tiga regimen antiretroviral postpartum untuk mencegah infeksi hiv intrapartum

Original Article 2012

Tiga Regimen Antiretroviral Postpartum Untuk mencegah infeksi HIV Intrapartum.

Karin Nielsen-Saines, M.D., D. Heather Watts, M.D., Valdilea G. Veloso, M.D., Yvonne J. Bryson, M.D., Esau C. Joao, M.D.,

Jose Henrique Pilotto, M.D., Glenda Gray, M.D., Gerhard Theron, M.D., Breno Santos, M.D., Rosana Fonseca, M.D., Regis

Kreitchmann, M.D., Jorge Pinto, M.D., Marisa M. Mussi-Pinhata, M.D., Mariana Ceriotto, M.D., Daisy Machado, M.D., James

Bethel, Ph.D., Marisa G. Morgado, Ph.D., Ruth Dickover, Ph.D., Margaret Camarca, M.P.H., Mark Mirochnick, M.D., George

Siberry, M.D., Beatriz Grinsztejn, M.D., Ronaldo I. Moreira, M.Sc., Francisco I. Bastos, Ph.D., Jiahong Xu, M.P.H., Jack Moye,

M.D., and Lynne M. Mofenson, M.D. for the NICHD HPTN 040/PACTG 1043 Protocol Team

N Engl J Med 2012; 366:2368-2379June 21, 2012DOI: 10.1056/NEJMoa1108275

Abstract

BACKGROUND

The safety and efficacy of adding antiretroviral drugs to standard zidovudine prophylaxis in

infants of mothers with human immunodeficiency virus (HIV) infection who did not receive

antenatal antiretroviral therapy (ART) because of late identification are unclear. We evaluated

three ART regimens in such infants.

METHODS

Within 48 hours after their birth, we randomly assigned formula-fed infants born to women with

a peripartum diagnosis of HIV type 1 (HIV-1) infection to one of three regimens: zidovudine for

6 weeks (zidovudine-alone group), zidovudine for 6 weeks plus three doses of nevirapine during

the first 8 days of life (two-drug group), or zidovudine for 6 weeks plus nelfinavir and

lamivudine for 2 weeks (three-drug group). The primary outcome was HIV-1 infection at 3

months in infants uninfected at birth.

RESULTS

A total of 1684 infants were enrolled in the Americas and South Africa (566 in the zidovudine-

alone group, 562 in the two-drug group, and 556 in the three-drug group). The overall rate of in

The New England Journal Of Medicine

http://www.nejm.org/toc/nejm/366/25/


utero transmission of HIV-1 on the basis of Kaplan–Meier estimates was 5.7% (93 infants), with

no significant differences among the groups. Intrapartum transmission occurred in 24 infants in

the zidovudine-alone group (4.8%; 95% confidence interval [CI], 3.2 to 7.1), as compared with

11 infants in the two-drug group (2.2%; 95% CI, 1.2 to 3.9; P=0.046) and 12 in the three-drug

group (2.4%; 95% CI, 1.4 to 4.3; P=0.046). The overall transmission rate was 8.5% (140

infants), with an increased rate in the zidovudine-alone group (P=0.03 for the comparisons with

the two- and three-drug groups). On multivariate analysis, zidovudine monotherapy, a higher

maternal viral load, and maternal use of illegal substances were significantly associated with

transmission. The rate of neutropenia was significantly increased in the three-drug group

(P<0.001 for both comparisons with the other groups).

CONCLUSIONS

In neonates whose mothers did not receive ART during pregnancy, prophylaxis with a two- or

three-drug ART regimen is superior to zidovudine alone for the prevention of intrapartum HIV

transmission; the two-drug regimen has less toxicity than the three-drug regimen. (Funded by the

Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development [NICHD]

and others; ClinicalTrials.gov number, NCT00099359.)

Abstrak

Latar Belakang

Keamanan dan Efikasi/kemanjuran dalam penambahan obat antiretroviral kedalam profilaksis

Zidovudine pada bayi dengan ibu yang menderita Infeksi Human Immunodeficiency Virus(HIV)

yang tidak mendapat terapi Antiretroviral antenatal karena adanya identifikasi yang terlambat

adalah tidak jelas. Kami mengevaluasi tiga regimen ART pada bayi-bayi dengan kasus tersebut.

Metode


http://clinicaltrials.gov/show/NCT00099359


Dalam waktu 48 jam setelah kelahiran, kami secara random memilih dan mengikutsertakan bayi-

bayi yang lahir dari wanita dengan diagnosis peripartum yaitu terinfeksi HIV tipe 1 (HIV-1)

kedalam satu dari 3 regimen: Zidovudine selama 6 minggu (Zidovudine-tunggal), Zidovudine

selama 6 minggu ditambah dengan 3 dosis nevirapine selama periode 8 hari pertama kehidupan

(Dwi-medikasi), dan juga zidovudine selama 6 minggu ditambah Nelfinavir dan Lamivudine

selma 2 minggu (grup Tri-medikasi). Hasil/outcome yang paling utama adalah bagaimana Infeksi

HIV-1 dalam tiga bulan pada bayi yang tidak terinfeksi saat lahir.

