Sunitinib TKI DTC, MTC, ATC

Thalidomide Inhibitor of angiogenesis DTC, MTC

Lenalidomide Inhibitor of angiogenesis DTC

7

Pansopanib adalah target umum TKI termasuk VEGFR, derivate platelet hormone

pertumbuhan dan c-KIT. Studi fase kedua mengambil 39 pasien dengan iodine-refractory DTC

dengan bukti dari progresifitas dalam 6 bulan pemantauan, mengkonfirmasi respon parsial pada

49% dari 37 yang dapat dievaluasi, angka respon tertinggi dilaporkan pada pasien dengan DTC.

Respon paling lama dalam 1 tahun sebanyak 66%. Efek samping termasuk fatique,

hipopigmentasi rambut dan kulit, diare dan nausea

Sorafenib adalah TKI oral dengan aktifitas melawan multiple kinase termasuk BRAF,

VEGFR dan RET. Indikasi terbaru untuk pengobatan karsinoma sel renal stadium lanjut dan

hepayoselular karsinoma. Sorafenib dapat menunjukan efek sitostatik pada tumor sel tiroid,

dengan atau tanpa adanya mutasi BRAF. Data dari banyak studi klinis dari sorafenib pengobatan

kanker tiroid stadium lanjut sudah dilaporkan. Satu penelitian mengevaluasi sorafenib pada 41

pasien dengan PTC. Total 6 pasien (15%) memiliki respon parsial. Lainnya 56% dari pasien

memiliki penyakit yang stabil lebih lama dari 6 bulan. Studi kedua pada 55 pasien (25PTC, 19

FTC/HCC, 4MTC, 5ATC) dengan metastase iodine-refractory kanker tiroid. Pertengahan FFS

sebanyak 84 minggu, 16 pasien dengan BRAF lengkap. Menarik, pasien dengan tumor PTC

merespon BRAF. Mutasi secara signifikan lebih panjang PFS(84+ minggu) dibandingkan dengan

pasien dengan PTC/FTC BRAF tipe luas. Data awal dari fase II studi dari sorefenib pada kanker

tiroid stadium lanjut dapat ditampilkan. 18 pasien (10 MTC, 8 DTC) dengan kanker tiroid

progresif diteliti, dari 10 pasein dievaluasi pada 3 bulan, 9 penyakitnya stabil, dan 1 memiliki

respon parsial.

Sunitirub adalah TKI oral dengan target multiple termasuk PDGFR, VEGFR. KIT dan

RET diindikasikan untuk karsinoma sel renal metastase dan untuk yang resisten terhadap

imatinib pada gastrointestinal stromal tumor. Pada sebuah studi 43 subjek (37 DTC, 6 MTC)

dengan penyakit yang progresif dengan 6 bulan terakhir gagal dengan standar terapi. Dari 31

pasien dengan DTC yang melewati 2 siklus, 13% memiliki respon parsial, 68% penyakitnya

stabil.. pada penelelitian kedua, 17 pasien dengankanker tiroid stadium lanjut (8 PTC, 4 MTC, 1

ATC, 4 other). Dari 15 pasien dievaluasi dalam 3 bulan. 1 pasien memiliki respon parsial dan 12

penyakitnya stabil. Dapa penelitian ketiga dari sunitirub, dilakukan pada 18 pasien (15 DTC, 3

MTC) dengan 44% pasien memiliki respon radiografik pada FDG PET scan.

8

Data yang menjanjikan dari aktifitas sorafenib dan sunitirub menuntun pada keputusan

dari kedua obat pada obat-obatan dan biologis compendium NCCN, (the NCCN clinical practice

guideline in Oncology untuk karsinoma tiroid merekomendasikan penggunaan sorafenib atau

sunitirub untuk penyakit metastase sistemik. Ketika uji klinis tidak tersedia.

Thalidomide berbeda dengan novel agen, berada dibawah, dan juga bukan sebuah TKI.

