Absorpsi Fentanyl dari Tablet Bukal Fentanyl pada Pasien Kanker Dengan

atau Tanpa Mucositis Oral

Latar belakang dan tujuan: Pasien dengan kanker, terutama yang menjalani kemoterapi atau

radioterapi, dapat menyebabkan mucositis oral. Ini adalah penelitian pertama untuk menyelidiki

profil penyerapan tablet bukal fentanyl (FBT) - formulasi effervescent fentanil diindikasikan

untuk mengontrol rasa sakit pada opioid -toleran pada pasien kanker- pada pasien dengan atau

tanpa mucositis oral.

Metode: Dalam studi open-label ini, pasien dengan atau tanpa mucositis oral mengatur sendiri

dosistunggal FBT sebanyak 200μg dengan menempatkan tablet antara gusi atas dan pipi diatas

gigi molar. Sampel darah vena untuk pengukuran dari konsentrasi plasma fentanil dikumpulkan

secara berkala hingga 8 jam setelah pemberian FBT. Parameter yang diperhatikan termasuk

konsentrasi maksimum plasma (Cmax), waktu untuk mencapai Cmax (tmax), area di bawah

kurva konsentrasi plasma-waktu dari waktu nol sampai 8 jam (AUC8), dan AUC dari waktu nol

ke tmax median (AUCtmax ') . Efek samping dimonitoring selama penelitian. Pemeriksaan gigi

mulut dan pengukuran tanda-tanda vital dilakukan pada interval hingga 8 jam setelah pemberian

FBT.

Hasil: Enam belas pasien, 8 dengan 8 dan tanpa mucositis lisan, menerima FBT dan

menyelesaikan studi. Tingkat keparahan mucositis oral menunjukkan  tingat ringan pada pasien.

Nilai Cmax Median sebanding: 1,14 ng / mL (kisaran 0,26-2,69 ng / mL) pada pasien dengan

mucositis, dan 1,21 ng / mL (kisaran 0,21-2,34 ng / mL) pada pasien tanpa mucositis. Tmax

tidak berbeda secara signifikan dalam dua kelompok: median tmax adalah 25,0 menit (kisaran

15-45 min) pada pasien dengan mucositis dan 22,5 menit (kisaran 10-121 min) pada pasien tanpa

mucositis. Nilai median AUCtmax 'yang 0.17ng • h / mL (kisaran 0,04-0,52 ng • h / mL) pada

pasien dengan mucositis, dan 0,20 ng • h / mL (kisaran 0,00-0,65 ng • h / mL) pada pasien tanpa

mucositis. Masing-masing nilai AUC8 yaitu 2,05 ng • h / mL (kisaran 1,16-3,83 ng • h / mL) dan

1,55 ng • h / mL (kisaran 0,74-3,07 ng • h / mL). FBT secara umum ditoleransi dalam kelompok

kecil ini. Tidak ada efek samping atau perubahan dalam penilaian mukosa mulut yang

dilaporkan.

Kesimpulan: profil penyerapan dosis tunggal dari FBT 200μg yaitu mirip pada pasien dengan

atau tanpa mucositis oral ringan. Senyawa ditoleransi dengan baik

Pengantar

Nyeri adalah gejala umum pada pasien kanker, yang mempengaruhi hingga 50% dari pasien

yang menjalani pengobatan kanker aktif dan 90% dari mereka dengan penyakit lanjutan. Dalam

populasi kanker, lebih dari setengah (50-90%) dari mereka yang mengalami sakit kronis

meskipun telah menjalani terapi opioid akan mengalami rasa sakit yang sangat didefinisikan

sebagai eksaserbasi dari rasa sakit yang terjadi yang stabil, dikendalikan, penyerapan terus-

menerus dari FBT mungkin berbeda di opioid- toleran nyeri.

Mucositis Oral adalah komplikasi akut, menyakitkan dan memilukan pada kemoterapi kanker

dan radioterapi. hasil dari ulserasi dan infeksi mukosa mulut memiliki dampak nyata pada

kemampuan pasien ' untuk makan dan menelan itu mengganggu kualitas hidup mereka.