Hasil

Total dari 1864 bayi telah didata pada Amerika dan Afrika Selatan (566 bayi pada pengobatan

Zidovudine Tunggal, 562 bayi pada pengobatan Dwimedikasi, dan 556 pada pengobatan

Trimedikasi). Rata-rata keseluruhan pada utero-transmisi dari HIV-1 berdasarkan perkiraan

Kaplan-Meier adalah 5,7%(93 bayi), dengan perbedaan yang tidak terlalu signifikan diantara

ketiga grup tersebut. Transmisi Intrapartum terjadi pada 24 bayi pada grup pengobatan

Zidovudine tunggal (4,8%; dengan 95% interval confidence (IC), 3.2 sampai 7.1), sebagaimana

dibandingkan dengan 11 bayi dalam pengobatan dwimedikasi (2,2%; 95% IC,1.2 sampai 3.9),

dan 12 pada grup pengobatan Trimedikasi (2,4%; 95% IC,1.4 sampai 4.3; P= 0.046). secara

keseluruhan, rerata transmisi adalah 8.5 % (140 bayi), dengan kenaikan rerata pada grup

pengobatan zidovudine-tunggal (P=0.03 untuk perbandingan dengan grup pengobatan dwi dan tri

medikasi). Pada analisis multivariat, monoterapi menggunakan Ziovudine, tinginya kadar virus

maternal, dan penggunaan substansi ilegal oleh ibu sangatlah mempengaruhi dan berhubungan

dengan transmisi virus HIV-1. Jumlah Neutropenia secara signifikan meningkat pada grup

dengan pengobatan trimedikasi (P<0.001 dengan perbandingn kepada dua grup lainnya)

Conlusion

Pada neonatus dimana sang ibu tidak menerima pengobatan ART selama kehamilan, profilaksis

yang diberikan dengan pengobatan dwi dan tri medikasi yang menggunakan 2 atau 3 regimen

dari ART, sangatlah superior bila dibandingkan dengan pengobatan Zidovudine tunggal dalam

tujuan pencegahan dari transmisi HIV intrapartum; pengobatan dwi medikasi memiliki toksisitas



yanglebih rendah dari pengobatan tri medikasi. (Didanai oleh Eunice Kennedy Shriver National

Institute of Child Health and Human Development (NICHD) dan lain-lain; ClinicalTrials.gov

number, NCT00099359.)

Secara random, Studi terkontrol pada Profilaksis post-exposure yang dilakukan pada bayi yang

lahir dari Ibu yang terkena Infeksi HIV tanpa sempat mendapatkan diagnosis pasti dan

pengobatan awal ART pada kehamilan pernah dilakukan pada populasi Ibu yang menyusui dan

memberi ASI, namun tidak pada kelompok yang menyusui tanpa memberikan ASI yang berasal

dari negara berpenghasilan tinggi. Studi Observasional menunjukkan Transmisi yang menurun

ketika terapi Zidovudine diberikan setelah 48 jam pasca melahirkan, dan berlnjut hingga 6

minggu pada neonatus yang lahir pada ibu yang menderita infeksi HIV-1 tanpa pengobatan,

walaupun rata-rata transmisi pada kasus ini masih tinggi 12 sampai 26%. Pada trial secara

random di Afika Selatan yang dilakukan pada bayi yang lahir dari ibu yang menderita infeksi

HIV-1 tanpa pengobatan, jumlah dari transmisi intrapartum hampir sama diantara bayi-bayi yang

mengkonsumsi Susu formula yang menerima Zidovudine dan yang menerima Nevirapine dosis

tunggal (11,1% dan 7,3% yang diakui; P=0.30). Walaupun penggunaan dari profilaksis bayi

dengan kombinasi ART meningkat ketika risiko tinggi transmisi HIV-1 juga meningkat, bukti

dari kejadian ini sangatlah kurang. Kami membandingkan keamanan dan kemanjuran dari 3

regimen ART bagi neonatal dengan tujuan pencegahan dari infeksi HIV-1 intrapartum pada bayi

yang ibunya tidak menerima pengobatan ART selama kehamilan.

Metode

Studi Populasi

Para Ibu yang menderita infeksi HIV-1 yang tidak menerima ART sebelum melahirkan karena

terlambatnya penanganan medis telah didekati dan bayi mereka didaftarkan untuk studi ini. Hasil



rapid test untuk HIV-1 dan tes konfirmasi yang masih tertunda, memenuhi kriteria untuk

pendaftaran. Wanita yang menerima pengobatan ART selain Zidovudine selama masa persalinan

dikeluarkan dari sampel. Seluruh ibu diberikan Inform Consent yang tertulis. Bayi dapat

memenuhi kriteria dari pendaftaran jika umur mereka tidak lebih dari 48 jam, memiliki umur

gestasional sedikitnya 32 minggu, berat paling kecil 1,5 kg, tidak memiliki kondisi yang

mengancam jiwa, dan dapat menerima pengobatan oral. Penerimaan zidovudine oral sebelum

dimulainya studi diperbolehkan; bayi yang menerima obat ART lain dikeluarkan dari sampel.