Thalidomide digunakan sebagai sedative pada 1950an, ternyata teratogenik. Thalidomide di

evaluasi dan diteliti memiliki antiangiogenik fase kedua studi dari thalidomide melibatkan 36

pasien (13 PTC, 4 FTC, 8HCC, 4 insular, 7 MTC) dengan tidak responsive terhadap radioiodine

pada penyakit progresif. Dari 28 pasien yang bisa dievaluasi 5 memiliki respon parsial, dan 9

memiliki penyakit yang stabil. Efek samping yang serius meliputi infeksi, efusi pericard, emboli

paru. Yang terbaru, hasil dari fase kedua studi dengan lenalidomide, sebuah derivate dari

thalidomide dengan kadar toksik yang lebih rendah telah dilaporkan. Total 25 pasien dengan

iodine-refractory DTC diberikan 25mg lenalidomide setiap hari. Dari 18 pasien yang dpoat

dievaluasi, 22% memiliki respon parsial dan 44% penyakitnya stabil.

Target terapi menghadirkan pilihan terapi baru untuk pasien dengan kanker tiroid stadium

lanjut. Sebagaimana criteria dari kandidat yang ideal terus dilanjutkan. Selama penelitian awal

termasuk pasien dengan keparahan penyakit namun stabil. Kebanyakan studi terbaru berfokus

pada pasien dengan penyakit progresif sementara penderitaan dan kematian meningkat dari

kanker yang mereka derita.

Farmakoekonomis

Biaya dihubungkan dengan meningkatnya angka kejadia kanker tiroid tidak dimengerti

dengan baik. Melalui penyelidikan pada literature tidak mengidentifikasikan data untuk

dipublikasikan, selebihnya biaya relative pada nonmetastase kanker tiroid penanganan jangka

panjang atau pengulangan RAI. Karena kebanyakan kanker tiroid adalah non-metastase dan

jumlah ksus terus meningkat, dan biaya untuk terapi tentu saja terus meningkat. Sebuah studi

tgerbaru menyarankan biaya efektif dari angka rhTSH dari ablasi,produktifitas hilang dari waktu

dan kualitas hidup.

Biaya perawatan kesehatan pada metastase kanker terbaru sudah diselidiki. Studi kohort

retrospektif longitudinal menggunakan populasi yang besar (14 juta) klaim asuransi US database,

9

menyelidiki dana yang dibutuhkan pada 183 pasien dengan metastase baru kanker tiroid antara

2003-2005.

Karena penggunaan target agen pada kankr tiroid stadium akhir adalah yang terbaru,

belum ada analisis ekonomi yang ditemukan. Farmakoekonomi dari sorafenib dan agen yang

sama telah dipublikasikan dalam karsinoma sel renal dan karsinoma hepatoselular.

Kesimpulan

Biaya berhubungan dengan penanganan kanker tiroid, kemungkinan akan menigkat pada

tahun-tahun yang akan datang. Bagian dari peningkatan berasal dari biaya penyembuhan dengan

standar terapi dari PTC, sebagai subtype dari kanker tiroid dapat dilihat dari peningkatan

diagnosis. Mengontrol biaya sambik tetap mengoptimalkan perawatan dapat mencegah resiko

stratifikasi pada pasien dengan resiko rendah. sementara faktor penentu seperti peningkatan usia,,

jenis kelamin, perubahan pasien menderita penyakit progresif, peralatan diagnostic terbaru tidak

adekuat untuk ,memprediksi mana pasien yang bisa mendapatkan terapi minimal.

Pasien dengan kanker tiroid stadium lanjut menjadi pasien minoritas. Mereka menolak

untuk melanjutkan evaluasi dan terapi karena juga meningkatkan pengeluaran, sehinnga banyak

dari pasien ini mendapatkan standar terapi sebagai uji klinis, ketersedianan pilihan pengembang

sorafenib dan sunitinib pada saat diuji tidak tersedia. Para agen ini memiliki toxisitas dan biaya

yang signifikan.

Konflik dari ketertarikan

Penulis menyatakan tidak ada konflik ketertarikan.

10