Mucositis dapat mempengaruhi antara 40% dan 70% dari pasien yang menerima kemoterapi dan

sangat mengganggu pada pasien kanker kepala dan leher. Mucositis oral dapat berkembang

sebagai hasil dari beberapa mekanisme, termasuk sitotoksisitas langsung dan tidak langsung ,

sitokin jaringan lokal dan aktivitas kekebalan tubuh, dan kolonisasi bakteri dari lesi oral dengan

latar belakang faktor pencetus seperti usia, tingkat kebersihan mulut, status gizi dan Xeros -

Pasien Tomia

Fentanyl buccal tablet (FBT) [FENTORA®, Male or female opioid-tolerant patients with

canCephalon, Inc., Frazer, PA, USA) merupakan formulasi baru dari fentanyl yang

mempermudah cepatnya penyerapan dari senyawa aktif melalui mukosa mulut menggunakan

teknologi absorpsi effervescent yang ditingkatkan (OraVescent®; CIMA Labs, Inc., Eden

Prairie, MN, Patients with oral mucositis were required to have USA). FBT telah terbukti

memberikan hasil yang cepat-onset analgesia- dan dapat ditoleransi dengan baik dalam

pengobatan kanker terkait dengan rasa nyeri, dan diindikasikan untuk mengatasi rasa sakit yang

sangat pada pasien kanker yang sudah menerima dan yang toleran terhadap terapi opioid untuk

nyeri yang menetap. Pengantaran transmucosal dari FBT dicapai dengan menempatkan tablet

oral antara gusi atas dan permukaan mukosa pipi diatas gigi molar. bsorpsi fentanyl dari FBT

dioptimalkan oleh reaksi efervesen yang menghasilkan perubahan dalam pH dalam lingkungan

mikro antara FBT yang larut dan mukosa bukal. Itu merupakan  hipotesis bahwa tolerabilitas dan

absorpsi FBT mungkin berbeda pada pasien opioid-toleran dengan kanker dan mucositis oral

dibandingkan dengan mereka yang tidak mucositis oral. Penelitian ini menilai profil absorbsi dan

tolerabilitas FBT dalam dua populasi ini.

Pasien

Pasien dan Metode

Fase I, studi multisenter, open-label dilakukan di AS antara April dan September 2005. Dua

pusat ikut serta untuk memperoleh persetujuan Institutional Review Board dan semua pasien

yang ada diberikan penjelasan dan persetujuan. Setelah screening, pasien yang terdaftar

ditugaskan untuk mempelajari kelompok atas dasar ada tidaknya mucositis oral aktif.

Pasien

Pasien opioid-toleran pria atau wanita dengan kanker berusia ≥18 tahun dilibatkan dalam

penelitian ini. Toleransi opioid diberikan 60-1000mg morfin / hari atau dosis equi-analgesik

opioid lain untuk ≥1 minggu sebelum penelitian. Pasien dengan mucositis oral yang diminta

untuk kelas 1-3 mucositis berdasarkan pemeriksaan klinis dan kelas 1 atau 2 mucositis pada /

pemeriksaan gejala fungsional menggunakan Common Terminology Criteria for Adverse Events

grading system (tabel I).

Pasien dengan mucositis oral yang juga diminta untuk menyetujui menahan pengobatan topikal

untuk mucositis oral dan / atau sariawan antara 1 jam sebelum, dan sampai 8 jam setelah

pemberian FBT. Selain itu, pasien diminta untuk kreatinin serum ≤2.5 kali batas atas normal

(ULN), bilirubin total ≤2.0 mg / dL, dan ≤3.0 kali ULN dari alkaline phosphatase,

aminotransferase aspartat dan alanin aminotransferase.

Pasien wanita diikut sertakan harus negatif dalam tes kehamilan dan dikeluarkan jika

mereka telah mengambil kontrasepsi oral siklis dalam waktu 2 minggu dari dimulainya

penelitian; penggunaan tindakan kontrasepsi lainnya diizinkan. Pasien juga dikeluarkan jika

salah satu atau lebih dari kriteria berikut ada: metastasis otak aktif dengan tekanan intrakranial;

penyakit paru obstruktif kronik dengan retensi karbon dioksida; resiko bradyarrhythmia

signifikan; hipersensitivitas terhadap fentanil atau FBTT; penggunaan inhibitor atau inducer

sitokrom P450 3A4 / 5 isoform; penggunaan monoamine oxidase inhibitor dalam waktu 2

minggu atau fentanyl dalam waktu 1 minggu sebelum awal penelitian; atau kondisi lain mungkin

mengganggu pelaksanaan penelitian.

Pemberian Tablet Bukal Fentanyl

Sebuah  dosis tunggal 200μg FBT diberikan sendiri (non-puasa) di pagi hari dengan

menempatkan tablet antara gusi atas dan pipi atas gigi molar, di mana ia dibiarkan larut tanpa

gangguan selama 10 menit. Pasien di instruksikan untuk memijat lembut pipi selama 5 menit di

lokasi tablet jika tidak larut, dan kemudian tetap dalam posisi duduk selama 30 menit untuk

memberikan waktu tambahan untuk tablet agar sepenuhnya larut. Setiap bagian yang tersisa dari

tablet ditelan dengan segelas (125ml) air setelah 30 menit. Pada pasien dengan mucositis, FBT

ditempatkan di paling terdekat dengan daerah bukal (tapi tidak di daerah non yang terdekat).