Pendaftaran dilakukan pada 17 tempat di Brazil, afrika selatan, Argentina, dan Amerika Serikat.

Studi ini diterima dan disetujui oleh intstitusi lokal dan Dewan pengawas institusional yang

tergabung dan dipantau serta direvies secara teratur oleh dewan pengawas data dan keamanan.

Alat Diagnostik disediakan untuk studi ini, dan 3 dari 4 obat yang akan digunakan untuk studi ini

didonasikan oleh perusahaan obat yang berpengaruh.Donor obat-obatan yang akan dipakai tidak

berpartisipasi dalam Studi Design, Accrual data, analisis data, ataupun tata cara persiapan.

Seluruh Penulis dan peneliti bersumpah untuk keakuratan dan kesempurnaan dari data yang

dipresentasikan dan ke-absahan laporan ini kepada protokol, tersedia dalam teks penuh yang

tersedia NEJM.org .

Desain Studi dan Regimen Pengobatan

Bayi yang terekspos dengan HIV-1 secara random diberikan 1 dari 3 regimen ART selama 48

jam setelah kelahiran. Dosis telah ditentukan berdasarkan kategori berat badan dan digunakan

dalam pencatatan pengobatan. Semua bayi menerima Zidovudine selama 6 minggu, pada dosis

12 mg (bagi bayi yang BBLR >2.0 kg) atau 8 mg (bagi bayi yang BBLR nya <2.0 kg), sebanyak

2 kali sehari. Grup pertama hanya menerima pengobatan dengan Zidovudine. Grup kedua

menerima pengobatan dengan Zidovudine ditambah 3 dosis dari Nevirapine; 48 jam pertama

setelah kelahiran, 48 jam kedua setelah pemberian dosis pertama, dan yang ketiga 96 jam setelah

dosis kedua. Dosis nevirapine adalah 12mg dan 8 mg dengan criteria berat badan yang sama

denan pemberian Zidovudine, diberkan sehari sekali. Grup yang ketiga diberikan regimen

Zidovudine ditambah nefinavir dan lamivudine selama 2 minggu. Dosis Nelfinavir adalah 200

mg (BBLR >3.0 kg), 150 mg (BBLR >2.0 kg), atau 100 mg (BBLR <2.0 kg), diberikan dua kali



sehari. Dosis Lamivudine adalah 6 mg (BBLR>2.0 kg) atau 4 mg (BBLR < 2.0 kg), diberikan

dua kali sehari.

Bayi-bayi yang dipilih dan didaftrkan secara acak dibagi dalam 12 kolom/12 kotak dari grup

pengobatan. Kepatuhan pengobatan dievaluasi dengan menggunakan buku harian perawatan

yang diberikan kepada ibu atau wali dari bayi. Dengan tidak adanya hasil pengujian HIV-1

sebelumnya ibu, infeksi HIV-1 didiagnosa pada ibu dengan cara pengujian cepat / rapid test

(Tentukan [Abbott Laboratories] di Brazil, Johannesburg, dan Argentina; OraQuick [OraSure

Teknologi] di Cape Town, South Afrika, dan tes-cepat apapun yang telah disetujui oleh Food and

Drug Administration [FDA]- untuk HIV-1 dan HIV tipe 2 [HIV-2] antibodi pada situs AS)

selama persalinan atau dalam waktu 48 jam setelah lahir. Bayi yang terdaftar menunggu hasil tes

konfirmasi pada ibu. Jika pengujian konfirmasi negatif, bayi yang tidak menerima obat studi

ditarik dari penelitian ini, bayi yang telah menerima obat studi diikutkan.

Evaluasi Maternal

Pada awal penelitian, Riawayat medis dan obstetrik umum Dikumpulkan, jumlah darah lengkap

diperoleh, dan kadar plasma dari RNA HIV-1, subset sel T, dan Veneral Disease Research

Laboratory (VDRL) titer diukur. Para ibu dinasihati untuk tidak menyusui, dan susu formula

diberikan secara gratis. Informasi tentang menyusui didokumentasikan.

Evaluasi Infants/bayi-bayi

Kunjungan studi terjadi saat lahir dan pada usia 4 sampai 7 hari , 10 sampai 14 hari , 4 sampai 6

minggu , dan 3 dan 6 bulan. Riwayt medis dikumpulkan dan pemeriksaan fisik dilakukan pada

setiap kunjungan . Jumlah darah lengkap dan tingkat aminotransferase hati diukur pada semua

kunjungan kecuali pada 6 bulan . Tingkat HIV - 1 DNA diukur dengan menggunakan Amplicor

1,5 DNA polymerase - chain - reaction (PCR ) assay ( Roche Molekuler Sistem ) pada semua

kunjungan kecuali pada 4 sampai 7 hari .Kelainan Laboratorium diukur dengan menggunakan