200μg dosis FBT dipilih untuk digunakan dalam penelitian ini sebagai dosis terendah FBT yang

diamati untuk menghasilkan konsentrasi plasma diukur dari obat aktif hingga 8 jam, berdasarkan

penelitian sebelumnya.

Analisis Farmakokinetik

Untuk pengukuran konsentrasi fentanyl, sampel darah vena (4ml) dikumpulkan dengan

segera sebelum dan 10, 20, 30, 40, 45 dan 50 menit dan 1, 2, 3, 4, 6 dan 8 jam setelah

penempatan FBT. Sampel dikumpulkan dalam tabung yang mengandung kalium asam

ethylenediaminetetraacetic dan dibalik perlahan 6-8 kali untuk mencampurkan isi sebelum

menempatkan di atas air / es (~ 4 C °). Plasma ditempatkan pada sentrifugasi (1500 g, ~ 15 menit

pada 4 ° C) dalam 5-60 menit setelah pengumpulan. Sampel disimpan pada suhu -20 ° C sampai

diuji dan masing-masing sampel dianalisis dua kali.

Konsentrasi fentanil ditentukan menggunakan metode kromatografi cair kinerja tinggi

yang divalidasi dengan bersamaan deteksi spektrometri massa (LC-MS / MS). Sebuah alikuot

100μL dari plasma diperkuat dengan 25μL standar internal (d5-fentanil) solusi bekerja. Analit

diisolasi melalui ekstraksi cair / cair menggunakan heksana/ metil t-butil eter /campuran metilen

klorida. Lapisan organik yang dihasilkan kemudian diuapkan sampai kering dan dilarutkan

menggunakan pelarut yang sesuai sebelum injeksi ke aparat LC-MS / MS. Kisaran yang dapat

dihitung dari uji fentanil adalah 0,025-10,000 ng / mL. Batas bawah fentanyl kuantitasnya adalah

nominal 0,025 ng / mL. Semua sampel dari pasien yang diberikan dianalisis dalam sekali.

Presisi dan akurasi dinilai dengan menganalisis kualitas kontrol yang disiapkan di batas

bawah kuantisasi, 2,4 kali batas bawah kuantitas, titik tengah berasa pada kisaran kalibrasi, dan

sekitar 80% dari batas atas kuantitas. Presisi dinyatakan sebagai koefisien persen variasi setiap

kolom. Akurasi diukur sebagai perbedaan persen dari presisi theoretical. Intra-assay dan akurasi

dievaluasi untuk setiap kontrol kualitas kolom dengan beberapa analisis (n = 6) dari kolom

selama tiga validasi berjalan. Inter Assay presisi dan akurasi dievaluasi dengan menganalisis

enam ulangan masing-masing tingkat kualitas kontrol tiga kali.

Parameter farmakokinetik fentanyl ditentukan untuk setiap pasien adalah: parameter

profil absorpsi konsentrasi plasma maksimum (Cmax), waktu untuk mencapai Cmax (tmax), area

di bawah kurva konsentrasi plasma-waktu (AUC) dari waktu nol sampai 8 jam (AUC8) , dan

AUC dari waktu nol sampai median tmax (AUC tmax '). Yang terakhir termasuk sebagai

tindakan paparan awal. Nilai farmakokinetik diperkirakan dengan metode non-kompartemen

menggunakan WinNonlin® (Enterprise Version 4.1, Pharsight Corporation, Mountain View,

CA, USA).

Evaluasi Keamanan

Efek samping (AE) dimonitor selama penelitian. Kemunculan AE pada pengobatan

didefinisikan sebagai setiap AE yang dimulai atau memburuk setelah pemberian obat.

Pengukuran tanda-tanda vital dilakukan sebelum dan pada 10, 20, 30, 40, 45 dan 50 menit dan 1,

2, 3, 4, 6 dan 8 jam setelah pemberian FBT.

Pemeriksaan mukosa mulut dilakukan oleh penyidik untuk mengevaluasi iritasi mukosa

sebelum pemberian, pada akhir waktu tinggal (didefinisikan sebagai waktu antara penempatan

tablet dan larut sempurna melalui pemeriksaan visual), dan pada 1, 2, 3, 4 dan 8 jam setelah

pemberian FBT. Pemeriksaan mukosa mulut ditemukan delapan daerah mulut yang tercatat pada

setiap titik waktu. Delapan daerah adalah: rahang atas mukosa labial; mukosa labial mandibula;

mukosa bukal kanan; kiri mukosa bukal; kanan lateral dan ventral lidah; kiri lateral dan ventral

lidah; dasar mulut dan lingual frenum; dan langit-langit lunak dan tenggorokan.

Analisis Statistik

Deskriptif statistik (median dan rentang) yang digunakan untuk menyimpulkan parameter

farmakokinetik yang dihitung untuk fentanil dengan kelompok pasien (pasien dengan dan tanpa

mucositis). Sebuah Wilcoxon rank sum test dilakukan pada nilai-nilai tmax untuk

membandingkan dua populasi.

Hasil

Studi Populasi

Dua puluh pasien discreening dan 19 (sepuluh dari sembilan tanpa mucositis oral)

dilibatkan dalam penelitian tersebut. Dari jumlah tersebut, 16 pasien, delapan dengan mucosa

oral dan delapan tanpa mucositis oral , menerima pengobatan dengan FBT dan menyelesaikan

studi (tabel II). Pada 14 dari 16 pasien, FBT terlarut sepenuhnya dalam rongga bukal dalam

waktu 30 menit.

Dari tiga pasien yang diambil, satu tanpa mucositis oral mengalami AE serius sebelum

menerima obat yang diteliti, dan dua dengan mucositis oral menarik persetujuan sebelum

perawatan.

Usia rata-rata dari semua pasien adalah 60,0 tahun; sebagian besar (69%) adalah

perempuan. Pada pasien dengan mucositis, kelas klinis mucositis adalah 1 untuk delapan pasien,

dan kelas fungsional mucositis adalah 1 untuk tujuh pasien dan 2 untuk satu pasien.

Penilaian farmakokinetik

Parameter farmakokinetik untuk FBT dalam dua kelompok ditunjukkan pada tabel III.

Plasma maksimum konsentrasi dari fentanil yang diberikan mencapai sebagai berikut (gambar 1)

dengan tmax median 25,0 menit pada pasien dengan mucositis dan 22,5 menit dalam pasien

tanpa mucositis (p = 0,79). Median Cmax nilai-nilai yang sebanding tidak signifikan secara

statistik perbedaan antara dua populasi pasien: 1,14 ng / mL pada pasien dengan mucositis, dan

1,21 ng / mL pada pasien tanpa mucositis. Median AUCtmax ' dan nilai-nilai yang AUC8 0,17

dan 0,20 ng • h / mL dan 2,05 dan 1,55 ng • h / mL, masing-masing, untuk pasien dengan dan

tanpa mucositis.

Keamanan dan Tolerabilitas

Secara total, empat pasien (satu pasien dengan mucositis, tiga pasien tanpa) mengalami

setidaknya satu pengobatan-kemunculan AE selama studi (tabel IV).

Pusing mungkin atau mungkin terkait dengan pengobatan dilaporkan oleh satu pasien

dalam setiap kelompok; untuk pasien kedua, AE nya tingkat keparahannya yaitu ringan, dan

dapat diselesaikan. Anemia, mual dan nyeri punggung (tidak terkait pengobatan) yang dialami

oleh satu dari setiap pasien, semua berada dalam kelompok tanpa mucositis. Semua AE tingkat

keparahan yang ringan atau sedang. Tidak ada kasus depresi pernapasan dan tidak ada kematian

dilaporkan dalam penelitian ini.

Tidak ada AE serius atau penarikan akibat AE. Pasien prematur ditarik dari studi karena

mengalami AE serius yaitu obstruksi usus parah hal ini terjadi sebelum menerima obat yang

diteliti. Tidak ada perubahan yang berarti dalam klinis tanda-tanda vital dalam kelompok. Tidak

ada aplikasi AE situs dilaporkan, dan tidak ada perubahan dari awal dalam penilaian mukosa

mulut individu yang dicatat pada setiap titik penilaian setelah pemberian FBT. Tujuh dari

delapan pasien tanpa mucositis dikategorikan sebagai orang normal dan satu yang tersisa pasien

tanpa mucositis tidak dilakukan penilaian mukosa mulut pada awal penelitian. Pasien dengan

mucositis memiliki hasil mukosa mulut normal sebelum dan setelah pemberian FBT, tetapi untuk

setiap dari delapan daerah tertentu dari mulut diperiksa, tidak ada perubahan dalam jumlah

temuan abnormal yang dilaporkan pada pemeriksaan berturut-turut.