Division of AIDS Toxicity Tables for Grading Severity of Pediatric Adverse Experiences tahun

1993. Nilai 3 atau lebih pada jumlah hitung darah lengkap , nilai 2 atau lebih yang ditemukan

dalam tingkat aminotransferase hati , dan nilai 2B atau ruam yang lebih tinggi dianggap sebagai

efek samping yang serius . Bayi dengan positif HIV-1 DNA PCR menjalani tes ulang sesegera



mungkin . Infeksi HIV – 1 dapat dikonfirmasikan dengan didefinisikan sebagai dua hasil positif

pada hari yang berbeda . Bayi dengan hasil PCR DNA positif saat lahir dan hasil positif pada tes

konfirmasi ulang diklasifikasikan sebagai telah terkena infeksi didalam rahim/kandungan , bayi

tersebut dikeluarkan dari analisis efikasi primer . Infeksi intrapartum didefinisikan sebagai hasil

tes negatif saat lahir dengan hasil positif pada tes berikutnya . Setelah infeksi HIV - 1

dikonfirmasi , profilaksis ART yang digunakan dalam studi dihentikan sehingga bayi bisa

memulai pengobatan ART . Semua tes laboratorium dilakukan oleh laboratorium yang

berkualitas yang terjamin setelah kemahiran pengujian oleh International Maternal Pediatric

Adolescent AIDS Clinical Trials ( IMPAACT ) Group.

Evaluasi resistansi ARV genotipe dalam spesimen yang terkumpul dari bayi yang terinfeksi

dilakukan dengan penggunaan Sistem genotipe ViroSeq HIV-1. Spesimen dipilih dari waktu

sebelum memulai pengobatan ART (dengan 82% dari spesimen dari kunjungan 3 bulan).

Analisis Statistikal

Ukuran target sampel adalah 1.731 bayi ( 577 per kelompok studi ) , dengan asumsi tingkat 6%

dalam transmisi dalam kandungan dan kehilangan 5 % dalam proses pengawasan . jumlah

sampel didasarkan pada tingkat transmisi intrapartum 9,5 % pada kelompok Zidovudine

Tunggal , 6 6 % pada kelompok dwi-medikasi , dan 2 % pada kelompok Tri-medikasi , dengan

kekuatan 80 % pada tingkat signifikansi 5 % untuk perbandingan berpasangan simultan antar

kelompok perlakuan/kelompok pengobatan . Kematian dianggap sebagai proses

penyaringan/Censoring events.

Titik akhir penelitian adalah Transmisi Intrapartum HIV-1 pada usia 3 bulan . Analisis efikasi

menggunakan metode Kaplan - Meier untuk penentuan tingkat penularan di setiap kelompok

perlakuan ;semua bayi dengan hasil tes HIV – 1 dimasukkan . Pendekatan dua tahap dengan

perpanjangan uji Mantel - Haenszel digunakan untuk perbandingan dari tiga kurva Kaplan -

Meier , diikuti dengan analisis tahap kedua membandingkan jumlah tiap pasangan transmisi

dengan menggunakan dua sampel tes Mantel - Haenszel . Metode Hochberg yang dimodifikasi

Bonferroni dilakukan untuk menyesuaikan tingkat signifikansi untuk perbandingan antar

kelompok pengobatan. Karena tingkat yang lebih rendah dari perkiraan dari penularan HIV-1 ,



perbandingan semua pasangan yang mungkin telah dilengkapi dengan perbandingan monoterapi

dengan Terapi multi-medikasi .

Titik akhir sekunder termasuk poin transmisi pada tambahan waktu , kematian bayi , dan faktor

risiko penularan HIV-1 , termasuk tingkat RNA HIV Ibu dan jumlah CD4 + T-sel pada saat

persalinan , status sehubungan dengan sifilis Maternal , karakteristik demografi , faktor obstetric

, dan status yang berhubungan dengan penerimaan Zidovudine selama persalinan . Evaluasi

resistansi genotipe antiretroviral pada bayi yang terinfeksi adalah deskriptif .

Uji chi-square dan regresi logistik digunakan untuk mengidentifikasi faktor-faktor risiko yang

terkait dengan penularan HIV-1 . Hanya bayi dengan status HIV – 1 yang telah terbukti

dimasukkan dalam analisis ini . Selain itu, semua faktor risiko potensial diuji untuk interaksi

dengan pengobatan studi . Kovariat dengan nilai P kurang dari 0,20 dimasukkan ke dalam model

logistik multivariabel . Eliminasi mundur kemudian digunakan untuk menghapus variabel yang

tidak signifikan , sehingga menghasilkan model akhir.