Diskusi

Dalam penelitian ini, profil absorbsi dari FBT adalah sama untuk pasien kanker dengan

dan tanpa mucositis. Konsentrasi fentanil plasma maksimum dicapai dalam waktu 30 menit di

kedua populasi, dan nilai-nilai Cmax juga sebanding (median 1,14 ng / mL pada pasien dengan

mucositis, dan 1,21 ng / mL pada pasien tanpa mucositis), hal menunjukkan bahwa nilai klinis

dan fungsional relatif ringan dari mucositis yang memiliki efek minimal terhadap absorpsi obat

aktif. Dengan demikian, FBT mungkin merupakan pengobatan yang tepat untuk nyeri yang

sangat pada pasien kanker opioid-toleran yang juga menunjukkan nilai ringan mucositis oral.

Temuan menarik dalam penelitian ini adalah ada kecenderungan sedikit lebih tinggi

secara keseluruhan paparan sistemik (AUC8) pada pasien dengan mucositis dibandingkan

dengan tanpa mucositis, meskipun ini harus dipertimbangkan dalam konteks ukuran sampel yang

kecil. Juga, tingkat yang cukup tinggi dari variabilitas yang melekat dalam pengukuran AUC8.

Sedikit lebih tinggi paparan sistemik untuk pasien dengan mucositis tidak dikaitkan dengan

peningkatan insiden AE; FBT ditoleransi dengan baik dan profil keamanan dalam kelompok

kecil ini konsisten dengan laporan sebelumnya. Pusing (sakit kepala) yaitu perlakuan- yang

terkait dengan AE dalam penelitian ini. Untuk meyakinkan, tidak ada AE yang berhubungan

dengan mukosa oral telah diamati, dan tidak ada perubahan dalam test mukosa oral dibandingkan

dengan penilaian  awal yang terlihat.

Ini adalah studi pertama untuk mengevaluasi profil absorpsi dan tolerabilitas FBT pada

pasien kanker dengan mucositis oral yang ringan, dan itu bukan tanpa batasan. Jumlah pasien

yang kecil, dan mucositis yang ringan. Ukuran sampel yang direncanakan sekitar delapan pasien

dari masing-masing kelompok melengkapi penelitian ini tidak didasarkan pada perhitungan

kekuatan statistik tapi khas dari ukuran sampel yang digunakan dalam studi farmakokinetik yang

sama. Selain itu,  Selain itu, penelitian didesain open-label dan dosis FBT digunakan (200μg)

berada di ujung bawah kisaran terapeutik (100-800μg). Meskipun dosis yang lebih tinggi dari

FBT akan diharapkan menghasilkan temuan yang sama dalam hal profil penyerapan (mengingat

sifat linear dari fentanyl dan farmakokinetik FBT ), diperlukan kehati-hatian dalam penemuan ini

untuk populasi mucositis oral yang secara keseluruhan. Resep ini merupakan pedoman untuk

pasien FBT disarankan dimulai pada dosis yang tersedia terendah (100μg), kemudian meningkat

ke dosis tunggal yang menyediakan analgesia yang memadai dengan efek buruk yang dapat

ditoleransi. Dalam penelitian ini, pilihan dosis 200μg didasarkan pada pencapaian keseimbangan

antara profil konsentrasi yang diterima (konsentrasi plasma diukur setelah 8 jam) dan antisipasi

tolerabilitas menguntungkan pada dosis rendah ini. Garis panduan meresepkan tidak

menganggap berat badan menjadi faktor dalam menentukan dosis FBT, meskipun sebagai prinsip

umum adalah wajar untuk mengharapkan beberapa variasi dalam konsentrasi plasma fentanyl

dengan berat badan. Pasien yang termasuk dalam penelitian ini memiliki berbagai bobot tubuh,

tetapi rentang cukup mirip pada pasien dengan dan tanpa mucositis. Dengan demikian, berat

badan tidak akan diharapkan untuk mempengaruhi hasil pengamatan keseluruhan yang berkaitan

dengan absorbsi FBT atau profil tolerabilitas.

Kesimpulan

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa profil absorbsi dari FBT adalah serupa pada

pasien dengan mucositis dan tanpa mucositis oral yang ringan, menunjukkan tidak ada

kebutuhan untuk menyesuaikan dosis FBT ketika mucositis oral yang ringan ada. Penelitian

lebih lanjut diperlukan untuk memperluas pengamatan ini untuk dosis yang lebih tinggi dari FBT

pada pasien dengan mucositis yang lebih parah, dan untuk mengevaluasi keamanan dan

tolerabilitas FBT pada pasien ini.