Hasil

Karakteristik dasar dari Bayi dan Ibu

Dari April 2004 sampai Juli 2010, total 1.745 bayi mengalami pengacakan : 1224 ( 70,1 % ) dari

Brasil , 479 ( 27,4 % ) dari Afrika Selatan , 28 ( 1,6 % ) dari Argentina , dan 14 ( 0,8 % ) dari

Amerika Serikat . Sepuluh bayi ( 0,6 % ) tidak menerima obat studi . Dari sisa 1.735 bayi , 51

( 2,9% ) memiliki ibu yang HIV - 1 - negatif pada tes konfirmasi , bayi tersebut , yang

distribusinya tidak berbeda secara signifikan antara kelompok-kelompok studi, Dikeluarkan dari

analisis efikasi tapi termasuk dalam analisis keselamatan . Analisis efikasi primer meliputi 1.684

bayi .



Pada awal, usia rata-rata para ibu adalah 26 tahun , 76,3 % berkulit hitam atau ras campuran ,

8,8% telah menggunakan substansi ilegal selama kehamilan , dan 9,3 % memiliki koinfeksi

sifilis ( Tabel 1 ) . Tingkat rata-rata log10 viral load HIV adalah 4,2 eksemplar per mililiter , dan

CD4 + T - sel count adalah 459 per milimeter kubik pada saat persalinan . Meskipun tidak

memiliki/menerima diagnosis infeksi HIV - 1 , 62,6 % dari ibu-ibu telah menerima perawatan

sebelum melahirkan , dengan 47,5 % telah memiliki setidaknya tiga kunjungan prenatal . Infeksi

HIV - 1 didiagnosis melalui Rapid test di 73,2 % perempuan . Sebanyak 41,0 % ibu menerima

Zidovudine selama persalinan , 99,6 % melalui intravena , penggunaan Zidovudine selama

kehamilan tidak dikaitkan dengan penularan HIV-1 ( P = 0,73 ) . Bedah caesar sebelum

persalinan atau pecah ketuban dilakukan pada 23,5 % bayi , dengan 535 ( 89,3 % ) dari 599

kelahiran sesar yang dilakukan di Brasil . Tidak ada perbedaan yang signifikan ( P> 0,05 ) dalam

karakteristik ibu atau bayi antara kelompok-kelompok studi . Berat lahir rata-rata adalah 3,0 kg .

Tingkat menyusui , yang mencerminkan waktu peripartum dari diagnosis infeksi HIV - 1 pada

ibu , adalah 9,4 % saat lahir , 1,5 % pada 4 sampai 7 hari , dan kurang dari 1,0 % usia 2 minggu

atau lebih , dengan penilaian yang similar pada tiga kelompok Studi.

Infeksi HIV-1 pada bayi

Secara keseluruhan, 140 (8.3%) dari 1864 bayi memiliki infeksi HIV-1. Status HIV tidak

diketahui dari 97 bayi (5.8%); 31 bayi pada pengobatan Zidovudine Tunggal, 33 bayi pada

pengobatan dwimedikasi, dan 33 pada pengobatan trimedikasi. Keseluruhan 97 bayi memiliki

sampel darah yang dikumpulkan pada saat kelahiran dan di tes dengan PCR assay untuk

mengetahui adanya DNA HIV-1: 95 telah dites dan hasilnya negative; 2(1 pada pengobatan

Zidovudine tunggal dan 1 pada pengobatan dwimedikasi) memiliki hasil tes DNA yang positif,

tapi tanpa sampel yang subsekuen yang tersedia untuk pengetesan; 56 tidak menjalani

pengumpulan spesimen kembali; 14 telah diambil sampel kembali selama antara 10 hari dan 2

minggu (semua negatif), dengan tidak ada lagi pengambilan sampel berikutnya; dan 27 sampel

antara 4 dan 6 minggu (semua negatif), dengan tidak ada lagi pengambilan sampel berikutnya.



Tingkat Infeksi HIV-1 berdasarkan kelompok studi , berdasarkan kurva Kaplan - Meier ,

ditunjukkan pada Gambar 1 dan Tabel 2. Kurva Kaplan - Meier untuk transmisi intrapartum

berbeda secara signifikan antara tiap kelompok studi ( P = 0,03 untuk perbandingan secara

keseluruhan) . Tingkat keseluruhan penularan HIV melalui rahim - 1 adalah 5,7 % , mulai dari

5,1 % menjadi 6,8 % di antara kelompok studi , tingkat pada kelompok Pengobatan Zidovudine

tunggal tidak berbeda secara signifikan dari tingkat pada kelompok dwimedikasi atau dalam

kelompok Trimedikasi ( P = 0,24 untuk kedua perbandingan ) . Tingkat keseluruhan transmisi

intrapartum pada 3 bulan adalah 3,2 % , laju transmisi pada kelompok Zidovudine tunggal ( 24

bayi [ 4,8 % ] ) secara signifikan lebih tinggi dibandingkan tingkat dalam kelompok dwimedikasi

( 11 bayi [ 2,2 % ] ) dan kelompok trimedikasi ( 12 bayi [ 2,4 % ] ) (P = 0,046 untuk kedua

perbandingan ) . Tingkat keseluruhan penularan HIV-1 lebih tinggi pada kelompok Zidovudine

tunggal ( 61 bayi [ 11,0 % ] ) dibandingkan pada kelompok dwimedikasi ( 39 bayi [ 7,1% ] ) atau

kelompok trimedikasi ( 40 bayi [ 7.4 % ] ) ( P = 0,03 untuk kedua perbandingan ) . Nilai-nilai P

ini disesuaikan untuk perbandingan dari kelompok zidovudine tunggal dengan 2 kelompok

multi-medikasi. Nilai p yang telah disesuakan untuk seluruh perbandingan yang memungkinkan

adalah 0.07 untuk kelompok Zidovudine Tunggal dibandingkan dengan kelompok dwimedikasi,

0.09 untuk kelompok Zidovudine tunggal dibandingkan dengan kelompok trimedikasi, dan 0.80

untuk grup dwimedikasi dibandingkan dengan kelompok trimedikasi.

Faktor Risiko Transmisi Perinatal

Secara independen, factor risiko terkait dengan peningkatan risiko penularan HIV-1 termasuk

pada Terapi zidovudine tunggal, tingkat RNA HIV ibu lebih tinggi saat melahirkan, dan

penggunaan substansi ilegal selama kehamilan.

Adverse Events

Neutropenia adalah satu-satunya kelainan laboratorium tingkat 2 atau lebih tinggi yang berbeda

secara signifikan antar kelompok studi , terjadi pada 27,5 % bayi pada kelompok Tri-medikasi

dibandingkan 14,9 % pada kelompok Dwimedikasi dan 16,4 % pada kelompok pengobatan

Zidovudine tunggal ( P < 0,001 untuk kedua perbandingan dengan uji chi-square ) ( Lampiran 3

dalam Lampiran Tambahan ) . Peningkatan kadar aminotransferase didapatkan jarang (terjadi

pada 2,5% dari semua bayi ) dan tidak berbeda secara signifikan antar kelompok studi . Efek



samping yang serius diamati pada 40,1 % bayi : 38,7 % bayi pada pengobatan Zidovudine

Tunggal , 37,0 % dari mereka yang berada pada kelompok dwi medikasi , dan 44,6 % dari

mereka yang berada pada kelompok Trimedikasi ( Lampiran 4 di Lampiran tambahan) . Efek

samping yang serius mungkin atau mungkin terkait atau berhubungandengan obat-obatan yang

digunakan untuk studi, sebagaimana ditentukan oleh petugas medis dari sponsor penelitian

( Eunice Kennedy Shriver Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pengembangan Manusia

[ NICHD ] ) , diamati pada 8,4% dan 3,4 % dari bayi , masing-masing, dengan tingkat yang lebih

tinggi pada kelompok trimedikasi ( 12,2% dan 4,9 % ) dibandingkan pada kelompok Zidovudine

tunggal ( 6,9% dan 3,7 % ) dan kelompok dwimedikasi ( 6,2% dan 1,8 % ) . Neutropenia dan

anemia menyumbang mayoritas efek samping yang serius . Hanya dua efek samping serius pada

kulit yang terjadi , dan keduanya tidak dicatat dan dipertimbangkan oleh para peneliti yang ada

ditempat dan petugas medis NICHD berkaitan dengan obat studi , dan tidak dilaporkan

( masing-masing pada kelompok Dwimedikasi dan Trimedikasi ).

Resistensi Obat Antiretroviral

Hasil tes resistansi genotipe ARV telah tersedia untuk 120 (85,7%) dari 140 bayi yang terinfeksi

HIV (Tabel 4). Mutasi yang memberikan perlawanan terhadap nukleosida inhibitor reverse

transcriptase analog (NRTI) dapat diamati pada 3 bayi (2 dalam kelompok Trimedikasi dan 1

pada kelompok Dwimedikasi), dan mutasi yang menunjukkan resistansi terhadap Protease

Inhibitordapat diamati pada 2 bayi (keduanya dalam kelompok trimedikasi). Mutasi yang

menunjukkan resistensi terhadap NNRTI inhibitor reverse transcriptase (NNRTI) terjadi pada 12

bayi: 3 (5,7%) pada kelompok Zidovudine tunggal, 6 (18,2%) pada kelompok Dwimedikasi, dan

3 (8,8%) di kelompok Trimedikasi (P = 0,15 untuk beberapa perbandingan). Kebanyakan mutasi

NNRTI terdeteksi pada bayi yang terinfeksi dalam kandungan, hanya 3 bayi dengan infeksi

intrapartum memiliki mutasi NNRTI, 1 dalam setiap kelompok. Tidak ada perbedaan yang

signifikan dalam distribusi mutasi yang resistan di antara kelompok.

Diskusi

Penelitian ini membandingkan rejimen profilaksis ART dalam populasi bayi yang hanya

diberikan Susu Formula yang ibunya tidak menerima ART antenatal . Berdasarkan hasil Studi

Pediatric AIDS Clinical Trials Group Protocol 076 15, standar rejimen profilaksis ART untuk



bayi yang lahir dari ibu HIV - 1 - terinfeksi di negara-negara berpenghasilan tinggi dan

menengah adalah pemberian zidovudine selama 6 minggu.16 , 17 Dalam penelitian kami , tingkat

transmisi keseluruhan pada kelompok Zidovudine tunggal ( 11 % ) adalah serupa dengan tingkat

transmisi dalam studi observasional di mana Zidovudine dimulai dalam waktu 48 jam setelah

lahir pada bayi yang terpajan infeksi HIV-1 postpartum.6,7,18 Transmisi intrapartum berkurang

setengahnya dalam pengobatan Dwimedikasi dan Trimedikasi pada penelitian kami ,

dibandingkan dengan kelompok Zidovudine Tunggal . Ketika kami merancang penelitian ini ,

kami memiliki hipotesis bahwa rejimen ART Trimedikasi berbasis protease inhibitor mungkin

akan memberikan tingkat perlindungan yang lebih tinggi terhadap penularan HIV intrapartum

daripada akan rejimen Dwimedikasi , mengingat kemanjuran virology yang tinggi pada

pengobatan berbasis protease inhibitor.19 , 20 Bagaimanapun , tingkat infeksi intrapartum memiliki

tingkat yang serupa pada kelompok multidrug,dalam penelitian kami .

Meskipun tingkat infeksi intrapartum dapat diantisipasi sekitar setengahnya , dengan adanya

konsekuensi kehilangan kontrol, kami mengamati adanya perbedaan yang signifikan dalam

tingkat infeksi . Meskipun tingkat penularan didapatkan serupa pada kelompok pengobatan

multimedikasi , kemudahan mendapatkan rejimen Zidovudine- Nevirapine mempermudah

penggunaan ( formulasi cair nevirapine tersedia secara komersial , sedangkan nelfinavir bubuk

membutuhkan peracikan sebelum diberikan setiap dosisnya ) . Selain itu, tidak seperti nevirapine

, 11 penyerapan nelfinavir pada neonatus cukup bervariasi.12 Saat ini , protease inhibitor lain tidak

dianjurkan dalam periode neonatal , mengingat efek samping lopinavir - ritonavir21 dan FDA

membatasi penggunaannya pada bayi yang lebih muda dari usia 14 hari. Neutropenia secara

signifikan didapatkan lebih umum dengan rejimen Trimedikasi dibandingkan dengan dua

rejimen lainnya , perbedaan yang mungkin terkait dengan gabungan efek supresi Zidovudine dan

lamivudine pada produksi sel darah pada sumsum tulang.22 - 24

Meskipun resistensi NNRTI diamati lebih sering terjadi pada kelompok dwimedikasi , mutasi

resistansi NNRTI hadir di ketiga kelompok studi , paling sering didapatkan pada bayi yang

terinfeksi dalam kandungan . baseline rate dari resistensi primer NNRTI 4 sampai 11 % telah

dilaporkan terjadi antara pasien yang berasal dari Brasil , dan penularan virus resisten dari ibu ke

anak dapat menjelaskan adanya resistensi NNRTI dalam semua kelompok stud1.25 - 27 Tes

resistansi Ibu untuk mendapatkan pemahaman yang lebih baik mengenai asal-usul resistensi



ARV bayi sedang berlangsung dan dipantau . Pemberian Zidovudine mengurangi resistensi

NNRTI setelah terpapar dengan dosis tunggal nevirapine.28 Signifikansi klinis dari resistensi

NNRTI pada bayi mungkin terbatas , karena terapi berbasis Protease Inhibitor sangat efektif pada

bayi dan dianjurkan oleh WHO dan pedoman AS untuk pengobatan infeksi HIV pediatrik pada

bayi yang terpapar oleh rejimen berbasis NNRTI untuk pencegahan transmisi HIV dari ibu -ke-

anak HIV.29 , 30

Faktor secara independen terkait dengan peningkatan laju penularan HIV-1 termasuk terapi

zidovudine tunggal , tingkat RNA HIV yang lebih tinggi pada saat persalinan, dan penggunaan

zat illegal oleh sang ibu . Dua terakhir telah dikaitkan dengan tingginya angka penularan HIV

dalam beberapa studi.31 - 35 Walaupun penelitian kami mengidentifikasi adanya peningkatan

profilaksis alternatif untuk bayi yang lahir dari ibu yang terlambat didiagnosis terinfeksi HIV -

1 , pendekatan ini tidak menggantikan pencegahan dan identifikasi awal infeksi HIV - 1 pada

wanita, dengan inisiasi cepat ART selama kehamilan . Perawatan prenatal diterima oleh 63 %

dari ibu-ibu dalam penelitian kami , dengan 48 % telah memiliki setidaknya 3 kali kunjungan ,

temuan ini menunjukkan bahwa ada banyak kesempatan yang hilang untuk mendiagnosis ibu

terinfeksi HIV - 1 dan memberikan profilaksis transmisi dari ibu-ke - anak. Pemberian

profilaksis ART pada bayi tidak akan mencegah infeksi HIV dalam kandungan , yang

menyumbang 70 % atau lebih dari infeksi yang tersisa dalam kelompok dwi dan trimedikasi.

Seperti temuan dalam studi dengan penyelidikan cepat untuk terting/pengujian adanya HIV-1

intrapartum dan postpartum, 36,37 temuan kami menunjukkan bahwa skala besar tes cepat HIV-1

selama persalinan atau periode pasca-melahirkan , diikuti oleh inisiasi ART pada bayi , telah

layak , dapat diterima , dan efektif . Tingginya tingkat penerimaan profilaksis ART pasca

pajanan pada bayi tercermin dalam 96 % kepatuhan . Dalam pengaturan di mana profilaksis

Zidovudine adalah standar perawatan untuk bayi yang terpajan HIV yang ibunya belum

menerima ART selama kehamilan , penelitian kami menunjukkan bahwa pemberian obat

antiretroviral tambahan secara signifikan mengurangi risiko penularan HIV intrapartum,

dibandingkan dengan pengobatan menggunakan Zidovudine saja . Temuan kami berhubungan

dengan negara-negara di mana kombinasi ART menjadi standar pada ibu selama kehamilan

standar dan transmisi/paparan lanjutan untuk HIV - 1 melalui menyusui tidak terjadi . Hasil kami

mendukung rejimen kombinasi ART tidak hanya Zidovudine saja untuk profilaksis pada bayi



dari ibu yang belum menerima ART antenatal . Kemudahan penggunaan , berkurangnya

toksisitas , ketersediaan , dan biaya rendah menunjukkan bahwa Zidovudine plus nevirapine

adalah pilihan yang menarik untuk profilaksis pada bayi yang berisiko tinggi untuk mengalami

infeksi perinatal HIV - 1 .

Presented in part at the 18th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Boston, February 27–March 2, 2011.

Supported by the NICHD (HHSN267200800001C, N01-HD-8-0001) and by a grant from the HIV Prevention Trials Network,

which is funded by the National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), to the Brazilian AIDS Prevention Trials

International Network at the University of California, Los Angeles (U01 AI047986). Overall support for IMPAACT, which

endorsed the study, was provided by grants from the NIAID (U01 AI068632), the NICHD, and the National Institute of Mental

Health (AI068632).

The views expressed in this article are those of the authors and do not necessarily reflect the views of the National Institutes

of Health or the Department of Health and Human Services.

Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.

We thank the patients and their families who enrolled in this trial; and Marita McDonough and Lauren Petrella from

Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals and Helen Watson from GlaxoSmithKline (on behalf of ViiV Healthcare) for

assistance with the donation of study drugs from their respective companies for the conduct of the study.

SOURCE INFORMATION

The authors' affiliations are listed in the Appendix.

Address reprint requests to Dr. Nielsen-Saines at the Division of Infectious Diseases, David Geffen School of Medicine,

University of California, Los Angeles, MDCC 22-442 10833 LeConte Ave., Los Angeles, CA 90095, or

[email protected].

Members of the National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) HIV-1 Prevention Trials Network

(HPTN) 040/Pediatric AIDS Clinical Trials Group (PACTG) 1043 protocol team are listed in the Supplementary Appendix,

available at NEJM.org.

APPENDIX

The authors' affiliations are as follows: David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, Los Angeles

(K.N.-S., Y.J.B.); the Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes

of Health, Bethesda (D.H.W., G.S., J.M., L.M.M.), and Westat, Rockville (J.B., M. Camarca, J.X.) — both in Maryland; the

Laboratório de Pesquisa Clínica em DST e AIDS, Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (V.G.V., B.G.), the

Laboratório de AIDS e Imunologia Molecular, Instituto Oswaldo Cruz (J.H.P., M.G.M.), and the Laboratório de Informações

em Saúde, Instituto de Informação Científica e Tecnológica em Saúde (R.I.M., F.I.B.), Fundação Oswaldo Cruz (Fiocruz),

the Hospital Federal dos Servidores do Estado (E.C.J.), and the Hospital Geral de Nova Iguaçu (J.H.P.) — all in Rio de

Janeiro; the Perinatal HIV Research Unit, University of Witwatersrand and Chris Hani Baragwanath Hospital, Johannesburg

(G.G.), and Stellenbosch University and Tygerberg Hospital, Cape Town (G.T.) — both in South Africa; Hospital Conceicao

(B.S.), Hospital Femina (R.F.), and Irmandade da Santa Casa de Misericordia de Porto Alegre (R.K.), Porto Alegre, RS;

Federal University of Minas Gerais, Belo Horizonte, MG (J.P.); Universidade de Sao Paulo, Ribeirao Preto, SP (M.M.M.-P.);


http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1108275/suppl_file/nejmoa1108275_appendix.pdf

mailto:[email protected]

http://www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1108275/suppl_file/nejmoa1108275_disclosures.pdf


and Universidade Federal de Sao Paulo, Sao Paulo, SP (D.M.) — all in Brazil; the Foundation for Maternal and Infant

Health, Buenos Aires (M. Ceriotto); University of California, Davis, Davis (R.D.); and Boston University School of Medicine,

Boston (M.M.).


tiga regimen antiretroviral postpartum untuk mencegah infeksi hiv intrapartum

Documents